Одной из наиболее частых жалоб пациентов, посещающих врача-стоматолога, является болевой синдром, обусловленный наличием воспалительных процессов или травмы тканей челюстно-лицевой области. С учетом патогенеза болевого синдрома воспалительного и травматического характера для его профилактики и лечения обоснованным является применение лекарств, подавляющих синтез и секрецию эндогенных алгогенов и медиаторов, воздействующих на разные звенья воспалительного процесса, в связи с чем патогенетически обоснованным является использование в качестве средств первого выбора нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). По данным Европейского эпидемиологического исследования, за последние 30−40 лет число пациентов с хронической болью увеличивается во многих странах Западной Европы и США [23]. НПВП, влияя на течение важнейших патологических процессов (болевой синдром, воспаление, агрегацию тромбоцитов, апоптоз и т. д.), оказывают болеутоляющее, противовоспалительное, жаропонижающее и антиагрегантное действие, что обуславливает их широкое использование в различных областях медицины и стимулирует создание новых эффективных препаратов этой группы для местного и системного применения. Увеличение количества НПВП на фармацевтическом рынке повышает ответственность врача за выбор не только эффективной, но и безопасной лекарственной терапии, что свидетельствует о необходимости индивидуального выбора препарата в соответствии с выявленными патогенетическими особенностями патологического процесса у данного пациента, с учетом возраста, наличия сопутствующих заболеваний и применяемой для их лечения фармакотерапии. Результаты лечения зависят от знаний и умения врача выбрать для каждого пациента адекватный НПВП, дозу, способ и длительность его применения, с обязательным учетом соотношения пользы и риска возникновения потенциальных осложнений при использовании выбранного препарата.
Спектр применяемых в настоящее время в медицинской практике НПВП, чрезвычайно широк: производные салициловой кислоты [кислота ацетилсалициловая (аспирин)]; производные пиразолона [фенилбутазон (бутадион)]; производные ряда органических кислот [индометацин (метиндол); диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен); ибупрофен (бруфен СР, нурофен, фаспик); кетопрофен (кетонал, ОКИ); напроксен (алгезир ультра, налгезин форте); кеторолак (кеталгин, кетанов, кеторол)]; производные оксикамов [пироксикам (пироксифер), лорноксикам (ксефокам), мелоксикам (мовалис)]; коксибы [целекоксиб (целебрекс), эторикоксиб (аркоксиа)], сульфонамиды [нимесулид (найз, нимесил)].
Большинство применяемых в медицинской практике препаратов группы НПВП являются органическими кислотами. Они связываются с белками крови, накапливаются в очаге воспаления и подавляют активность циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, что приводит к уменьшению синтеза из ненасыщенных жирных кислот простагландинов (ПГ), простациклина и тромбоксана. Блокируя синтез ПГ, НПВП снижают проницаемость сосудистой стенки, уменьшают в очаге воспаления отек тканей, экссудацию, миграцию лейкоцитов, ослабляют механическое сдавление ноцицепторов, снижая их чувствительность к медиаторам боли и воспаления (брадикинину, серотонину, гистамину и т. д.), механическим воздействиям, повышают порог болевой чувствительности. НПВП, воздействуя на аденилатциклазу, повышают внутриклеточный уровень циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), стабилизируют мембраны полиморфно-ядерных клеток, уменьшают выход ферментов, стимулирующих развитие воспалительной реакции. Кроме того, они тормозят свободнорадикальные реакции, стабилизируют мембраны, препятствуя выходу лизосомальных ферментов, предотвращают активацию иммунокомпетентных клеток на ранних этапах воспаления, тормозят хемотаксис, фагоцитарную активность макрофагов и нейтрофилов, пролиферацию Т-лимфоцитов, снижают энергообеспечение воспалительной реакции, деление фибробластов и синтез коллагена, что препятствует развитию пролиферативных процессов. НПВП уменьшают выраженность гиперергического воспаления, гиперемию, отек, боль, степень деструкции тканей. В механизме обезболивающего действия НПВП, наряду с периферическим механизмом влияния на ноцицептивную систему, у некоторых препаратов выделяют и центральный компонент, обусловленный проникновением через гематоэнцефалический барьер, влиянием на синтез ПГ в нейронах, глиальных клетках спинного мозга и в структурах ЦНС, участвующих в проведении болевых импульсов. НПВП устраняют гипералгезию в очаге воспаления и уменьшают поступление болевых импульсов в ЦНС, но не влияют на психоэмоциональную оценку боли, поэтому их анальгетическое действие в большей степени проявляется при болях легкой и умеренной интенсивности, особенно обусловленных воспалительным процессом.
Жаропонижающий эффект НПВП, проявляющийся только при повышенной температуре тела, связан с угнетением синтеза ПГ в ЦНС и устранением их воздействия на центр терморегуляции, расположенный в гипоталамусе, что повышает теплоотдачу. Однако назначать жаропонижающие средства рекомендуется только при температуре тела более 38,5 °С, поскольку повышение температуры позволяет повысить неспецифическую защиту организма от инфекции.
Антиагрегационный эффект НПВП развивается вследствие блокады ЦОГ тромбоцитов и угнетения синтеза тромбоксана А.
В стоматологии НПВП наиболее часто применяют при воспалительных заболеваниях челюстно-лицевой области и слизистой оболочки рта (пульпит, периодонтит, пародонтит, артрит и артроз височно-нижнечелюстного сустава, бурсит), для превентивной аналгезии, при послеоперационном и посттравматическом воспалительном отеке и боли, неврите лицевого нерва, невралгии тройничного нерва, миофасциальном болевом синдроме челюстно-лицевой области, гипертермии [2-6, 10, 11, 16, 18, 20, 23, 24]. Проведенные исследования показали, что способ введения НПВП не оказывает значительного влияния на эффективность препарата, поэтому инъекционное введение используют только для получения быстрого эффекта при интенсивной боли.
За последние годы НПВП стали шире использовать для превентивной аналгезии. Показано, что применение этих препаратов перед травматичными вмешательствами открывает возможность не только подавлять уже возникшую боль, но и проводить активную профилактику ее развития, повышает активность препаратов, используемых для местной и общей анестезии, значительно снижает в тканях уровень медиаторов воспаления, уменьшая выраженность послеоперационной воспалительной реакции и интенсивность последующих болевых ощущений, что позволяет снизить потребность в опиоидных анальгетиках [5, 16, 17, 21, 24, 28, 30, 32, 39, 44, 45, 62].
Несмотря на то что все НПВП имеют сходную фармакодинамику, при выборе препаратов следует учитывать различия по силе действия, скорости наступления, длительности и выраженности отдельных эффектов, а также способности вызывать побочные эффекты. Сегодня перед врачом стоит проблема индивидуального выбора НПВП, поскольку для обеспечения эффективного и безопасного лечения при выборе конкретного препарата, дозы и способа применения необходимо учитывать особенности его фармакодинамики и фармакокинетики, тщательно взвешивать ожидаемую пользу и риск возникновения потенциальных осложнений.
НПВП хорошо всасываются при приеме внутрь (80-100%), имеют высокую биодоступность (60-100%) и хорошо связываются с белками плазмы крови (80-99%). При гипоальбуминемии увеличивается концентрация свободных фракций НПВП в плазме крови, что повышает активность и токсичность препаратов. Максимальная концентрация в крови создается через 0,3-1,5 ч. Биотрансформация НПВП происходит в печени, с образованием неактивных метаболитов (исключение - фенилбутазон и кетопрофен), выводятся в основном почками. Период полувыведения большинства НПВП - 1-6 ч (ацетилсалициловая кислота АСК, диклофенак-натрий, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, нимесулид), у лорноксикама, целекоксиба - 4-12 ч, мелоксикама - 12-24 ч, фенилбутазона - 18-21 ч, эторикоксиба - 22 ч. На фармакокинетику НПВС влияет нарушение функций печени и почек, а также возраст пациента.
При выборе препарата и схемы лечения учитываются особенности состояния пациента и цели терапии. При острой боли целесообразно начинать лечение с использования высокой дозы быстро действующего НПВП, обладающего выраженной анальгетической активностью, снижая дозу при достижении эффекта. При упорной хронической боли преимущество имеют препараты длительного действия, применяемые 1-2 раза в сутки.
Схема лечения зависит от фармакокинетики препарата (см. таблицу). Кеторолак применяют каждые 4-6 ч; ибупрофен, индометацин, кетопрофен - 3-4 раза в сутки; диклофенак, напроксен - 2-3 раза в сутки; декскетопрофен - 1-3 раза в сутки, лорноксикам - 2 раза в сутки, нимесулид, целекоксиб - 1-2 раза в сутки, мелоксикам, пироксикам, эторикоксиб - 1 раз в сутки.
Выраженность и скорость наступления болеутоляющего эффекта НПВП могут не совпадать с их противовоспалительной активностью [43]. Так, кеторолак, обладающий высокой анальгетической активностью, применяется в качестве альтернативы наркотическим анальгетикам при умеренных или сильных болях после операций в челюстно-лицевой области. В то же время он не является препаратом выбора для превентивной аналгезии, поскольку имеет умеренный противовоспалительный эффект и дает выраженный антиагрегантный эффект, что может провоцировать кровотечение при его использовании перед операцией в высоковаскуляризированной челюстно-лицевой области [27, 48, 55]. При назначении кеторолака для снятия послеоперационных болей, следует учитывать, что он действует быстро, но коротко (4-6 ч), применяется 4 раза в сутки и длительность курса не должна превышать 5 дней.
При планировании курса лечения следует также учитывать, что обезболивание наступает уже через 0,5-2 ч после однократного применения НПВП, в то время как противовоспалительный эффект развивается только через 3-4 дня при регулярном применении препарата [7].
Широкое применение НПВП позволило выявить у них наличие однотипных побочных эффекто: негативное влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), приводящее к развитию язвенных процессов, нарушение агрегации тромбоцитов, дестабилизацию артериальной гипертензии, развитие бронхоспазма и аллергических реакций, снижение диуреза, отеки. Поэтому среди противопоказаний к применению НПВП, наряду с гиперчувствительностью к препарату, отмечают наличие у пациента в анамнезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальной астмы, поражений почек, тяжелых нарушений функции сердечно-сосудистой системы, гемостаза и т. д.
Установилось мнение, что побочные эффекты развиваются только при длительном применении НПВП, поэтому не рекомендуется применение этих препаратов при лихорадке более 3 дней, в качестве анальгетика - более 10 дней. Однако в многочисленных экспериментальных исследованиях показано, что изменения в слизистой оболочке желудка могут появляться уже после введения одной таблетки, а через 3-4 дня возможно развитие язвы, в том числе прободной, являющейся фактором высокой смертности из-за желудочного кровотечения. В большинстве случаев (до 81% случаев) осложнения со стороны ЖКТ протекают бессимптомно [1, 36, 42].
Выраженность отдельных побочных эффектов у различных НПВП следует учитывать при выборе препаратов и их дозы, особенно для пациентов, имеющих в анамнезе факторы риска развития побочных эффектов: беременность, кормление грудью, детский, пожилой и старческий возраст, наличие в анамнезе заболеваний ЖКТ, печени, почек, сердечно-сосудистой системы, прием пациентом препаратов, взаимодействующих с НПВП.
Наличие у пациентов, принимающих НПВП, однотипных осложнений со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы, гемостаза, печени и почек заставило искать причину их возникновения и начать поиск новых высокоэффективных препаратов, обладающих не только оптимальным соотношением обезболивающего и противовоспалительного действия, но также имеющих высокую степень безопасности. Изучение эффективности и безопасности различных НПВП показало, что основным различием между препаратами является частота свойственных им осложнений, прежде всего со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы, что приводит к ограничению их применения [12, 13, 19].
Проведенные фундаментальные многоцентровые исследования выявили наличие в организме двух изоформ циклооксигеназы: ЦОГ-1, вырабатываемой в физиологических условиях, участвующей в регуляции многих физиологических процессов в организме, и ЦОГ-2, образование которой увеличивается под влиянием воспалительных стимулов [31, 33]. Эти исследования, позволившие выявить роль блокады ЦОГ-1 в развитии побочных эффектов НПВП [29, 37, 58], создали теоретические предпосылки для поиска НПВП, более избирательно блокирующих ЦОГ-2 [37, 38, 40, 57, 58] и меньше влияющих на физиологические функции организма [35, 59].
К препаратам, преимущественно угнетающим ЦОГ-2, относятся мелоксикам (мовалис), нимесулид (актасулид, аулин, найз, нимесил, нимулид), селективно угнетающим ЦОГ-2 - целекоксиб (целебрекс), эторикоксиб (аркоксиа).
Рандомизированные клинические исследования продемонстрировали достоверное снижение риска опасных осложнений со стороны ЖКТ при использовании НПВП, селективно ингибирующих ЦОГ-2, по сравнению с неселективными НПВП, угнетающими ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [9, 13, 15, 41, 47, 52-54] НПВП, преимущественно действующие на ЦОГ-2, лучше переносятся при курсовом применении, особенно пациентами группы риска, имеющими в анамнезе язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, бронхиальную астму, поражения почек, нарушения свертываемости крови.
НПВП, действующие преимущественно на ЦОГ-2, имеют важное значение для стоматологической практики, поскольку эти препараты дают меньше осложнений со стороны ЖКТ, по активности не уступают, а по некоторым исследованиям и превосходят неселективные НПВП. Кроме того, при использовании их для превентивной аналгезии наблюдается меньшая потеря крови, чем при использовании традиционных НПВП [25, 60].
При выборе препаратов, особенно для пожилых пациентов, необходимо также учитывать возможность взаимодействия неселективных НПВП с малыми дозами АСК. Так, ибупрофен и другие неселективные НПВП, взаимодействуя с ЦОГ-1, нарушают антитромбоцитарный эффект АСК, в связи с чем рекомендуется эти препараты принимать в разное время суток. Например, сначала АСК, а затем с интервалом не менее 6 ч - ибупрофен. Мелоксикам, как и другие селективные НПВП, не оказывает влияния на ЦОГ-1 и не снижает антиагрегантный эффект АСК [49]. При использовании мелоксикама для превентивной аналгезии отмечалось не только уменьшение боли в послеоперационном периоде, но и снижение кровопотери, по сравнению с результатами, полученными при применении неселективных НПВП [25, 60].
Проведенные сравнительные рандомизированные исследования показали, что селективные НПВП мелоксикам и целекоксиб меньше неселективных НПВП влияют на артериальное давление, почки и печень [1, 56, 61].
Анализ литературы по НПВП свидетельствует о необходимости индивидуального подхода к выбору препаратов этой группы, дозы и длительности применения с учетом не только их эффективности, но и безопасности.