Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) остаются важной причиной заболеваемости и смертности во время беременности, несмотря на достаточный арсенал антикоагулянтов и знания в области профилактики и лечения тромбозов у небеременных пациенток. Беременность, даже физиологически протекающая, сопровождается 4—5-кратным повышением риска возникновения ВТЭО. Известно также, что во время беременности меняется фармакокинетика лекарственных препаратов, и при назначении того или иного препарата беременной всегда есть сомнения в его достаточной безопасности и эффективности.

Врожденная или приобретенная тромбофилия, несомненно, увеличивает риск развития ВТЭО во время беременности, но не является ведущей причиной. Как правило, в случае тромбоза во время беременности у пациентки выявляются дополнительные факторы риска: ожирение, более старший возраст, курение, многоплодная беременность, использование протокола вспомогательных репродуктивных технологий (особенно осложнившихся синдромом гиперстимуляции яичников) и т. д.

Необходимо признать, что на практике назначение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) вне инструкции чаще преследует цели улучшить исход наступившей беременности у женщин с привычным невынашиванием или осложнениями беременности в анамнезе, но не решает вопрос тромбопрофилактики. И только выявление тромбофилии высокого риска развития ВТЭО (дефицит антитромбина, гомозиготная мутация V фактора или антифосфолипидный синдром) является основанием для назначения НМГ таким пациенткам уже с целью тромбопрофилактики (ТП) в течение всей беременности и до 6 нед после родов.

Степень риска развития ВТЭО во время беременности и в послеродовом периоде рекомендовано оценивать на основе подсчета баллов [1—3], контроль назначенных антикоагулянтов не предусмотрен, дозы препаратов предлагается подбирать по массе тела женщины. Показано [1], что кровотечения на фоне антикоагулянтной ТП, связанных с беременностью, могут быть в 1,98% наблюдений, послеоперационные гематомы — в 2% наблюдений. Кохрейновский обзор [4] применения НМГ и нефракционированных гепаринов (НФГ) с целью ТП у женщин, перенесших кесарево сечение, выявил больше эпизодов возникновения кровотечений и гематом, чем у женщин, не получающих гепарин. Другие исследователи [5] указывают, что применение антикоагулянтов у женщин с ВТЭО во время беременности не приводит к увеличению числа малых и больших кровотечений и предлагают тщательное наблюдение таких беременных мультидисциплинарной командой, включающей гинеколога, гематолога, кардиолога и анестезиолога.

Стоит отметить, что проблема назначения антикоагулянтов во время беременности чаще обсуждается именно с точки зрения развития кровотечений, особенно во время родоразрешения. Недостаточно внимания уделяется реализации сценариев тромботических катастроф, таких как развитие или рецидив ВТЭО и неблагоприятных исходов беременности (эклампсия, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода и т. д.). Обсуждаются и дозы НМГ, а также длительность ТП в случае различных клинических ситуаций [4], например, в случае предшествующего эпизода венозного тромбоза.

Риск рецидива ВТЭО во время беременности у женщин с осложненным тромботическим анамнезом составляет от 2 до 10%. Это категория женщин наиболее подвержена риску развития тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), что чаще требует назначения более высоких доз НМГ. S. Bleker и соавт. [6] провели первое крупное рандомизированное контролируемое исследование у пациенток во время беременности, которое предоставило доказательства оптимальной дозы тромбопрофилактики НМГ при рецидивирующих ВТЭО у беременных с отягощенным тромботическим анамнезом.

Даже правильно назначенная ТП не гарантирует защиту от тромбоза. В обзоре, опубликованном в 2015 г. [7], звучит неутешительный вывод: «несмотря на выявление факторов риска развития ВТЭО, разработку новых схем профилактики, а также улучшение назначения профилактики ВТЭО, частота ВТЭО возрастает». Не совпадают и мнения специалистов о необходимости именно фармакологической ТП у женщин с высоким риском развития ВТЭО. Например, в опубликованном в 2016 г. обзоре Национального партнерства по материнской безопасности [8] предлагаются иные подходы к оценке факторов риска развития ВТЭО по сравнению с таковыми Королевского колледжа акушеров-гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists — RCOG), что, по мнению авторов, позволит снизить частоту фармакологической ТП и тем самым уменьшить частоту развития осложнений, прежде всего геморрагических.

Разработка и введение в практику принципов ТП в акушерстве как никогда актуальны. Так, реализация рекомендаций RCOG от 2004 г. в практике Соединенного Королевства позволила уменьшить смертность от тромбоэмболии. Материнская смертность снизилась с 1,94 случая смерти на 100 000 рождений за период с 2003 по 2005 г. до 0,79 случая на 100 000 рождений в период с 2006 по 2008 г. [9]. Несмотря на предлагаемые общедоступные схемы ТП, не требующие дорогостоящего исследования системы гемостаза и основанные исключительно на тщательно собранном анамнезе, реальная практика назначения антикоагулянтов с целью профилактики тромбозов, особенно в антенатальном периоде, выглядит удручающе. Например, данные исследования ENDORSE [10] (в котором принимали участие и российские клиники), опубликованного в 2008 г., свидетельствуют о том, что из 64% пациентов хирургического профиля, нуждающихся в тромбопрофилактике, получали ее 58,5% пациентов в мире и только 26% — в России, а из 42% пациентов терапевтического профиля, нуждающихся в назначении антикоагулянтов, в мире они были назначены в 39,5% случаев, и только в 20% случаев в клиниках России, т. е. в 2,3 и 2,4 раза меньше соответственно.

Реализация многоцентрового общенационального проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений» была проведена в 2009—2013 гг. по инициативе Ассоциации флебологов России и Российского общества хирургов. Целью проекта было практическое внедрение в России идеологии предотвращения венозных тромбоэмболических осложнений. Полученные данные продемонстрировали реальную частоту назначения ТП на территории РФ, в проекте приняли участие 59 стационаров хирургического профиля из разных регионов страны (в том числе Республиканский перинатальный центр Казани). Проводилась оценка эффективности и безопасности назначенной медикаментозной тромбопрофилактики; были получены данные о препаратах, назначаемых для ТП и их дозировках; оценена длительность тромбопрофилактики; частота назначения немедикаментозных способов тромбопрофилактики и т. д. Основные результаты проекта [11] касаются пациентов хирургического и нехирургического профиля, не представлены отдельные данные по акушерским стационарам, хотя в исследование были включены в том числе 2065 пациенток акушерского профиля. Врачи акушерских стационаров заполняли специально разработанные оценочные листы, которые в дальнейшем были проверены экспертами. Пример оценочного листа, разработанного для проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений», представлен на рисунке.

После заполнения оценочного листа врачом акушерского стационара и оценки степени риска развития ВТЭО принималось решение о выборе того или иного способа Т.П. Помимо названия препарата для ТП, дозы и длительности терапии, указывались осложнения и исходы, в том числе тромботического характера. Заполненные оценочные листы в последующем проверялись экспертами проекта «Территория безопасности от венозных тромбоэмболических осложнений», результаты представлены в табл. 1.

Таким образом, риск развития ВТЭО был недооценен у 644 (31%) пациенток, переоценен у 158 (7,6%) и правильно оценен у 1263 пациенток.

После оценки риска развития ВТЭО принималось решение о способе ТП: эноксапарин был назначен в 23,87% наблюдений, дальтепарин — в 5,96%, в 27,51% наблюдений был выбран «другой препарат» (ацетилсалициловая кислота, пентоксифиллин, флебодиа и т. д.), и в 42,66% медикаментозная ТП не назначалась. Из табл. 2 очевидно,

Таким образом, несмотря на очевидную необходимость в клинической практике, рекомендуемая фармакологическая ТП часто не назначалась. Более того, у 60% беременных родоразрешение проводилось путем кесарева сечения, что предполагало включение данных пациенток в группу повышенного риска и соответственно требовало назначения постнатальной фармакологической ТП гепаринами (НМГ или НФГ). В действительности же только 29,6% пациенток, по данным проекта, получали НМГ.

Избыточная масса тела — один из значимых факторов риска развития ВТЭО — была диагностирована у 68% пациенток акушерского профиля: избыточная масса тела — у 38%, ожирение I—II степени — у 20%, ожирение III—IV степени — у 10%. Для этих пациенток с целью ТП, согласно рекомендациям, могут потребоваться более высокие дозы НМГ. Но рекомендуемые дозы НМГ на массу тела более 90 кг получали лишь 2% женщин с высоким риском развития ВТЭО и 0,7% — со средним риском. В большинстве случаев назначались НМГ в дозах, рекомендуемых для женщин с массой тела от 50 до 90 кг, — в 92% наблюдений с высоким риском и 81% наблюдений пациенток со средним риском развития ВТЭО.

По данным проекта, не было зафиксировано геморрагических осложнений на фоне медикаментозной ТП, был один случай нефатальной ТЭЛА без первичного очага, т. е. частота развития ВТЭО составила 0,04%.

Помимо положительных результатов проекта (внедрение листов ТП в работу акушерских стационаров, обучение врачей правильной оценке степени риска, а также преодоление страха перед назначением НМГ во время беременности и в послеродовом периоде), у проекта есть и недостатки. Одна из значимых проблем — высокий риск развития ВТЭО сохраняется до 6 нед после родов, а пациентки данного проекта были оценены только на период пребывания в стационаре, и нет данных об отсроченных исходах (т.е. после выписки).

В связи с тем, что лабораторный мониторинг за назначенными антикоагулянтами не предусмотрен, врач не имеет инструмента для индивидуальной оценки как эффективности назначенной ТП, так и риска кровотечений. В рекомендациях RCOG от 2015 г. для некоторых категорий пациенток (ожирение, тромбофилии высокого риска, механические клапаны сердца) предлагается контроль дозы НМГ с помощью Анти-Xа-активности, но отмечается при этом, что «уровни Анти-Xа дают лишь приблизительное представление о фактической концентрации гепарина и мало или неинформативны в отношении профилактики тромбозов» [1].

Авторы сообщают о своем наблюдении за 35 394 беременными, у которых частота развития ВТЭО во время беременности составила 0,08% [5]. Пациентки с тромбозами (n=26) были разделены на две подгруппы. В 1-й подгруппе проводился контроль за дозой НМГ с помощью анти Xа-активности, во 2-й подгруппе лабораторный контроль не проводился, доза назначалась исходя из массы тела женщины. Авторы не получили достоверных различий ни по частоте рецидива тромбоза, ни по частоте развития осложнений, ни по исходам беременностей в обеих подгруппах. Сделаны выводы об отсутствии необходимости лабораторного мониторинга при приеме НМГ. В то же время предпринимаются попытки контролировать НМГ у беременных с помощью глобальных тестов оценки системы гемостаза — тромбоэластографии и тромбодинамики [12—14].

Например, O. Karlsson и соавт. [15] проводили оценку состояния системы гемостаза у беременных женщин в разные сроки беременности с помощью тромбоэластографии и рутинных тестов гемостаза и сделали выводы о чувствительности этого метода для выявления гиперкоагуляционных сдвигов.

Другие исследователи [16] in vitro оценивали влияние дальтепарина на образцы сыворотки беременных с помощью тромбоэластографии и сделали выводы о чувствительности метода к определению антикоагулянтного эффекта.

В 2014 г. в рекомендациях Федерации анестезиологов и реаниматологов по периоперационному ведению больных, получающих длительную антитромботическую терапию для контроля за НФГ и НМГ, в том числе предлагаются глобальные тесты оценки системы гемостаза — тромбоэластометрия и тромбодинамика [17]. Назрела необходимость в тонком и чувствительном инструменте для контроля и мониторинга дозы НМГ у такой сложной категории пациенток, как беременные женщины.

К сожалению, назначение НМГ женщинам с синдромом потери плода или с осложнениями беременности в анамнезе не регламентировано ни для профилактики ВТЭО, ни с целью улучшения исхода наступившей беременности. Практическим основанием для назначения НМГ является привычное невынашивание в анамнезе и/или выявление состояния тромботической готовности. Лабораторные признаки патологического гиперкоагуляционного синдрома (состояния тромботической готовности) трактуются исследователями неравнозначно: ряд практиков в своих назначениях НМГ при синдроме потери плода опираются на показатели коагулограммы, другие — на уровень D-димера. Не разработан и единый алгоритм лабораторного контроля за НМГ во время беременности.

Мнения исследователей об эффективности антикоагулянтной и дезагрегантной терапии у беременных без осложненного тромботического анамнеза и без факторов риска, но с синдромом потери плода в анамнезе расходятся. Требуются большие хорошо спланированные исследования в этом направлении. В настоящее время проводится исследование ALIFE2 [18], которое, возможно, ответит на многие вопросы по данной актуальной проблеме.

1. Очевидно, что существует проблема назначения антикоагулянтной профилактики ВТЭО в акушерстве, в том числе недооценка факторов риска их развития и неадекватное назначение НМГ.

2. Для некоторых женщин с многочисленными факторами риска развития ВТЭО может быть полезен индивидуальный подбор дозировки назначаемых антикоагулянтов с целью тромбопрофилактики.

3. Назначение НМГ у женщин с синдромом потери плода преследует цели не только тромбопрофилактики, но и успешного вынашивания беременности в случае ее наступления.

4. Существует необходимость в высокочувствительном тесте для мониторинга эффекта антикоагулянтов, что позволит снизить риск развития как тромботических, так и геморрагических осложнений и у беременных с риском развития ВТЭО.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Материалы предоставлены компанией «Санофи», которая являлась финансовым и организационным партнером проекта «Территория безопасности от ВТЭО», но не оказывала влияния на анализ материала, интерпретацию результатов и написание статьи.

*e-mail: Svetlana.ild.safiullina@gmail.com;
https://orcid.org/0000-0003-4657-0140