Введение

В настоящее время вакцинация не только остается важнейшим направлением профилактической медицины, но и становится все более востребованной, несмотря на скептицизм и недоверие к иммунизации [1]. В связи с тем что заболеваемость вакциноуправляемыми инфекциями невысока, создается превратное представление как среди населения, так и в медицинском сообществе об отсутствии необходимости массовой иммунизации и даже об опасности вакцин [1]. Однако снижение заболеваемости является лишь доказательством эффективности иммунизации [2]. А массовый отказ от вакцинации и снижение общепопуляционного иммунитета могут привести даже к возникновению эпидемий. По данным Роспотребнадзора (форма №2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях»), за январь—декабрь 2019 г. в Российской Федерации отмечен рост заболеваемости корью — в 1,77 раза, коклюшем — в 1,38 раза, краснухой — в 6,8 раза по сравнению с аналогичным показателем 2018 г. [3].

Вакцинопрофилактика, обеспечивая индивидуальную защиту и снижая распространенность заболеваний среди населения, повышает общепопуляционный иммунитет, что особенно важно для уязвимых групп населения, таких как женщины, которые планируют беременность, беременные, пожилые женщины, женщины из групп риска развития сопутствующих заболеваний [4, 5]. Вопрос вакцинопрофилактики у женщин, планирующих беременность, в наше время является одним из наиболее актуальных, что связано с изменением репродуктивного поведения в современном обществе. По данным Росстата, за последние 5—7 лет возраст первородящих существенно увеличился, первые роды у 48% женщин приходятся на возраст старше 35 лет, что негативно влияет на демографическую ситуацию в обществе в целом. Следует обратить внимание на то, что, чем старше возраст матери, тем больше шансов возникновения патологических последствий для ее здоровья и здоровья ее ребенка.

Частота инфицирования беременных и небеременных женщин не различается, однако клиническое течение вирусных инфекций у беременных бывает более тяжелым [6]. Это обусловлено иммунологическими и физиологическими изменениями в организме женщины во время беременности. Незрелая иммунная система плода и новорожденного создает дополнительный риск инфицирования и связанных с ним осложнений для развивающегося ребенка [7]. Так, при внутриутробном заражении вирусом краснухи развиваются васкулиты плацентарного ложа матки, хориальной пластинки, эндоартериит пуповины и, наконец, генерализованное инфицирование плода [8]. Инфицирование вирусом ветряной оспы в первые 20 нед беременности может приводить к развитию так называемого врожденного синдрома ветряной оспы с высоким (до 30%) уровнем летальности в первые несколько месяцев жизни ребенка [9]. Инфицирование вирусом кори во время беременности всегда связано с высоким риском преждевременных родов, самопроизвольных выкидышей и рождением детей с низкой массой тела [10]. Заражение вирусом гриппа может привести не только к аномалиям развития плода, но и к тяжелому или осложненному течению заболевания у матери. Во время пандемии вируса гриппа А (H1N1) в 2009 г. частота летальных исходов от вируса гриппа, осложненного пневмонией, у матерей составила 2,5%, а перинатальные потери — 8,3% [11].

Важной целью вакцинации женщин, планирующих беременность, является формирование антител в организме матери для защиты от некоторых ведущих инфекций, которые могут стать причиной патологии беременности и родов [12]. Кроме того, высокий защитный уровень иммуноглобулина G может передаваться через плаценту от привитой матери к плоду, что может снизить риск передачи инфекции ребенку, а также может обеспечить пассивный иммунитет в раннем возрасте [13].

Как уже отмечалось, одним из важных направлений является вакцинация взрослых и пожилых женщин, а также женщин из групп риска в связи с сопутствующими заболеваниями, будь то иммунокомпрометированные (ВИЧ-инфекция, онкологические заболевания и др.) или иммунокомпетентные заболевания (дыхательной, сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет и др.), так как негативные последствия вакциноуправляемых инфекций для таких пациенток значительно превышают таковые у здоровых женщин.

Вакцинация особенно важна для пациенток с хроническими заболеваниями, в частности, с ВИЧ-инфекцией, которые могут затруднить борьбу с болезнями, предупреждаемыми с помощью вакцин, такими как пневмококковая инфекция или грипп, а также возможными осложнениями этих и других вакциноуправляемых инфекций. Именно поэтому назначение рекомендованных вакцин является неотъемлемой частью общей медицинской помощи пациенткам с ВИЧ-инфекцией. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), на конец 2018 г. в мире насчитывалось примерно 37,9 млн человек с ВИЧ-инфекцией. В России эпидемиологическая ситуация по ВИЧ-инфекции и СПИД также не является благополучной, о чем свидетельствуют данные Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом, который находится в ведении Роспотребнадзора. Согласно этим данным, на 30 июня 2019 г. число зарегистрированных случаев ВИЧ-инфекции среди граждан Российский Федерации составило 1 376 907, причем более 60% случаев приходится на лиц репродуктивного возраста (20—40 лет). В Западной Европе и Центральной Азии за период с 2010 по 2018 г. число впервые выявленных случаев ВИЧ-инфекции увеличилось на 29% [14].

Актуальность вакцинопрофилактики у пациенток с ВИЧ-инфекцией связана с тяжестью течения бактериальных и вирусных инфекций. Однако следует принимать во внимание вероятность возникновения нежелательных явлений после вакцинации, а также возможность формирования низкого иммунного ответа на введенные антигены. Поэтому схема вакцинации ВИЧ-инфицированных пациенток должна определяться степенью поражения иммунной системы, риском заболевания соответствующей инфекцией, а также назначаться с учетом ранее проведенных вакцинаций [15].

Существуют современные стандарты иммунизации ВИЧ-инфицированных пациенток, которые определены национальными нормативными документами России, США, Канады, Великобритании, Австралии, Германии, а также содержащимися в рекомендациях ВОЗ.

Вирусный гепатит В

По данным Роспотребнадзора (форма №2 «Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях»), за январь—декабрь 2019 г. в Российской Федерации зарегистрирован 12 781 новый случай хронического вирусного гепатита В и 838 случаев острого вирусного гепатита В. Учитывая, что ВИЧ-инфицированные пациенты в большей степени подвержены заражению и более тяжелому течению этой вирусной инфекции, все ВИЧ-серопозитивные взрослые, не имеющие антител к HBsAg, должны пройти иммунизацию по схеме 0—1—6 или 0—1—2—12 в зависимости от уровня лимфоцитов CD4+. Если же число лимфоцитов CD4+ не превышает 200 клеток/мкл, то пациенты должны сначала получить антиретровирусную терапию (АРТ) и провести вакцинацию лишь после клинически значимого восстановления иммунитета. [16—18]. Продолжительность вакциноиндуцированной защиты у ВИЧ-позитивных лиц неизвестна, но в целом поствакцинальные уровни HBsAg ниже и исчезают быстрее, чем у ВИЧ-негативных лиц. Уровень антител HBsAg, измеренный через 4 нед после завершения курса вакцинации, является значимым предиктором продолжительности иммунного ответа [19]. В когортном исследовании 155 ВИЧ-позитивных реципиентов вакцины среднее время до потери обнаруживаемого HBsAb составило 2,0, 3,7 и 4,4 года для пациентов с уровнями HBsAb 10—100, >100—1000 и >1000 МЕ/л соответственно. Кроме того, подавление вирусной нагрузки при АРТ во время вакцинации и при последующем наблюдении прогнозирует более длительную персистенцию уровней HBsAb >10 МЕ/л [15]. Эти данные указывают на то, что желательно усилить ответ на HBsAb у реципиентов вакцины, у которых HBs Ab >10, но <100 МЕ/л после первичного курса вакцинации. В дальнейшем проводят ежегодную оценку уровня anti-HBsAg, и в случае их содержания менее 10 МЕ/л осуществляют ревакцинацию [16].

Пневмококковая инфекция

Несмотря на восстановление иммунитета и подавление репликации ВИЧ с помощью комбинированной антиретровирусной терапии, ВИЧ-инфицированные пациенты по-прежнему подвержены более высокому риску развития тяжелых форм пневмококковой инфекции, чем население в целом. Это стоит учитывать ВИЧ-позитивным пациенткам при планировании беременности, чтобы избежать ее возможных осложнений. Для снижения вероятности развития пневмококковой инфекции у ВИЧ-инфицированных взрослых была рекомендована вакцинация 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной (ППВ-23), состоящей из Т-клеточно-независимых антигенов [21]. Однако пневмококковая конъюгированная 13-валентная вакцина (ПКВ-13) с конъюгацией капсульного полисахарида к белковому носителю является более иммуногенной, чем ППВ-23, и была создана для защиты от пневмококковой инфекции ВИЧ-инфицированных детей и от инвазивной пневмококковой инфекции ВИЧ-инфицированных подростков и взрослых [22]. Согласно клиническим рекомендациям ВОЗ от 2007 г., введение ППВ-23 рекомендовано ВИЧ-инфицированным лицам с уровнем лимфоцитов CD4+ более 200 МЕ/мл. Но в 2012 г. Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) рекомендовал рутинное использование 13-валентной пневмококковой конъюгированной вакцины у взрослых с иммунокомпрометирующими состояниями, включая ВИЧ-инфекцию, независимо от уровня лимфоцитов CD4+. Люди, которые никогда не получали пневмококковую вакцину, должны сначала получить одну дозу ПКВ-13. Не менее чем через 8 нед после приема ПКВ-13 пациентам с количеством лимфоцитов CD4+ 200 клеток/мкл или более следует назначать одну дозу ППВ-23. Для пациентов с количеством лимфоцитов CD4+ менее 200 клеток/мкл ППВ-23 может быть также предложена через 8 нед после приема ПКВ-13 или отложена до тех пор, пока количество лимфоцитов CD4+ не увеличится до более 200 клеток/мкл на фоне приема АРТ. Для лиц, которые уже получили ППВ-23, одна доза ПКВ-13 должна быть дана по крайней мере через один год после самой последней дозы ППВ-23. Последующая ревакцинация ППВ-23 рекомендуется лицам в возрасте от 19 до 64 лет, если с момента введения первой дозы ППВ-23 прошло более 5 лет и не более 3 пожизненных доз [23].

Грипп

За 2019 г., по данным Роспотребнадзора, зарегистрирован 54 781 случай заболевания вирусом гриппа. На фоне иммунодефицита грипп характеризуется тяжелым течением и сопряжен с риском развития осложнений, в том числе с развитием пневмонии и возможным летальным исходом. Вакцины против гриппа готовятся дважды в год с использованием штаммов вирусов, которые, как считается, наиболее вероятно будут циркулировать в предстоящую зиму, как это рекомендовано ВОЗ по данным глобального эпидемиологического наблюдения. Согласно современным стандартам иммунизации, рекомендована ежегодная вакцинация с использованием инактивированных препаратов всех ВИЧ-инфицированных лиц, вне зависимости от уровня лимфоцитов CD4+, перед сезонной вспышкой этой инфекции [24].

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

По распространенности папилломавирусная инфекция занимает первое место среди инфекций, передаваемых половым путем, а также является причиной более 50% всех обусловленных инфекций онкологических заболеваний у женщин [25]. ВИЧ-позитивные пациентки по сравнению с ВИЧ-негативными демонстрируют более высокий риск и частоту приобретения и персистенции ВПЧ, частое носительство множественных типов ВПЧ и повышенный риск связанных с ВПЧ заболеваний, включая быстро персистирующие злокачественные новообразования [17, 26—29].

В настоящее время в мире существует три вида вакцин против ВПЧ: четырехвалентная вакцина, которая была впервые зарегистрирована в 2006 г.; двухвалентная вакцина — в 2007 г;. девятивалентная вакцина — в 2014 г. [25]. Ни одна из вакцин не содержит живые биологические продукты или вирусную ДНК и поэтому не является инфекционной. Любая из этих трех вакцин может быть применена у ВИЧ-инфицированных пациенток в соответствии с инструкциями вне зависимости от вирусной нагрузки [26, 30—32].

Однако согласно результатам клинических исследований женщины с нагрузкой РНК ВИЧ >10 000 копий/мл и/или количеством лимфоцитов CD4+ <200 клеток/мкл имели более низкие показатели сероконверсии. [31]. Согласно рекомендациям Центра по контролю и профилактике заболеваний (США), лицам с иммунокомпрометированными состояниями, в том числе с ВИЧ-инфекцией, следует придерживаться трехдозовой схемы вакцинации против ВПЧ [33].

Менингококковая инфекция

Последние данные указывают на то, что ВИЧ-позитивные пациенты остаются в группе повышенного риска заражения менингококковой инфекцией даже в эпоху АРТ. В наблюдательном исследовании, проведенном в Нью-Йорке L. Miller и соавт. [34], выявлены 263 (в основном невакцинированных) пациента с инвазивной менингококковой инфекцией, из которых 40 были ВИЧ-серопозитивными. Согласно рекомендациям ВОЗ, плановая иммунизация менингококковой вакциной проводится всем путешественникам, а также лицам, проживающим в районах, эндемичных по менингококковой инфекции, независимо от ВИЧ-статуса [35]. Руководство по вакцинопрофилактике ВИЧ-инфицированных лиц Великобритании рекомендует проводить двукратную вакцинацию с использованием конъюгированной вакцины с разницей в 2 месяца с целью повышения напряженности иммунитета, а также проводить ревакцинацию каждые 5 лет при сохранении повышенного риска инфицирования [17].

В США и Великобритании данная вакцина рекомендована всем ВИЧ-инфицированным людям старше 2 лет независимо от эндемичности района по менингококковой инфекции [17, 36].

Гемофильная инфекция типа b (Hib)

Точный путь попадания возбудителя в кровь неизвестен, однако предрасполагающими факторами могут служить вирусная или микоплазменная инфекции верхних дыхательных путей. Далее, инфицируя кровь, возбудитель инфекции распространяется по организму, попадая в разные органы, включая мозговые оболочки. В связи с иммуносупрессией ВИЧ-инфицированные пациентки более подвержены систематизации Hib-инфекции. Вакцинация является единственным эффективным средством профилактики этого заболевания. Согласно рекомендациям ВОЗ, а также национальному календарю прививок Канады, ВИЧ-инфицированные пациентки должны получить хотя бы 1 дозу вакцины, если они не получали ее ранее [16, 35, 37]. Однако в США и Великобритании иммунизация от Hib-инфекции рекомендована пациентам с ВИЧ-инфекцией в сочетании с аспленией или нарушением функции селезенки, вне зависимости от уровня лимфоцитов CD4+, вирусной нагрузки, приема АРТ и от того, были ли они вакцинированы ранее [17, 36].

Коклюш, дифтерия, столбняк

Рекомендации по вакцинации против столбняка, дифтерии и коклюша аналогичны рекомендациям для населения в целом. Согласно календарю прививок США от 2020 г., ВИЧ-инфицированные взрослые должны быть однократно вакцинированы Tdap (столбнячный анатоксин, уменьшенная доза дифтерийного анатоксина и бесклеточный коклюшный компонент) [36]. Последующие ревакцинации проводят каждые 10 лет бустерными дозами дифтерийно-столбнячного анатоксина или Tdap, если первичная иммунизация была проведена другой вакциной. Календарь прививок США также предусматривает иммунизацию вакциной Tdap при каждой беременности на 27—36-й неделе гестации с целью обеспечения пассивной защиты новорожденного от заболевания коклюшем за счет материнских антител [36, 38].

Исследования показали сходные результаты ответов на вакцинацию против столбняка среди ВИЧ-инфицированных лиц по сравнению с ВИЧ-неинфицированными взрослыми, но более низкие ответы на противодифтерийную вакцину (защитные антитела 83—100% и 61—73% соответственно), которые варьируют в зависимости от количества лимфоцитов CD4+. Однако конкретных данных, касающихся вакцины Tdap среди ВИЧ-инфицированных взрослых, в настоящее время нет, но реакция, вероятно, аналогична для столбнячного и дифтерийного компонентов [39].

Живые вакцины

Иммунизация живыми вакцинами у ВИЧ-инфицированных лиц требует особой осторожности в связи с состоянием иммуносупрессии и большей вероятностью поствакцинальных осложнений, чем у ВИЧ-негативных пациентов. В некоторых случаях ВИЧ-инфекция служит абсолютным противопоказанием к вакцинации живыми вакцинами.

Корь, краснуха, эпидемический паротит. В настоящее время нет достоверных данных о том, что эпидемический паротит и краснуха протекают в более тяжелой форме при наличии ВИЧ-инфекции. Однако вирус кори может представлять угрозу для жизни при тяжелой иммуносупрессии [17, 40]. Сыпь может отсутствовать, а такие осложнения, как пневмонит и энцефалит, могут возникнуть через несколько месяцев после первичного инфицирования. Иммунизация против кори в анамнезе не является надежным предиктором серопозитивного статуса IgG к кори, а серопозитивность не гарантирует защиту [41, 42]. Поэтому, согласно рекомендациям ВОЗ, всем ВИЧ-инфицированным лицам необходимо проводить постэкспозиционную профилактику кори нормальным иммуноглобулином человека вне зависимости о того, был ли он вакцинирован или нет [16].

Вакцинация против кори, эпидемического паротита и краснухи (КПК) показана всем ВИЧ-инфицированным лицам, не имеющим или имеющим слабовыраженные симптомы иммунодефицита и уровнем лимфоцитов CD4+ 200 клеток/мкл или более [17, 35, 36, 38, 43]. Стоит также отметить, что ВИЧ-инфицированные пациенты, принимающие АРТ, реагируют на данную вакцину более интенсивным антителообразованием [44]. Несмотря на то что КПК-вакцина не оказывает существенного влияния на уровень лимфоцитов CD4+ и вирусную нагрузку [45], ее введение противопоказано при уровне лимфоцитов CD4+ меньше 200 клеток/мкл [17, 35, 36, 38, 43]. В первую очередь это связано с вероятностью развития поствакцинальной коревой инфекции и последующей смертью, зарегистрированной, по крайней мере, у 6 пациентов с тяжелой иммуносупрессией [46].

Ветряная оспа. ВИЧ-инфицированные пациенты более подвержены развитию вирус-ассоциированной пневмонии при заболевании ветряной оспой [47]. Однако в связи с тем что вакцина против ветряной оспы содержит живой вирусный компонент, необходимо соблюдать определенные условия при состоянии иммунодефицита. ВИЧ-инфицированным пациенткам с уровнем лимфоцитов CD4+ 200 клеток/мкл или более или равным 15%, в отсутствие антител к вирусу ветряной оспы показано двукратное введение моновакцины с минимальным интервалом 3 мес. Такая схема вакцинации является эффективной и безопасной и входит в календарь прививок ведущих стран мира [16, 17, 48—51].

Национальное научное общество инфекционистов России также рекомендует проводить вакцинопрофилактику инфекции, вызываемой вирусом Varicella zoster (ВВЗ), в отсутствие в анамнезе пациента указаний на заболевание ветряной оспой или опоясывающим лишаем, в отсутствие в крови антител к ВВЗ и количестве лимфоцитов CD4+ более 200—400 клеток/мкл. В случае контакта с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем в отсутствие анти-ВВЗ IgG проводят постконтактную профилактику иммуноглобулином, обогащенным антителами к ВВЗ, согласно инструкции по применению данного препарата. Профилактику необходимо начать в течение 96 ч после контакта [52].

Вакцинация комбинированной вакциной КПКВ (корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа) ВИЧ-инфицированных пациенток не проводится [17, 35, 35, 38, 43]. (Такая комбинированная вакцина не зарегистрирована в Российской Федерации).

Туберкулез. ВИЧ-инфекция существенно повышает риск инфицирования и быстрого прогрессирования туберкулеза. Во всем мире туберкулез является ведущей причиной смерти среди ВИЧ-позитивных людей [53]. Однако, согласно рекомендациям ВОЗ, БЦЖ-вакцину (бацилла Кальметта—Герена) не рекомендуется применять у пациентов с ВИЧ-инфекцией вне зависимости от вирусной нагрузки, уровня лимфоцитов CD4+ или применения АРТ, поскольку это мало влияет или не влияет на заболеваемость туберкулезом легких [54]. Нет никаких доказательств явной пользы вакцинации БЦЖ у ВИЧ-инфицированных людей, которая могла бы компенсировать потенциальный риск развития местных и системных осложнений после вакцинации [17].

Бруцеллез, сибирская язва, туляремия, чума. Первичные и вторичные иммунодефициты, включая ВИЧ-инфекцию, служат абсолютным противопоказанием к иммунизации отечественными живыми вакцинами против указанных инфекций, согласно их инструкциям по применению. В национальные календари прививок других стран эти вакцины также не включены.

Вакцинация лиц, находящихся в близком контакте с ВИЧ-инфицированными

Принимая во внимание возможность выделения вакцинных штаммов в окружающую среду и остаточную вирулентность некоторых из них, при иммунизации такими вакцинами, как живая антигриппозная вакцина, живая оспенная вакцина или оральная полиомиелитная вакцина ВИЧ-инфицированным пациенткам стоит избегать тесных контактов с лицами, привитыми вакцинами данных типов.

С целью профилактики заболеваний у ВИЧ-пациенток лица, находящиеся в близком контакте с ними, должны быть вакцинированы против всех вакциноуправляемых инфекций.

Заключение

В целом согласно рекомендациям Американской ассоциации по инфекционным болезням, ВИЧ-инфицированные пациентки должны быть вакцинированы согласно Национальному календарю прививок с учетом иммунологических показателей [55].

Общим подходом к вакцинации ВИЧ-инфицированных лиц, рекомендованным Национальным научным обществом инфекционистов России, является проведение вакцинации в соответствии с Национальными рекомендациями для здоровых людей, желательно после достижения неопределяемой вирусной нагрузки и восстановления параметров иммунитета (CD4+ более 200 кл/мкл). Так как у ВИЧ-инфицированных пациенток ответ на вакцинацию может быть значительно ослаблен, для оценки эффективности вакцинации проводят определение титра антител. Прививки от ветряной оспы, кори, эпидемического паротита, краснухи и желтой лихорадки противопоказаны, если количество клеток CD4+ меньше 200 кл/мкл (14%) [52].

Учитывая актуальность проблемы вакцинопрофилактики ВИЧ-инфицированных женщин, планирующих беременность, распространенность ВИЧ-инфекции в Российской Федерации и в мире в целом, целесообразно издание соответствующих стандартов проведения вакцинации для такой группы пациенток. Издание подобного документа позволит избежать осложнений во время беременности и перинатальных потерь, ассоциированных с возможным инфицированием и особенностями иммунитета ВИЧ-позитивных пациенток, а также окажет существенную помощь врачу в назначении той или иной прививки.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — К.В. Краснопольская, Н.В. Зароченцева

Сбор и обработка материала — В.С. Кузьмичева

Статистическая обработка — В.С. Кузьмичева

Написание текста — В.С. Кузьмичева, Н.В. Зароченцева

Редактирование — К.В. Краснопольская, Н.В. Зароченцева, М.П. Костинов, К.М. Исакова, Ю.Н. Башанкаева

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.