Рак шейки матки (РШМ) занимает второе место в структуре смертности от онкологических заболеваний у женщин [3]. Диагностика и лечение патологии шейки матки остается одной из актуальных проблем гинекологии и, несмотря на успехи современной медицины, уровень заболеваемости имеет устойчивый восходящий тренд. Этиологическим фактором в развитии дисплазии шейки матки признано поражение вирусом папилломы человека (ВПЧ), а длительная персистенция ВПЧ способствует возникновению рецидивов и/или злокачественной трансформации поражений [4]. Особую актуальность представляет проблема заболеваний шейки матки у больных, пораженных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Это обусловлено тем, что повреждения шейки матки ВПЧ развиваются на фоне дисфункции иммунитета с нарушением противовирусного ответа [2], а наблюдение и обследование больных ВИЧ-инфекцией могут помочь смоделировать развитие интраэпителиальных повреждений в условиях иммунодефицита и разработать методы профилактики и лечения.

Накопленные данные исследователей всего мира показывают, что ВИЧ-инфицированные женщины отличаются более высоким уровнем хронического поражения ВПЧ, многообразием типов онкогенных вирусов, более частыми патологическими изменениями мазков по Папаниколау, агрессивностью течения РШМ по сравнению с этими данными у ВИЧ-отрицательных пациенток [64]. Выявлена прямая зависимость между продолжительностью заражения ВИЧ-инфекцией и возникновением патологии шейки матки [41]. Несмотря на успехи применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), уровень поражения РШМ у ВИЧ-инфицированных остается выше, чем в популяции [13]. Длительное применение ВААРТ продлевает жизнь ВИЧ-инфицированных пациенток, следовательно, растет удельный вес ВПЧ-индуцированных заболеваний у этой категории больных [64].

ВИЧ-инфекция повышает риск поражения наружных половых органов ВПЧ [66], способствует более раннему [17] и более частому [37, 43] развитию тяжелой формы дисплазии и РШМ. При этом, чем выше степень иммунносупрессии и ниже уровень клеток СD4+, тем чаще выявляются высокоонкогенные штаммы ВПЧ и интраэпителиальные заболевания шейки матки, вплоть до рака [6, 18, 24, 45, 63].

Повреждения шейки матки способствуют гетеросексуальной и перинатальной передаче ВИЧ-инфекции [74]. У юных беременных, перинатально зараженных ВИЧ-инфекцией, при обследовании во время беременности чаще, чем в популяции, выявляли патологию шейки матки методом Папаниколау [15].

Мониторинг больных с дисплазией шейки матки показал значимое прогрессирование процесса у ВИЧ-инфицированных больных по сравнению с его течением у здоровых женщин [59, 63]. При обследовании больных с дисплазией шейки матки II-III степени выявлено, что у ВИЧ-инфицированных снижены показатели местного иммунного ответа [5]. ВПЧ высокого онкогенного риска, выявленный методом полимеразной цепной реакции из отделяемого цервикального канала, низкий уровень СD4+ и высокая вирусная нагрузка, являются факторами, способствующими возникновению дисплазии шейки матки, интраэпителиальной неоплазии [30, 37, 50, 73]. Напротив, при уровне СД4+ более 500 клеток/мл частота диагностики внутриэпителиальных повреждений у больных с ВИЧ-инфекцией не отличается от таковой у здоровых пациенток [81].

Частота выявления ВПЧ-инфекции быстро возрастает в течение первых лет после сероконверсии ВИЧ, по всей видимости, вследствие иммунной дисфункции слизистой оболочки шейки матки, характерной для ВИЧ-инфекции [79]. Хотя ВПЧ-инфицирование связано с передачей половым путем, у 22% ВИЧ-инфицированных больных с уровнем СD4+ менее 200 клеток/мл, не живущих половой жизнью, выявляли, по крайней мере, один тип ВПЧ [75].

В образцах, полученных при биопсии шейки матки, с нормальным эпителием и особенно с цервикальной интраэпителиальной неоплазией (CIN) у ВИЧ-инфицированных больных значительно чаще выявляли маркеры апоптоза [78].

ВИЧ-инфекция запускает патогенез плоскоклеточного РШМ у ВПЧ-пораженных больных [8, 38]. Уровень заболеваемости РШМ у лиц с ВИЧ или СПИДом имел стойкую тенденцию к увеличению в США за период с 1980 по 2007 г. [72]. В некоторых странах Африки РШМ является причиной самой высокой смертности [54]. Этот факт объясняется большим количеством ВИЧ-инфицированных женщин и отсутствием возможности цитологического исследования шейки матки [20]. Замечено, что РШМ чаще поражает больных, заразившихся половым путем [28], причем количество больных РШМ растет вместе с ростом числа ВИЧ-инфицированных [62].

У ВИЧ-инфицированных спектр ВПЧ более многообразен, чем у ВИЧ-негативных больных [24]. ВИЧ-инфицированные больные, пораженные РШМ, в среднем на 13 лет моложе ВИЧ-негативных [61]. Одни авторы указывают, что ВПЧ 16-го типа выявлялся у больных с ВИЧ-инфекцией, повреждениями шейки матки высокой степени тяжести и РШМ значительно чаще, чем у женщин с нормальными цитологическими мазками [24, 30, 44, 70]. Другие получили противоположный результат - ВПЧ

16-го типа чаще регистрируют у ВИЧ-инфицированных, однако у пациенток с внутриэпителиальными поражениями плоского эпителия высокой степени (high grade squamous intraepithelial lesions - HSIL) он встречается не чаще, чем во всей группе [22]. Нам встретилась публикация, в которой утверждалось, что 16-й и 18-й типы ВПЧ преобладали у ВИЧ-негативных женщин, а у ВИЧ-инфицированных с внутриэпителиальными поражениями плоского эпителия слабой степени (low grade squamous intraepithelial lesions - LSIL) чаще диагностировали 56-й и 53-й типы, с HSIL - 52-й и 58-й типы ВПЧ соответственно [34, 55], и, напротив, 52-й тип чаще диагностируют у женщин с нормальной цитологической картиной мазка или низкой степенью злокачественности [24]. В других работах у ВИЧ-инфицированных больных при исследовании патологии шейки матки чаще выявляли 58-й и 52-й типы [11, 26] или 62-й тип ВПЧ [69]. Подобное расхождение в диагностике типов ВПЧ связано с географическим местом исследования, в частности, в Камеруне чаще всего выявляли 45-й и 58-й типы ВПЧ [25].

При исследовании цитокинов (γIFN, IL-10, TNFα) в биоптатах шейки матки, пораженных ВПЧ 16-го и 18-го типов, выявлено, что ВПЧ 16-го типа может вызвать повреждение эпителия вне зависимости от статуса ВИЧ [29]. Иммуногистохимическое исследование образцов на р16(INK4а) может использоваться для выявления ВПЧ-поврежденных клеток, потенциальных для злокачественного перерождения [67].

В настоящее время обязательным является ежегодный осмотр пациентки, включающий цитологическое исследование (РАР-тест), кольпоскопию, типирование ВПЧ у ВИЧ-инфицированных больных [19, 46]. Часто ВИЧ-инфицированные пациентки не знают, что использование РАР-теста может помочь в предотвращении РШМ [65], поэтому цитологическое исследование шейки матки должно быть включено в стандарт оказания помощи ВИЧ-инфицированным больным [65, 73]. Обязательному цитологическому обследованию должны быть подвергнуты ВИЧ-инфицированные пациентки старше 30 лет, так как у них вероятность диагностики повреждений шейки матки высокой степени тяжести достигает более 70% [9], и пациентки с уровнем СD4+ менее 200 клеток/мл [31].

Помимо РАР-теста в настоящее время для скрининга применяют цитологическое исследование вагинальных смывов, типирование ВПЧ, методы прямой визуализации [42]. Тестирование ВПЧ может способствовать сокращению числа случаев прогрессирующего РШМ [71]. Цитологическое исследование вагинальных смывов может быть альтернативой РАР-тесту [36], но не имеет преимуществ перед тестом Папаниколау [76]. Использование количественной оценки уровня вирусной нагрузки ВПЧ как маркера повреждения шейки матки у ВИЧ-инфицированных пациенток [51] и уровня СD4+ может быть полезным в качестве индикатора риска прогрессирования процесса [63].

ВПЧ проявляет наибольшую активность при уровне СD4+ менее 200 клеток/мл и вирусной нагрузке более чем 100 000 копий/мл [31, 75]. Любой подозрительный участок должен быть подвергнут биопсии и гистологической экспертизе [27], так как у 14,3% ВИЧ-инфицированных с нормальной цитологической картиной шейки матки выявляли CIN [7]. Эта группа больных характеризовалась уровнем СD4+ менее 500 клеток/мкл и поражением ВПЧ. Биопсия шейки матки должна сочетаться с выскабливанием цервикального канала, так как при этом значительно чаще выявляется патология у серопозитивных женщин [16].

Чаще всего для лечения повреждения шейки матки используется петлевая эксцизия, так как данная процедура может быть выполнена амбулаторно, позволяет исключить инвазивную неоплазию, оценить края резекции, сохранить репродуктивную функцию, сопровождается минимальной кровопотерей и низким процентом послеоперационных осложнений [68]. Однако данное вмешательство у ВИЧ-инфицированных больных менее эффективно, чем у ВИЧ-негативных пациенток [9, 52]. Петлевая эксцизия, выполненная больным с HSIL, несмотря на свою эффективность в 15% случаев дает рецидив процесса [53]. Рецидивы CIN после конизации составляют от 20 до 75% [77]. Описаны случаи развития рака через 2 года после петлевой эксцизии, выполненной по поводу LSIL [36]. Одной из причин неудачи считается низкий иммунный статус: при уровне СD4+ меньше 200 клеток/мл и CIN II-III степени [56]. Напротив, при уровне СD4+ более 500 клеток/мл, 5-летний мониторинг после конизации или петлевой эксцизии, выполненной по поводу HSIL, не выявил различий в группах ВИЧ-позитивных и ВИЧ-негативных пациенток [33]. Еще одна причина рецидива в том, что дооперационная кольпоскопия не всегда в состоянии визуализировать всю зону преобразования, и у части больных было эндоцервикальное распространение поражения [32].

ВИЧ-инфицированные больные хуже поддаются лучевой терапии РШМ [35]. В результате применения сочетанного (дистанционное + внутриполостное) лучевого лечения больных РШМ IIB-III стадии 4-летняя выживаемость у ВИЧ-негативных и ВИЧ-инфицированных составила 46% и 0 соответственно [47]. Поэтому есть мнение, что более предпочтительны радикальные методы лечения, например, экстирпация матки с верхней третью влагалища при дисплазии шейки матки [1].

Профилактика РШМ у ВИЧ-инфицированных больных остается важной задачей [40]. Среди женщин с ВИЧ-инфекцией в проспективном исследовании, которое включало меры по профилактике РШМ, уровень последнего не превышал такового в группе сравнения ВИЧ-негативных женщин [57].

В настоящее время возникновение и развитие РШМ ассоциируют с наличием ВПЧ высокого онкогенного риска, в частности, с генотипами 16-й, 18-й и т.д. Разумеется, что выявление штаммов этих вирусов не всегда приводит к развитию РШМ, точно так же, как и отсутствие ВПЧ не является гарантией того, что женщина не заболеет РШМ. Следовательно, вполне естественно, что взаимоотношения между макроорганизмом и вирусом сложны и подчас непредсказуемы. Тем не менее мировой медицинской наукой и практикой доказано, что носительство ВПЧ является фактором риска развития РШМ. По существу, это беспрецедентный факт в онкологии, когда выявлена этиология злокачественного заболевания.

Достижения медицинской науки предопределили разработку превентивных мер против РШМ - это иммунизация определенными штаммами ВПЧ [23, 44]. Вместе с тем мнения специалистов об эффективности профилактической иммунизации не столь однозначны. Так, ряд авторов считают, что вакцины против ВПЧ, недавно ставшие доступными, не оказывают никакого терапевтического эффекта и не могут быть полезными в предотвращении РШМ [40]. Если принять во внимание, что разнообразие типов ВПЧ, выявляемое у ВИЧ-инфицированных, значительно больше, чем только 16-й и 18-й типы [58], использование ныне существующей вакцины неэффективно. ВПЧ 16-го и 18-го типов выявляли только у 8,2% при обследовании группы ВИЧ-инфицированных беременных, у 50% обследованных диагностируют ассоциацию различных типов ВПЧ [12]. Нет никакой уверенности, что вакцина, направленная против нескольких типов ВПЧ, может защитить от всего спектра вирусов [80].

Многие исследователи утверждают, что ВААРТ способствует снижению частоты, регрессу ВПЧ-повреждений шейки матки [60], предотвращению рецидива повреждений и РШМ [21, 39]. К примеру, ингибитор протеазы ВИЧ индинавир способен воздействовать на клетки, пораженные РШМ [48]. Следовательно, применение ВААРТ может быть приоритетом в профилактике РШМ по сравнению с вакциной.

Таким образом, большинство исследователей указывают на более высокую заболеваемость РШМ у ВИЧ-инфицированных больных по сравнению с таковой в общей популяции. Многие авторы обращают внимание на большую распространенность ВПЧ у этой категории больных.

В то же время существуют противоположные публикации, утверждающие, что вероятность более частого возникновения CIN и РШМ у больных ВИЧ-инфекцией не доказана [19], уровень клеток СD4+ у пораженных ВПЧ и ВПЧ-отрицательных не различается [19] и не влияет на возникновение интраэпителиальных повреждений [61]. Уровень повреждения эпителия шейки матки не зависит от продолжительности ВИЧ-инфекции, использования ВААРТ, вирусной нагрузки [30, 49, 59]. Уровень СD4+ до ВААРТ и после нее не имеет значения для прогнозирования течения РШМ [10]. Применение ВААРТ, увеличивая выживаемость за счет сокращения случаев смерти от оппортунистических инфекций, не влияет на продолжительность жизни больных раком шейки матки [14].

Таким образом, в мировой литературе нет единого мнения об особенностях патогенеза, терапии и профилактики интраэпителиальных повреждений у ВИЧ-инфицированных больных, и, следовательно, данная проблема ждет своего разрешения.