Фертильность человека — это его способность к размножению в период половозрелости (с 15 до 49 лет). Фертильность женщины и мужчины является интегральным показателем здоровья человека. Факторы, способные негативно повлиять на фертильность, весьма многообразны и относятся к различным категориям. Снижение фертильности в настоящее время распространено довольно широко, причем как среди женщин, так и среди мужчин. Клиническими проявлениями субфертильности могут служить как бесплодие, так и нереализованные в полноценное деторождение зачатия в виде спонтанных абортов, внематочной беременности, мертворождений. Выявление вероятных причин снижения фертильности в супружеской паре, их коррекция являются актуальной задачей здравоохранения, особенно в настоящее время в связи с решением демографических проблем в стране. Причинами женской субфертильности могут служить гипоталамо-гипофизарная, овариальная и/или эндометриальная дисфункции.

Среди причин гипоталамо-гипофизарной дисфункции выделяют прежде всего стрессы. При этом развивающийся оксидантный стресс с активацией процессов липопероксидации сопровождает и/или является одним из ключевых патогенетических звеньев развития патологии [1]. Стрессы могут быть связаны с психологическими, физическими, метаболическими, нейроэндокринными факторами [2]. Стрессовым фактором является воспаление. Для гипоталамуса воспаление всегда служит сигналом неблагополучия, вовлечения иммунной системы в борьбу с внешними агрессорами [3]. К факторам риска следует относить ятрогению, а также дисхронию внутриутробного развития гипоталамо-гипофизарной системы (акселерацию или ретардацию) [4].

Овариальная дисфункция зависит от состояния регуляторных гипоталамо-гипофизарных механизмов, овариального резерва, генетической программы развития фолликулов и яйцеклетки, функционального состояния клеток гранулезы. Частыми причинами овариальной дисфункции являются хронические воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) с нарушениями яичникового кровотока, аутоиммунным повреждением тканей, извращением гормонорецепции в ткани яичников; субклинические токсические воздействия; хирургические вмешательства на органах малого таза [5], анемия, эндометриоз и пр. Общим для всех этих причин также является развитие оксидантного стресса. Реже встречаются идиопатические аутоиммунные нарушения (синдром резистентных яичников), аномалии Х-хромосомы, мутации генов (преждевременная недостаточность яичников, синдром пустых фолликулов). Среди генетических факторов овариальной дисфункции может иметь значение избыточное накопление низкофункциональных аллелей генов семейства глутатион-S-трансфераз, участвующих во второй фазе детоксикации ксенобиотиков, что способствует нарушению биохимических процессов синтеза и метаболизма гормонов репродуктивной системы [6]. На развитие и качество яйцеклетки оказывает влияние как внутренняя (фолликулярная жидкость), так и внешняя (перитонеальная жидкость) среда. Внутрифолликулярное окружение яйцеклетки связано с множеством факторов, в том числе продукцией гранулезой половых гормонов, плацентарного микроглобулина (ПАМГ), гликоделина, мелатонина, а также с факторами врожденного иммунитета.

Важная роль принадлежит ПАМГ и гликоделину. У женщин с нормальной репродуктивной функцией уровни ПАМГ и гликоделина в сыворотке крови в 1-й фазе менструального цикла и периовуляторном периоде не различаются, во 2-й фазе отмечается значительное преобладание гликоделина над ПАМГ, что связано с дополнительным поступлением гликоделина в периферическую кровь из секреторного эндометрия и фимбриального отдела маточных труб. При невынашивании беременности ранних сроков содержание гликоделина в периовуляторном периоде снижено. При мертворождении и рождении детей с грубыми врожденными пороками развития уровень гликоделина снижен как в периовуляторном периоде, так и в 1-й фазе цикла, что свидетельствует о дисфункции клеток гранулезы [7].

Роль мелатонина в репродукции человека пока не определена. Известно, что концентрация мелатонина в фолликуле кратно превышает его уровень в периферической крови. Вероятно, он синтезируется в митохондриях клеток как локальный антиоксидант. Мелатонин продемонстрировал положительное влияние на процесс созревания фолликула у животных in vitro [8]. Резкое снижение уровня мелатонина у женщин позднего репродуктивного возраста является отражением расстройства гипоталамо-гипофизарного звена репродуктивной системы [9].

Качество яйцеклетки и зачатия может быть связано с клетками врожденного иммунитета. HLA-DR-позитивные макрофаги в норме присутствуют в яичниках и активно участвуют в регуляции роста фолликулов и процессе овуляции [10]. У женщин со сниженной фертильностью при наличии наружного генитального эндометриоза отмечается усиление активности аутоиммунных процессов непосредственно на уровне яичников и угнетение способности фагоцитарных клеток к полноценному распознаванию антигенов, взаимодействию с клетками других типов [11]. Эндометриоз проявляется снижением фолликулогенеза яичников [12], повреждением фолликулов, что реализуется через низкое качество зачатия в циклах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и его сниженную эффективность [13].

Эндометриальная дисфункция. Готовность эндометрия к зачатию определяется состоянием эндокринной регуляции гормонами яичников, рецептивностью, апоптозом клеток эндометрия, состоянием кровотока на уровне спиральных артерий матки. Патология эндометрия связана преимущественно с хроническим эндометритом, синдромом регенераторно-пластической недостаточности эндометрия, недифференцированной дисплазией соединительной ткани, гиперпластическими заболеваниями матки, пороками развития матки, недостаточностью лютеиновой фазы цикла (НЛФ), локальными нарушениями гемостаза, нарушенным иммунным ответом. Дисфункция эндометрия проявляется недостаточной секреторной активностью эндометрия с низкой продукцией гликоделина, усилением активности хелпер-1 (Th1)-реакций, низкой экспрессией ингибирующих рецепторов децидуальными натуральными киллерными клетками (NК), повышением уровня макрофагов (М1) и снижением регуляторных клеток (Treg), чрезмерной активацией или угнетением апоптоза [14].

Низкий уровень гликоделина в менструальной крови отражает его сниженную секрецию в эндометрии и определяется у большинства женщин с невынашиванием беременности преимущественно ранних сроков и в случаях рождения детей с тяжелой перинатальной патологией [7]. Выраженный дефицит продукции гликоделина (АМГФ) железистым эпителием эндометрия является одним из патогенетических звеньев неразвивающейся беременности в программе ЭКО, и, как следствие, недостаточной прогестероновой рецепции клетками-мишенями эндометрия, ведущей к дисфункции эндометриальных желез [15]. Нарушенная рецепция эндометрия может быть связана с нарушением метилирования генов HOXA10, HOXA11 в связи с влиянием иммунных, эндокринных факторов, хронического воспаления [16]. Выраженная дисфункция эндометрия отмечается при эндометриозе в связи с низким уровнем рецепторов к прогестерону, их резистентностью к прогестерону, снижением уровня гликоделина и децидуализации [17].

Мужская субфертильность. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о снижении фертильности мужчин, в том числе в России. Обнаружены не только изменения качества эякулята, но и дефицит андрогенов [18]. При этом обычный анализ спермы, который более 50 лет представлял собой краеугольный камень верификации оплодотворяющей способности спермы, теряет былое значение, поскольку дает минимум информации при идиопатическом нарушении репродукции [19]. Мужская субфертильность связана с нарушением качества сперматозоидов, что определяет неполноценное зачатие, которое при действии генетических факторов прерывается преимущественно в самые ранние сроки беременности (естественный отбор). При нормальной генетической программе неполноценность плодного яйца реализуется в виде трофобластической недостаточности, которая индуцирует нарушенный иммунный ответ эндометрия со сниженной толерантностью, что определяет патологическое течение беременности с развитием плацентарной недостаточности, невынашивания, перинатальной патологии, преэклампсии. Центральное положение в развитии патологии спермы занимают сдвиги метаболического статуса и структурно-функциональной активности сперматозоидов и их окружения.

Дисфункция сперматозоидов может быть сопряжена с генетическими аномалиями и индуцироваться внешними воздействиями — ксенобиотиками, стрессом, физическими и биологическими агентами. При этом идентичные средовые влияния в зависимости от эпи (генетических) особенностей организма могут либо отразиться на фертильности, либо нет [19]. Избыточное накопление низкофункциональных аллелей генов семейства глутатион-S-трансфераз в большей степени, чем у женщин, может иметь значение при нарушениях биохимических процессов синтеза и метаболизма мужских половых гормонов [6].

Повреждение сперматозоидов часто связано с вирусным инфицированием спермы. У всех мужчин из пар со спонтанным и привычным невынашиванием беременности обнаруживаются нарушения микробиома урогенитального тракта, в том числе вирусные инфекции — у 100%, среди них вирус простого герпеса (ВПГ) — у 87,1% [20]. Геном ВПГ обнаружен в головках даже хорошо подвижных и морфологически нормальных сперматозоидов [21]. ВПГ оказывает гаметотоксическое воздействие на герминативный эпителий [22]. При инфицированности мужчин вирусом папилломы человека (ВПЧ), а именно при идентификации у них ДНК ВПЧ 16-го типа или ВПЧ-6/11, снижается подвижность сперматозоидов, создаются условия для образования антиспермальных антител. ВПЧ-инфицированная сперма может передавать вирусную ДНК в ооцит, далее — бластоцисту; нарушается инвазия трофобласта, увеличивается риск неразвивающейся беременности [23]. Имеется связь между ВПЧ-инфекцией у мужчин и результатами применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Потери беременности при обнаружении ВПЧ-инфекции у мужа составляют 66,7%, в отсутствие таковой — 15% [24].

Часть сперматозоидов человека имеют дефекты ядерного и цитоплазматического компонентов, не поддающиеся визуализации при анализе эякулята в световом микроскопе. При электронно-микроскопическом исследовании сперматозоидов пациентов, у жен которых в анамнезе имелись аномалии течения беременности или неудачи ВРТ, наиболее часто встречающимися дефектами морфологии были нарушение конденсации хроматина («незрелый» хроматин — НХ) и внутригаметное вирусное инфицирование [25]. Структура конденсированного хроматина и правильная протаминизация обусловливают эпигенетическую регуляцию раннего эмбриогенеза [26]. НХ чаще обнаруживается в сперматозоидах пациентов, у жен которых в анамнезе имелось нарушение эмбриогенеза [27]. Нарушение организации хроматина сперматозоидов имеется у пациентов из бесплодных супружеских пар не только при пато-, но и при нормоспермии [28].

Нарушение целостности ДНК сперматозоидов называют фрагментацией ДНК (ФДС). ФДС и нарушение конденсации хроматина являются независимыми параметрами. ФДС чаще выявляется при первичном бесплодии [27]. Повышенная степень ФДС отмечается при привычном невынашивании беременности, особенно в I триместре неразвивающейся беременности, и неудовлетворительных результатах ВРТ [29]. Механизмы, вызывающие фрагментацию ДНК в сперматозоидах человека, включают следующее: дефекты ремоделирования хроматина в процессе спермиогенеза, апоптоз, повреждения ДНК свободными радикалами [30].

Следует учитывать также участие в фертилизации гликоделина, мелатонина, фибронектина, ингибина, активина, гомоцистеина и других низкомолекулярных пептидных и непептидных регуляторов [19].

С низким уровнем гликоделина в сперме (менее 16 мкг/мл) связано невынашивание беременности преимущественно ранних сроков, развитие тяжелой перинатальной патологии [7]. Ослабление гликоделинового надзора в цепочке альбумин—холестерин—вязкость мембран—капацитация является одним из атрибутов перезрелых или «старых» сперматозоидов. Недостаточность гликоделина означает не только псевдокапацитацию, но и проблемы с проникновением в яйцеклетку. Даже если оно происходит на этом фоне, то в большинстве случаев возникают многочисленные осложнения беременности [19].

Повышение фертильности в супружеской паре возможно при совместной реабилитации здоровья мужчин и женщин [31].

Реабилитация здоровья женщин. Особую важность приобретают снятие стрессов на протяжении всего периода обследования и реабилитации, коррекция массы тела, элимининация повреждающего агента, восстановление функции яичников и рецептивности эндометрия немедикаментозными и медикаментозными методами [32, 33]. На первом этапе реабилитации супружеской пары с репродуктивными потерями важна идентификация инфекционного агента для эффективного лечения генитальных инфекций обоих партнеров. Чаще всего в комбинации с микробами присутствуют вирусы. Следует иметь в виду, что в линейке препаратов противовирусного и иммуномодулирующего действия имеются и новые отечественные лекарственные средства топического действия: комбинация интерферона с ацикловиром и лидокаином в виде мази для лечения герпетических поражений кожи и слизистых оболочек [34] и комбинация интерферона с флуконазолом, метронидазолом и борной кислотой в составе влагалищных свечей для лечения небеременных женщин с баквагинозом и вагинитом [35]. На втором этапе реабилитации у женщин осуществляются коррекция функции яичников и восстановление эндометрия.

Применение гестагенов. Прогестерон выступает в том числе антистрессовым гормоном, нейростероидом: принимает непосредственное участие в функционировании и биосинтезе различных мозговых структур [36]. Ввиду полиэтиологичности НЛФ необходимы идентификация и коррекция всех возможных неблагоприятных факторов с одновременной коррекцией недостаточной продукции прогестерона во 2-ю фазу менструального цикла. Количество менструальных циклов с прогестероновой поддержкой лютеиновой фазы не ограничено [37]. Среди гестагенов предпочтение отдают дидрогестерону. Применение дидрогестерона наряду с метаболической терапией с целью коррекции менструального цикла не только не препятствует, но и способствует снижению массы тела, нормализации липидного и углеводного обмена у женщин, страдающих ожирением, улучшает прогноз восстановления овуляторной функции яичников. У пациенток с гиперпластическими процессами в эндометрии на фоне ожирения дидрогестерон позволяет контролировать пролиферативные процессы в эндометрии, не препятствуя восстановлению овуляторного цикла [38].

Применение сочетания эстрогенов и гестагена. Сочетание эстрогенов и гестагена применяется при гипогонадотропном гипогонадизме, гипергонадотропном гипогонадизме, синдроме регенераторно-пластической недостаточности эндометрия. При нормальной функции яичников применение эстрогенов допускается только в цикле планируемой беременности [33, 39].

Коррекция дефицита микронутриентов. Гормональная терапия, являясь необходимым компонентом у пациенток со сниженной фертильностью, может не иметь ожидаемого успеха ввиду формирования микронутриентного дефицита. Заслуживает внимания специализированный лечебный пищевой продукт, имеющий в составе полиненасыщенную жирную кислоту омега-3, фолиевую кислоту, селен, витамин Е, катехины из экстракта зеленого чая, глицирризин из экстракта корня солодки, диосгенин из экстракта корня ямбса, экстракт дамианы. У женщин, принимавших этот лечебный продукт до вступления в программу ЭКО, отмечались более высокая частота оплодотворения, формирования эмбрионов хорошего качества по сравнению с этими показателями у женщин, принимавших только фолиевую кислоту [40, 41]. Целесообразно рекомендовать применение таких витаминно-минеральных или витаминно-растительных комплексов, компоненты которых более всего отвечают нуждам фертильности [42].

Для реабилитации функции эндометрия используют немедикаментозные методы: грязевые аппликации (интравагинальная пелоидотерапия), инновационные методики аутогемотерапии и плазмотерапии, внутриматочное орошение кавитированными ультразвуком растворами, природные и преформированные физические факторы, неспецифические методы стимуляции саногенеза — поликомпонентные мази в тампонах, системную физиотерапию, комплексное санаторно-курортное лечение [33], лазерное внутриматочное облучение [43], фотодинамическую терапию [44], фотофорез с лонгидазой, контрастный массаж [45]. Принцип реабилитации при «тонком» эндометрии состоит в индукции «пролиферации без воспаления». Рекомендуется применение гидролизата плаценты человека в виде внутривенных инъекций, орошение эндометрия смесью из углекислого газа и азота, использование препаратов гранулоцитарно-колониестимулирующего фактора, клеточной терапии стволовыми клетками [46].

Реабилитация здоровья мужчин. Для мужчин актуальны выявление инфекционного агента, снятие стресса, ограничение контактов с ядохимикатами, сигаретным дымом, соевыми продуктами, алкоголем, пластмассами, повышенной температурой, правильное питание (овощи, фрукты, жирная рыба, нежирное мясо), прием антиоксидантов и микронутриентов, умеренные физические нагрузки и здоровый спорт, регулярные занятия сексом. Антиоксидантная терапия снижает содержание сперматозоидов с ФДС [27]. Прием в комплексном лечении препаратов на основе L-карнитина, L-аргинина, витамина Е, цинка цитрата, L-глутатиона, коэнзима Q10, селената натрия и фолиевой кислоты позволяет существенно повысить качество эякулята [47]. После лечения такими активными микронутриентными соединениями результаты анализа спермы у субфертильных мужчин значительно улучшаются, что приводит к беременности без неблагоприятных последствий [48].

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: Ivposiseeva@mail.ru;
https://orcid.org/ 0000-0002-8372-5167