Экспериментальные характеристики лекарственного аэрозоля как основа персонализации ингаляционной терапии

Ингаляционная терапия является основным методом лечения бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких и ряда других заболеваний органов дыхания [1, 2]. Ее клиническая эффективность определяется не только фармакологическими свойствами препарата и правильностью техники ингаляции, но и количеством лекарственного вещества, достигающего целевых отделов респираторного тракта [3]. Несмотря на современные рекомендации по индивидуальному выбору ингаляционного устройства, эффективность доставки лекарственного препарата (ЛП) остается вариабельной даже при правильном использовании ингалятора, что связано с особенностями аэрозольного потока, дыхательного паттерна и анатомии дыхательных путей пациента [1—5]. После выхода из устройства лекарственный аэрозоль представляет собой пространственно неоднородный газокапельный поток, характеристики которого определяют особенности его последующего распространения и региональной депозиции в дыхательных путях [4—6]. Особенно актуальна эта проблема для струйных небулайзеров, характеристики аэрозоля которых существенно различаются в зависимости от конструкции устройства, что приводит к различиям в эффективности доставки препарата даже при одинаковой номинальной дозе ЛП [7, 8].

Традиционная оценка эффективности ингаляционных систем основана преимущественно на определении массового медианного аэродинамического диаметра частиц и респирабельной фракции [8]. Однако этих характеристик недостаточно для полного описания процесса аэрозольной доставки, поскольку они не отражают пространственную структуру и гидродинамическую организацию аэрозольного потока, включая геометрию аэрозольного факела, локальные поля скоростей и взаимосвязь между размерами и скоростью частиц [6, 9, 10]. Между тем именно эти параметры формируют начальные условия распространения аэрозоля в дыхательных путях и оказывают существенное влияние на его последующее распределение.

Развитие современных оптических методов диагностики — трассерной визуализации (Particle Image Velocimetry, PIV), фазовой допплеровской анемометрии (Phase Doppler Anemometry, PDA) и теневой съемки — позволяет количественно определять пространственные, скоростные и дисперсные характеристики аэрозольного потока без вмешательства в процесс распыления [11]. Одновременно методы вычислительной гидродинамики открывают возможности прогнозирования региональной депозиции лекарственных аэрозолей с учетом индивидуальной геометрии дыхательных путей, однако достоверность прогнозируемой депозиции напрямую зависит от качества исходных экспериментальных данных [9, 12, 13].

Несмотря на активное развитие персонализированного моделирования [14, 15], экспериментальные характеристики аэрозольного потока до настоящего времени редко рассматриваются как самостоятельная основа для построения пациент-специфичных моделей депозиции. Однако такой подход позволяет перейти от усредненной оценки эффективности ингаляционных устройств к прогнозированию доставки ЛП с учетом физических характеристик аэрозоля и индивидуальной архитектуры дыхательных путей. При этом в настоящей работе под персонализацией понимается не индивидуальная настройка характеристик аэрозольного потока, а использование экспериментально определенных параметров конкретного устройства доставки в качестве базовых условий для последующего трехмерного моделирования депозиции с учетом индивидуальной анатомии дыхательных путей пациента.

Цель исследования — экспериментально определить пространственные, скоростные и дисперсные характеристики потока аэрозоля сальбутамола, формируемого струйным небулайзером с постоянным потоком, и обосновать их использование в качестве исходных параметров для персонализированного трехмерного моделирования депозиции лекарственного аэрозоля в дыхательных путях.

Проведено экспериментальное лабораторное исследование, направленное на количественную оценку пространственных, скоростных и дисперсных характеристик лекарственного аэрозоля, формируемого струйным компрессорным небулайзером, с использованием комплекса современных бесконтактных оптических методов диагностики.

Объектом исследования являлся поток аэрозоля, формируемый струйным компрессорным небулайзером Omron CompAir NE-C20 Basic (Omron Healthcare Inc., Япония). В качестве модельного ЛП использовали раствор сальбутамола [16], физико-химические свойства которого представлены в табл. 1.

Таблица 1. Физико-химические свойства сальбутамола

Примечание. μ_ae — динамическая вязкость лекарственного аэрозоля (Па·с); ρ_ae — плотность лекарственного аэрозоля (кг/м³); σ_ae — поверхностное натяжение лекарственного аэрозоля (Н/м).

Экспериментальные исследования выполняли на специализированном стенде, включавшем методы PIV, PDA и теневой съемки (Shadow Photography, SP). Перед каждой серией измерений проводили калибровку измерительной системы и контроль стабильности работы небулайзера.

Исследования выполняли при объеме лекарственного раствора 5 мл, расходе воздуха 5 л/мин, температуре окружающей среды 20 °C, относительной влажности воздуха 30%. Измерения проводили на расстоянии 50 мм от выходного отверстия небулайзера в 5 последовательных сечениях аэрозольного потока. Эксперимент осуществляли при стандартных лабораторных условиях, обеспечивающих воспроизводимую оценку исходных характеристик аэрозольного потока на выходе из устройства доставки. Влияние физиологических условий дыхательных путей (температуры, влажности и процессов тепломассопереноса) не являлось предметом настоящего исследования. Схема экспериментальной установки представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема экспериментального стенда.

1 — аэрозольный поток лекарственного препарата; 2 — небулайзер; 3 — кросскорреляционная камера; 4 — двойной импульсный Nd:YAG лазер; 5 — синхронизатор; 6 — коллиматор; 7 — плоскость лазерного ножа; 8 — интерференционный фильтр; 9 — персональный компьютер; 10 — высокоскоростная видеокамера; 11 — светодиодный прожектор.

1 — aerosol flow; 2 — nebulizer; 3 — cross-correlation chamber; 4 — double pulse Nd:YAG laser; 5 — synchronizer; 6 — collimator; 7 — laser knife plane; 8 — interference filter; 9 — personal computer; 10 — high-speed video camera; 11 — LED spotlight.

Метод PIV использовали для определения пространственной структуры и локальных полей скоростей аэрозольного потока, PDA — для одновременной оценки скорости движения и размеров отдельных аэрозольных капель, SP — для определения геометрических характеристик аэрозольного факела и анализа изменения структуры потока после взаимодействия с модельной гидрофильной поверхностью.

В ходе исследования определяли длину, диаметр и угол раскрытия аэрозольного факела, локальные и средние скорости аэрозольного потока, распределение аэрозольных частиц по размерам, взаимосвязь между их диаметром и скоростью, а также изменение характеристик потока после взаимодействия с модельной поверхностью. На основании полученных экспериментальных данных рассчитывали интегральные характеристики аэрозольного потока, включая число Стокса и предложенную безразмерную характеристику целевой аэрозольной доставки (targeted drug delivery, TDD), рассматриваемую как интегральный исходный параметр для персонализированного трехмерного моделирования депозиции лекарственного аэрозоля.

Для оценки инерционных свойств аэрозольных частиц рассчитывали число Стокса (Stk):

где ρ_ae — плотность аэрозоля; R_ae — средний радиус аэрозольных частиц; U_ae — средняя скорость аэрозоля; U_g — средняя скорость паровоздушной среды; μ_g — динамическая вязкость паровоздушной среды; D_RT — характерный диаметр соответствующего отдела дыхательных путей.

Число Стокса характеризует инерционное поведение уже сформированного аэрозоля в дыхательных путях, однако не учитывает в совокупности геометрические характеристики струи и последствия ее взаимодействия со стенками. В связи с этим предложена интегральная безразмерная характеристика TDD:

Характеристика TDD объединяет число Стокса, дальнобойность (L) и диаметр (D) аэрозольной струи, а также вероятность осаждения аэрозоля на стенке (IL). При этом число Стокса учитывает инерционные свойства аэрозольных частиц, определяемые их размером и относительной скоростью, тогда как параметры L, D и IL характеризуют интегральные свойства аэрозольного потока, формируемого устройством доставки. Таким образом, TDD отражает совокупное влияние характеристик аэрозольного потока и может использоваться как интегральный показатель, описывающий потенциальные возможности устройства доставки при построении персонализированных моделей депозиции.

Каждое экспериментальное измерение выполняли не менее 5 раз в идентичных условиях. Для каждого исследуемого параметра анализировали не менее 1000 кадров. Количественные данные представлены в виде M±SD. Проверку нормальности распределения проводили с использованием критерия Шапиро—Уилка. Статистически значимыми считали различия при p<0,05. Обработку данных выполняли с использованием программного обеспечения MATLAB R2023a и Phantom Camera Control.

Теневая съемка позволила определить интегральные геометрические характеристики аэрозольного потока, формируемого струйным небулайзером (рис. 2). Установлено, что поток имеет устойчивую конусообразную форму с постепенным расширением по мере удаления от выходного отверстия устройства.

Рис. 2. Типичные видеокадры теневой съемки при распылении лекарственного аэрозоля из небулайзера.

L — протяженность аэрозольного облака; D — диаметр аэрозольного облака.

L — propagation length of aerosol cloud; D — diameter of aerosol cloud.

Максимальные значения диаметра аэрозольного факела (D), его протяженности (L) и угла раскрытия (β) составили приблизительно 20 мм, 50 мм и 10° соответственно (табл. 2). Полученные значения хорошо согласуются с опубликованными экспериментальными данными для струйных небулайзеров аналогичного класса [11].

Таблица 2. Основные экспериментальные характеристики аэрозольного потока

Результаты измерений методом PIV представлены на рис. 3.

Рис. 3. Типичные видеокадры (а) и мгновенные поля скоростей (б) потока лекарственного аэрозоля из небулайзера, полученные методом PIV.

U_ae — скорость движения аэрозоля (м/с).

U_ae — aerosol velocity (m/s).

Анализ мгновенных полей скоростей показал выраженную пространственную неоднородность аэрозольного потока. Максимальные скорости регистрировались вдоль оси струи, тогда как в периферических областях скорость снижалась и формировались вихревые структуры, отражающие развитие гидродинамической неустойчивости.

Размерные характеристики аэрозольных частиц определяли методом лазерной дифракции. Средний радиус аэрозольных частиц составил 1,8±0,1 мкм, что соответствует среднему аэродинамическому диаметру порядка 2,4—3,0 мкм. Каждую серию измерений выполняли не менее 5 раз; случайная погрешность измерений не превышала 2%, инструментальная — 3%.

Полученные данные свидетельствуют о стабильном формировании мелкодисперсного аэрозоля исследуемым устройством.

Для оценки изменения характеристик лекарственного аэрозоля после контакта с преградой была проведена серия экспериментов с использованием модельной гидрофильной поверхности, имитирующей первичное взаимодействие аэрозольного потока со слизистой оболочкой дыхательных путей. Типичные результаты визуализации аэрозольного потока и соответствующие поля скоростей представлены на рис. 4.

Рис. 4. Типичные видеокадры взаимодействия потока лекарственного аэрозоля с модельной гидрофильной поверхностью и соответствующие поля скоростей, полученные методом PIV.

После контакта с преградой наблюдались изменение пространственной структуры аэрозольного потока и перераспределение локальных скоростей с формированием вторичного потока.

Для количественной оценки влияния взаимодействия с модельной гидрофильной поверхностью проанализировали распределения аэрозольных частиц по скоростям движения (рис. 5, а) и радиусам (рис. 5, б) до и после контакта с поверхностью.

Рис. 5. Распределения лекарственного аэрозоля по скоростям движения (а) и радиусам частиц (б) до (1) и после (2) взаимодействия с модельной гидрофильной поверхностью.

N — относительное количество (−); U_ae — скорость движения аэрозоля (м/с); R_ae — радиус аэрозолей (мкм).

N — relative quantity (−); U_ae — aerosol velocity (m/s]; R_ae — aerosol radius (µm).

До взаимодействия с поверхностью около 85% аэрозольных частиц характеризовались скоростью движения до 0,4 м/с и радиусом до 6 мкм. Максимум распределения скоростей наблюдался в диапазоне 0,04—0,18 м/с.

После взаимодействия с модельной преградой средняя скорость движения аэрозольных частиц и их относительная доля уменьшались приблизительно в 2 раза. Одновременно изменялось распределение частиц по размерам: доля аэрозоля с радиусом <2 мкм снижалась примерно с 80 до 40%, тогда как доля более крупных частиц увеличивалась приблизительно на 30%.

На основании экспериментально определенных пространственных, скоростных и дисперсных характеристик аэрозольного потока рассчитаны интегральная TDD и число Стокса [17]. В отличие от числа Стокса, характеризующего условия осаждения аэрозольных частиц в дыхательных путях, TDD интегрирует параметры, определяемые ингаляционным устройством и характеристиками формируемого аэрозольного потока.

Для оценки устойчивости предложенной интегральной характеристики выполнена ее экспериментальная валидация с использованием трехмерной модели дыхательных путей, изготовленной методом аддитивной печати (рис. 6). Модель включала экстраторакальный отдел, трахею и проксимальные бронхи. Для воспроизведения гидрофильных свойств слизистой оболочки внутренняя поверхность модели была предварительно обработана раствором Tween 80. Поток аэрозоля сальбутамола подавали в модель дыхательных путей при скорости вдоха 0,5±0,1 м/с. На выходе определяли распределение аэрозольных частиц по размерам методом лазерной дифракции и локальные скорости методом PIV. Средний радиус аэрозольных частиц составил 1,2±0,1 мкм, средняя скорость аэрозольного потока — 0,06±0,02 м/с. Экспериментально определенная депозиция аэрозоля на стенках модели составила около 83%.

Рис. 6. Трехмерная модель дыхательных путей, использованная для экспериментальной валидации интегральной характеристики TDD.

I — экстраторакальная область; II — трахея; III — нижние отделы дыхательных путей.

I — extrathoracic region; II — trachea; III — lower airways.

Во всех исследуемых отделах дыхательных путей значение TDD оставалось практически постоянным (относительное различие <3%), тогда как число Стокса закономерно уменьшалось от 1,01 в экстраторакальной области до 0,005 в нижних отделах дыхательных путей (табл. 3). Это объясняется тем, что показатель TDD определяется совокупностью параметров аэрозольного потока, включающей число Стокса, дальнобойность и диаметр аэрозольной струи, а также вероятность осаждения аэрозоля на стенке. Изменения размеров и скорости частиц влияют на величину TDD через число Стокса, однако итоговое значение интегрального показателя определяется совместным вкладом всех входящих параметров. Полученные результаты подтверждают устойчивость TDD как интегральной характеристики устройства доставки и возможность его использования в качестве исходного параметра для персонализированного трехмерного моделирования депозиции.

Таблица 3. Интегральные характеристики аэрозольного потока

Примечание. TDD — безразмерная характеристика аэрозольной доставки; Stk — число Стокса.

Настоящее исследование продемонстрировало возможность комплексной экспериментальной характеристики лекарственного аэрозоля как основы для персонализированного трехмерного моделирования его депозиции. Полученные результаты развивают отечественные представления о роли характеристик устройства доставки в эффективности ингаляционной терапии, дополняя их экспериментальным обоснованием использования физических параметров аэрозольного потока для прогнозирования региональной депозиции ЛП [18]. Большинство современных исследований эффективности ингаляционных устройств сосредоточено на анализе аэродинамического диаметра частиц, респирабельной фракции и производительности аэрозоля [8]. Вместе с тем развитие вычислительной гидродинамики показало, что точность прогнозирования региональной депозиции определяется корректностью задания исходных характеристик аэрозольного потока [9, 12, 13]. В отличие от большинства опубликованных работ, настоящее исследование объединяет экспериментальную характеристику аэрозоля с ее последующим использованием в персонализированных моделях депозиции. Следует подчеркнуть, что персонализация в рамках предлагаемого подхода достигается не за счет изменения характеристик аэрозоля, а путем их использования в качестве экспериментально обоснованных базовых условий для пациент-специфичного трехмерного моделирования депозиции лекарственного аэрозоля. При этом индивидуализация обеспечивается за счет сочетания экспериментально определенных характеристик конкретного устройства доставки с индивидуальной геометрией дыхательных путей пациента, полученной по данным компьютерной томографии или других методов медицинской визуализации. Экспериментальная валидация интегральной характеристики TDD показала, что, несмотря на изменение локальных аэродинамических характеристик аэрозоля в разных отделах дыхательных путей, интегральный показатель сохраняет устойчивые значения, что подтверждает возможность его использования в качестве исходной характеристики персонализированного моделирования.

С практической точки зрения полученные результаты создают предпосылки для перехода от усредненной оценки эффективности ингаляционных устройств к персонализированному прогнозированию доставки ЛП. Использование экспериментально определенных характеристик аэрозольного потока совместно с трехмерными моделями дыхательных путей потенциально позволяет прогнозировать региональную депозицию ЛП и оптимизировать выбор ингаляционного устройства, что соответствует современным направлениям развития персонализированной ингаляционной терапии [9, 14—16, 19].

Вместе с тем настоящее исследование имеет ряд ограничений. Эксперимент был выполнен с использованием одного типа струйного небулайзера и одного ЛП, что ограничивает возможность экстраполяции полученных результатов на другие ингаляционные устройства и лекарственные формы. Измерения осуществлялись при стандартных лабораторных условиях (20 °C, относительная влажность 30%), позволяющих воспроизводимо охарактеризовать аэрозольный поток на выходе из устройства доставки. Вместе с тем изменение характеристик аэрозоля в физиологических условиях дыхательных путей, включая процессы нагревания, увлажнения и испарения капель, в настоящей работе не рассматривалось и требует отдельного исследования с учетом процессов тепломассопереноса [15]. Экспериментальная валидация интегральной характеристики TDD проводилась на анатомически реалистичной трехмерной модели дыхательных путей, воспроизводящей физические условия взаимодействия аэрозольного потока с гидрофильной поверхностью, однако не отражающей в полном объеме сложные биологические свойства слизистой оболочки и индивидуальную вариабельность дыхательных путей человека. Дальнейшие исследования должны включать различные типы ингаляционных устройств и ЛП, а также клиническую валидацию предложенного подхода на пациент-специфичных моделях дыхательных путей.

В работе впервые выполнена комплексная экспериментальная характеристика лекарственного аэрозоля, формируемого струйным небулайзером, включающая определение пространственных, скоростных и дисперсных характеристик аэрозольного потока. На основании полученных экспериментальных данных предложена и валидирована интегральная безразмерная характеристика аэрозольной доставки (TDD), отражающая совокупность параметров аэрозольного потока, формируемого устройством доставки. Полученные результаты могут использоваться в качестве физически обоснованных исходных данных для трехмерного моделирования депозиции лекарственных аэрозолей. Персонализация предлагаемого подхода достигается за счет использования экспериментально определенных характеристик конкретного устройства доставки в качестве базовых условий при пациент-специфичном моделировании, учитывающем индивидуальную геометрию дыхательных путей.

Таким образом, предложенный подход создает основу для перехода от усредненной оценки эффективности ингаляционных устройств к персонализированному прогнозированию доставки лекарственных препаратов и дальнейшей индивидуализации ингаляционной терапии.

Исследования выполнены при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект 24-45-00012).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Антонов Д.В., Нагаткина О.В.

Сбор и обработка материала — Дудин С.А., Керимбекова С.А.

Статистическая обработка данных — Дудин С.А., Керимбекова С.А.

Написание текста — Антонов Д.В., Нагаткина О.В.

Редактирование — Антонов Д.В., Нагаткина О.В.

Authors’ contributions:

Concept and study design — Antonov D.V., Nagatkina O.V.

Data collection and processing — Dudin S.A., Kerimbekova S.A.

Statistical data processing — Dudin S.A., Kerimbekova S.A.

Writing the text — Antonov D.V., Nagatkina O.V.

Editing — Antonov D.V., Nagatkina O.V.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.