Частой причиной нарушений вагинальной микрофлоры у женщин в перименопаузальном периоде является сочетание двух патогенетических механизмов: нарушения нормальной лактофлоры влагалища с преобладанием условно-патогенных ассоциаций бактерий и начальных дистрофических изменений многослойного плоского эпителия влагалища, связанных с гормональной дисфункцией и развитием гинекологических заболеваний (миома матки, аденомиоз, гиперплазия эндометрия), требующих гормональной терапии. Оба независимых механизма способствуют усугублению возрастного дефицита образования гликогена, дистрофическим изменениям, повышенной эксфолиации вагинального эпителия. При этом резко снижается титр лактобактерий или они исчезают вовсе из состава микробиоценоза влагалища. Колонизация влагалища Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp., Atopobium vaginae, E. сoli, Enterococcus и др. микроорганизмами при сокращении колоний ацидофильных лактобацилл приводит к снижению уровня молочной кислоты, повышению влагалищного рН и клиническим проявлениям бактериального вагиноза [5, 6]. Многообразие различных микроорганизмов, в основном бактерий, участвующих в возникновении данного заболевания, объясняет термин «бактериальный», а отсутствие в выделениях лейкоцитов - клеток, ответственных за развитие воспалительной реакции, объясняет замещение термина «вагинит» на «вагиноз».

Бактериальный вагиноз (БВ) - общий инфекционный невоспалительный синдром, связанный с дисбиозом влагалищного микробиотопа, характеризующийся чрезмерно высокой концентрацией облигатно- и факультативно-анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и резким снижением или отсутствием Lactobacillus spp. в содержимом влагалища.

По данным В.Н. Серова [6], число случаев бактериального вагиноза колеблется в пределах 15-19% в амбулаторной гинекологической практике, 10-30% - среди беременных женщин, 30-70% - среди женщин, имеющих инфекции, передаваемые половым путем.

Различают две клинические формы заболевания:

- бессимптомная,

- с клиническими проявлениями заболевания.

Основная роль в возникновении этого заболевания отводится нарушениям микробиоценоза влагалища, которые появляются в ответ на воздействие различных неблагоприятных факторов:

- гормональных сдвигов (нарушения менструального цикла по типу олигоменореи, недостаточность лютеиновой фазы, эстрогендефицитные состояния);

- применения антибиотиков;

- снижения иммунологической реактивности организма;

- воспалительных заболеваний органов малого таза;

- патологии шейки матки;

- нарушений сексуального поведения (недавняя смена и наличие многочисленных половых партнеров, нетрадиционный секс и др.).

При изменении рН влагалищного содержимого (за счет уменьшения количества Lactobacillus spp. и увеличения количества G. vaginalis) создаются условия для размножения во влагалище анаэробов (Prevotella spp., Porphyromonas spp., Fusobacterium spp., Mobiluncus spp. и др.). Анаэробы, в свою очередь, декарбоксилируют аминокислоты, увеличивая тем самым концентрацию аминов во влагалищном содержимом, которые также способствуют увеличению рН и придают влагалищным выделениям неприятный запах. К основным клиническим проявлениям заболевания также относят обильные выделения из половых путей белого или серого цвета с неприятным запахом, который может усиливаться/появляться после полового акта или во время менструации. Количество белей варьирует от умеренного до весьма обильного. Длительность существования этих выделений может исчисляться годами. При прогрессирующем течении выделения приобретают желтовато-зеленоватую окраску, становятся более густыми, пенящимися, слегка тягучими и липкими, равномерно распределяются по стенкам влагалища.

Такие клинические проявления, как зуд, дизурия, диспареуния, встречаются реже или могут отсутствовать.

БВ с клиническими проявлениями часто сочетается с доброкачественными новообразованиями шейки матки и характеризуется рецидивирующим течением.

В последние годы пристальное внимание исследователей привлекает терапия пациенток с БВ ввиду частого рецидивирования патологического процесса и не всегда достаточно высокой эффективности ряда предложенных препаратов. Наличие микробных ассоциаций не только способствует лучшей адаптации бактерий, но и усиливает патогенность каждого возбудителя, что приводит к большей сопротивляемости микроорганизмов внешним воздействиям, в том числе действию антибиотиков [1, 2]. Патоморфоз патогенной влагалищной микрофлоры и образование микробных ассоциаций с условно-патогенными микроорганизмами обусловливают поиск новых комбинаций лекарственных препаратов. Особую значимость приобретают препараты, действующие на весь комплекс имеющихся у женщины возбудителей. В настоящее время с целью лечения больных с бактериальным вагинозом предлагаются различные препараты с антимикробным действием, которые выпускаются в различных лекарственных формах и предназначены для локального и/или системного применения. Одним из таких препаратов, относящихся к группе 5-нитроимидазолов, является орнидазол (тиберал). Препарат активен в отношении простейших, в частности Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, a также анаэробных бактерий, таких как Bacteroides и Clostridium spp., Fusobacterium spp. и анаэробных кокков. Биодоступность орнидазола высока и достигает 90%, что обеспечивает его высокую эффективность при пероральном приеме и исключает необходимость парентерального введения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 3 ч после приема препарата. Орнидазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма, через гематоэнцефалический барьер, а также внутрь клеток. После однократного приема длительно поддерживается терапевтическая концентрация в крови и тканях. Период полувыведения из плазмы крови составляет 12-14 ч, что позволяет рекомендовать прием препарата 2 раза в сутки. Препарат выводится в основном почками (65%). Связывание орнидазола с белками плазмы невелико и составляет менее 15%.

Исследования ряда авторов показали, что терапия препаратами нитроимидазольного ряда, в частности орнидазолом, является весьма эффективной при бактериальном вагинозе. По данным разных авторов, эффективность составляет от 90,1 до 96%. Однако исследователи расходятся во мнении относительно частоты рецидивов. Рекомендации по продолжительности лечения пациенток с бактериальным вагинозом варьируют от 1 до 10 дней [3]. Поскольку на сегодняшний день оптимальная схема лечения еще не определена, вопрос оценки эффективности, переносимости и безопасности терапии орнидазолом пациенток с БВ в перименопаузальном периоде остается актуальным [4].

Цель нашей работы - повышение эффективности лечения нарушений вагинального микробиоценоза у пациенток в перименопаузальном периоде.

В проспективное исследование были включены 66 женщин, которым, по данным клинико-лабораторных методов исследования, поставлен диагноз БВ. Средний возраст пациенток составил 49,6±4,9 года. Нами методом случайной выборки были сформированы две группы: основная группа (n=35) на I этапе лечения получала орнидазол (тиберал) per os в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней; в группе сравнения (n=31) на I этапе лечения был рекомендован метронидазол по 500 мг 2 раза в день в течение 7 дней. На II этапе все больные получали триожиналь вагинально по 1 капсуле 2 раза в день в течение 14 дней.

В случае с БВ ситуацию осложняет способность вызывающих его бактерий формировать микробные сообщества (биопленки) как один из факторов их вирулентности (наиболее успешны в этом G. vaginalis). Объединенные в составе биопленок, они становятся более резистентными к действию антибактериальных препаратов и защитных агентов лактобактерий: молочной кислоты, перекиси водорода и биоцинов. Это, безусловно, осложняет как лечение первичного эпизода, так и борьбу с рецидивами заболевания. Именно поэтому, понимая патогенез возникающих изменений, важно осознать главную цель терапии: в настоящее время - это не избавление от инфекционного агента (что при бактериальном вагинозе затруднительно в принципе), а восстановление нормобиоценоза. Безоговорочная необходимость двухэтапной терапии бактериального вагиноза (элиминация возбудителей на первом этапе и восстановление нормобиоценоза на втором) убедительно доказана высококачественными исследованиями: независимо от применявшегося средства восстановления микрофлоры, доля пациенток со значительным или практически тотальным преобладанием лактобактерий в мазке после окончания второго этапа лечения увеличивается в среднем на 29% [4]. Однако от препарата, выбранного для нормализации лактофлоры, напрямую зависит вероятность того, что достигнутый эффект сохранится или станет еще более выраженным (что позволяет предотвратить рецидив заболевания).

В этом отношении убедительно доказаны клинические преимущества средства с жизнеспособными лактобактериями - триожиналя. Препарат содержит три компонента: эстроген (эстриол 0,2 мг) + гестаген (прогестерон 2,0 мг) + эубиотик (лиофилизированная культура лактобактерий L. casei rhamnosus Doderleini).

Критериями отбора пациенток в исследование послужили:

- возраст от 45 до 55 лет;

- наличие одного или нескольких симптомов, беспокоящих женщину: неоднократные, периодические выделения из влагалища, бели, частый зуд, посткоитальное жжение, дискомфорт в области промежности, иногда диз­урические явления;

- выявление изменений при микроскопии мазка, окрашенного по Граму: отсутствие лейкоцитарной реакции, отсутствие грамотрицательных диплококков (гонореи), наличие «ключевых» клеток, отсутствие лактобациллярных элементов;

- pH влагалища >4,5;

- наличие атрофии, визуальных признаков начальной дистрофии плоского эпителия, выявленных при кольпоскопии;

- выявление при анализе видового состава микрофлоры влагалища (ПЦР-реакция) следующих одного или нескольких видов: Streptococcus группы A, Escherichia coli, Enterococcus spp., Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Bacteroides spp., Atopobium vaginae, Leptotrichia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. Из исследования исключены гонококковая и хламидийная инфекции.

Изучение микроэкологии влагалища включало комплексное микробиологическое исследование вагинального содержимого, которое базировалось на культуральной диагностике и микроскопии мазков, окрашенных по Граму, а также дополнительных тестах (рН-метрии и аминотесте). Облигатно-анаэробный компонент вагинальной микрофлоры выявляли при микроскопическом исследовании, при культуральном - определяли видовой и количественный состав факультативно-анаэробного компонента и лактофлоры, тем самым косвенно подтверждая или исключая принадлежность оцениваемой при микроскопии микрофлоры к строгим анаэробам. Посев проводили с помощью стандартных питательных сред, позволяющих выявить максимально возможный спектр микроорганизмов. Для выделения факультативных анаэробов использовали сахарный агар с добавлением 5% донорской крови. Дрожжеподобные грибы культивировали на агаре Сабуро и хромогенном агаре Albicans ID2 (bioMerieux, Франция). Для выделения лактобацилл использовали агаризованный вариант минерально-растительной среды (МРС). Культивировали микроорганизмы в аэробных и микроаэрофильных условиях.

Простая и расширенная кольпоскопия выполнялась на цифровом видеокольпоскопе Sensitec SLC-200; осуществлялся забор материала с шейки матки для онкоцитологического исследования (тест Папаниколау; англ. Papanicolaou test, Pap-test).

Оценка эффективности терапии проводилась по изменениям клинических симптомов и данным лабораторно-инструментальных методов исследования.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0.

Перед назначением препаратов у всех пациенток был тщательно собран анамнез. Особое внимание уделяли пациенткам с рецидивирующим БВ, анализу применяемой ранее терапии с использованием тех или иных препаратов с действием против анаэробов, сопутствующей патологии.

Всех пациенток (100%) беспокоили обильные жидкие слизистые выделения из влагалища с неприятным запахом. При микроскопии содержимого влагалища обнаружено наличие «ключевых» клеток (100%), мелких коккобактерий и кокков (5%), анаэробной флоры (82,5%), отсутствие лактобацилл (100%); значение рН влагалищных выделений было выше 4,5 (100%), признаки воспаления отсутствовали (100%).

Данные анамнеза показали, что БВ диагностирован впервые у 58 (88%) пациенток, рецидивирующий характер течения заболевания выявлен у 34 (52%) женщин. Инфекции, передающиеся половым путем (ИППП), в анамнезе отмечали 15 (23%) пациенток. Частота идентификации условно-патогенной флоры значимо не отличалась между группами (67,5% в основной группе и 55,0% в группе сравнения).

Необходимо отметить, что при цитологическом исследовании чаще всего определялись мазки II класса по Папаниколау (с изменением морфологии клеточных элементов, обусловленным воспалительным процессом во влагалище и на шейке матки) - у 65,7% (n=23) пациенток основной группы и у 64,5% (n=20) пациенток группы сравнения (p>0,05). Мазки I класса (нормальная цитологическая картина) были зафиксированы у 25,7% (n=9) пациенток основной группы и у 25,8% (n=8) больных группы сравнения (p>0,05); мазки III класса (с наличием единичных клеток с аномалиями цитоплазмы и ядер) - у 3 (8,6%) пациенток основной группы и у 3 (9,7%) группы сравнения (p>0,05); мазки IV и V классов у больных не встречались.

Характерным для пациенток обеих групп было наличие визуальных признаков начальной дистрофии плоского эпителия, выявляемых при проведении кольпоскопического исследования (рис. 1, рис. 2): бледный многослойный плоский эпителий влагалища с участками гиперемии стенок, преддверия влагалища (у всех пациенток в обеих группах p>0,05); при использовании зеленого фильтра хорошо визуализируемая поверхностная сосудистая сетка (у всех пациенток в обеих группах p>0,05); наличие петехий - у 88,6% (n=31) пациенток основной группы, у 87,1% (n=27) группы сравнения (p>0,05); контактная кровоточивость - у 34,3% (n=12) пациенток основной группы, у 32,3% (n=10) группы сравнения (p>0,05).

Изучение динамики клинических симптомов показало, что к концу I этапа терапии (применение орнидазола) в основной группе чаще отмечалось исчезновение выделений из влагалища - у 57,1% (n=20) пациенток по сравнению с таковым у 32,3% (n=10) больных в группе сравнения (применение метронидазола). На 14-й день от начала приема антибактериальных препаратов выделения прекратились у 91,4% (n=32) пациенток основной группы и 45,2% (n=14) группы сравнения, а на 21-й день - у 97,1% (n=34) и у 54,8% (n=17) пациенток основной группы и группы сравнения соответственно.

Неприятный запах выделений из влагалища к 7-му дню лечения не беспокоил 85,7% (n=30) женщин основной группы, в то время как в группе сравнения это отмечено у 22,6% (n=7) пациенток. К 14-му дню в основной группе вышеупомянутый симптом отсутствовал у всех (100%) пациенток, в группе сравнения - у 83,9% (n=26), а к 21-му дню - у 93,5% (n=29) больных.

По результатам микроскопии мазка из влагалища исчезновение «ключевых» клеток к 7-му дню терапии в основной группе отмечалось в 1,7 раз чаще по сравнению с таким изменением в мазках у пациенток группы сравнения: в 65,7% и 38,7% случаев соответственно. К 14-му дню «ключевые» клетки при микроскопии мазков из влагалища определялись у 14,3% женщин, получивших тиберал, и у 51,6% пациенток, принимавших метронидазол. Отсутствие «ключевых» клеток при микроскопии мазка из влагалища отмечено у всех женщин в группе сравнения и основной группе на 21-й день исследования. Динамика показателей микрофлоры при бактериологическом исследовании содержимого влагалища вы­явила выраженный рост лактобацилл к 14-му дню наблюдения в обеих группах; число случаев обнаружения лактобацилл в основной группе было выше - у 91,4% (n=32) пациенток по сравнению с этим показателем - 77,4% (n=24) - в группе сравнения. Анаэробные бактерии к 14-му дню сохранялись только в группе сравнения у 16,1% (n=5) пациенток.

Динамика рН влагалищного содержимого была более выражена у женщин, принимавших на I этапе лечения тиберал. Снижение рН влагалищного содержимого было достигнуто к 7-му дню от начала терапии: в основной группе - у 82,9% женщин, в группе сравнения - у 32,3%, к 14-м дню - у 91,4% пациенток основной группы и у 71% в группе сравнения. К 21-му дню наблюдения в основной группе у всех женщин отмечена нормализация рН влагалищного содержимого, в группе сравнения у 25,8% пациенток сохранялись значения рН более 4,5.

Среди побочных реакций к окончанию курса антибактериальной терапии у пациенток основной группы отмечены следующие: тошнота - у 5 (14,3%) пациенток, диспепсические расстройства - у 1 (2,9%), слабость - у 1 (2,9%), сонливость - у 1 (2,9%), рост дрожжеподобных грибов рода Candida (все Candida albicans) - у 3 (8,6%) женщин в титре 10³-10⁴ КОЕ/ мл (бессимптомное носительство). Следует отметить, что побочные реакции имели слабую степень выраженности, самостоятельно проходили во время или после окончания терапии.

Несколько другая клиника побочных явлений была отмечена к окончанию антибактериальной терапии у больных группы сравнения: тошнота отмечена у 20 (64,5%) пациенток, диспепсические расстройства - у 7 (22,6%), головная боль - у 12 (38,7%), рост дрожжеподобных грибов рода Candida (все Candida albicans) - у 9 (29,0%) женщин в титре 10³-10⁴ КОЕ/ мл (бессимптомное носительство). Следует отметить, что побочные реакции имели слабую и среднюю степень выраженности, 7 пациенток принимали церукал и болеутоляющие препараты.

Повторное клинико-лабораторное исследование через 3 мес после окончания антибактериальной терапии показало, что клинические симптомы, характерные для БВ, отсутствовали у 31 (88,6%) пациентки основной группы и у 20 (64,5%) - группы сравнения.

При цитологическом исследовании, проведенном через 3 мес после окончания терапии орнидазолом, у пациенток основной группы в отличие от женщин группы сравнения (лечение метронидазолом) в 1,3 раза чаще определялись мазки I класса по Папаниколау - у 91,4% (n=32) пациенток основной группы и у 71% (n=22) больных группы сравнения (p<0,05)); в 3,4 раза реже отмечались мазки II класса (у 8,6% пациенток основной группы и у 29% группы сравнения, p<0,05). Мазки III, IV и V классов по Папаниколау у больных не выявлялись.

Обращает на себя внимание, что у 28,6% (n=10) пациенток основной группы и у 16,1% (n=5) группы сравнения (p<0,05) отмечалась нормальная кольпоскопическая картина (рис. 3).

По результатам микробиологического исследования через 3 мес после окончания терапии орнидазолом вагинальный микробиоценоз у женщин основной группы в 100% случаев соответствовал критериям нормы: лактобактерии выделены у всех женщин в титре 10⁶-10⁸ КОЕ/мл. Условно-патогенные микроорганизмы факультативно-анаэробного происхождения, представленные Staphy­lococcus epidermidis, Corynebacterium spp., Enterococcus faecalis, обнаружены в титре <10³-10⁴ КОЕ/мл. Не выявлено роста дрожжеподобных грибов. Аминотест был отрицательным, значения рН не превышали 4,5.

Данные бактериологического исследования в группе сравнения через 3 месяца после окончания лечения метронидазолом были следующими: лактобактерии у 18 (58,1%) женщин выявлены в титре 10⁶-10⁸ КОЕ/мл, у 2 (6,5%) - в умеренном титре (10⁵-10⁶ КОЕ/мл) и у 5 (16,1%) выделены в небольшом количестве (10³-10⁴ КОЕ/мл). У 1 (3,2%) пациентки выявлено небольшое количество (10³ КОЕ/мл) дрожжеподобного гриба (Candida albicans) только при культуральном исследовании. Анализ частоты выделения из влагалища факультативно-анаэробных бактерий и степени обсеменения ими вагинального содержимого показал, что после лечения заметно уменьшилась частота выделения большинства видов бактерий, сузился видовой спектр этой категории микроорганизмов и уменьшилась их концентрация. Видовой спектр с 7 видов сократился до 5 (достигнута элиминация Proteus spp. и Staphylococcus aureus).

Заметно уменьшилась частота выделения по сравнению с исходными данными таких микроорганизмов, как Corynebacterium spp. и Streptococcus gr. В. Кроме того, уменьшилась на 1-2 порядка обсемененность влагалища Enterococcus faecalis, E. coli. Аминотест был отрицательным (значения рН не превышали 4,5) у 24 (77,4%) женщин.

Адекватное лечение нарушений вагинального микробиотопа у женщин в перименопаузе напрямую зависит от правильной оценки клинической ситуации.

Согласно полученным результатам, характерным для пациенток с бактериальным вагинозом в перименопаузальном периоде было наличие выявляемых при проведении кольпоскопического исследования визуальных признаков дистрофии плоского эпителия нередко с очаговыми пятнистыми кровоизлияниями, либо диффузными петехиями и мелкими эрозиями.

Установленная нами достаточно часто (у 22,9% женщин основной группы, у 25,8% - группы сравнения) при первичном осмотре измененная кольпоскопическая картина (плоский ацетобелый эпителий, мозаика, пунктация в пределах зоны трансформации) скорее всего связана с реактивными изменениями, что согласуется с данными литературы [7].

Клиническая и микробиологическая эффективность лечения пациенток с БВ составила 88,6% в основной группе и 64,5% в группе сравнения; не выявлено осложнений в процессе лечения пациенток с БВ в виде неспецифического вагинита, обусловленного пролиферацией факультативно-анаэробных микроорганизмов, исходно выделенных у 67,5% больных основной группы и 55,0% группы сравнения.

Побочные реакции у женщин основной группы в виде тошноты, диспепсических расстройств, слабости, сонливости наблюдались в небольшом проценте случаев и не требовали отмены препарата. Таким образом, тиберал наряду с высокой эффективностью обладает хорошей переносимостью.

Лечение на II этапе препаратом триожиналь (средство с жизнеспособными лактобактериями для вагинального применения) доказало стабильность «остаточного» эффекта препарата (на протяжении 3 мес), что позволяет надеяться на противорецидивную устойчивость достигнутого нормобиоценоза, так как эстриол, содержащийся в препарате, вызывает усиление пролиферации эпителия влагалища и шейки матки, стимулирует его кровоснабжение, нормализует рН влагалищной среды, микрофлору влагалища, оказывает влияние на количество и качество цервикальной слизи, а прогестерон способствует формированию промежуточных слоев эпителия и синтезу гликогена. Дозы гормонов в препарате настолько малы, что оказывают сугубо местное воздействие без системных эффектов.

Рецидивы заболевания после окончания терапии через 3 мес были отмечены у 4 (11,4%) пациенток основной группы и у 11 (35,5%) группы сравнения.

Высокая клиническая эффективность при минимальных нежелательных и побочных явлениях, а также незначительная частота возникновения отдаленных рецидивов заболевания, достаточно стойкая нормализация микробиоценоза влагалища и обеспечение условий для созревания полноценного его эпителия позволяет рекомендовать к широкому использованию в гинекологической практике двухэтапную схему лечения пациенток в перименопаузальном периоде с рецидивирующим бактериальным вагинозом, заключающуюся в назначении тиберала (орнидазола) (перорально по 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней) с последующим включением в терапию триожиналя (вагинально по 1 капсуле 2 раза в день - 14 дней).

Работа выполнена в рамках основного плана научно-исследовательских работ кафедры акушерства и гинекологии ФПК и ППС ГБОУ Саратовского ГМУ им. В.И. Ра­зумовского Минздрава России.