Введение

Аномалии матки и влагалища являются врожденными пороками, характеризующимися стойкими морфологическими изменениями органа, которые формируются в критические периоды внутриутробной жизни и влекут за собой нарушения репродуктивной функции женщины, такие как бесплодие, прогрессирующая дисменорея, невынашивание беременности на разных сроках.

В настоящее время распространенность пороков развития матки и влагалища составляет от 4 до 7% [1].

Аномалии мюллерова протока являются важным аспектом изучения как эмбрионального развития, так и нормального функционирования женского репродуктивного тракта. Известно, что отклонение в развитии женских репродуктивных органов от нормы негативно влияет на фертильность, акушерские исходы и гинекологическое здоровье. Существует широкий спектр пороков женских половых органов, связанных с различной степенью нарушения репродуктивной системы. Крайне важно, чтобы нынешние клиницисты имели четкое представление о таких аномалиях и о том, как они влияют на репродуктивное здоровье женщин. Современное понимание, основанное на самых последних фактических данных, позволяет проводить тщательное, точное и эффективное обследование и лечение.

Большинство классификаций врожденных аномалий развития матки основаны на аспектах эмбриогенеза, в основном на степени недоразвития мюллерова протока. Знание этапов эмбриогенеза помогает лучше понять происхождение, классификацию и типы пороков развития женских половых органов.

Женский репродуктивный тракт формируется их двух парамезонефрических (мюллеровых) протоков, которые развиваются в течение первых 8 нед жизни зародыша. У женщин отсутствие антимюллерова гормона (АМГ) позволяет парамезонефрическим протокам сливаться каудально, в результате чего образуются матка и верхняя часть влагалища. Промежуточная перегородка матки (образовавшаяся в результате слияния верхней части двух мюллеровых протоков) впоследствии подвергается резорбции или канализации, превращаясь в единую полость матки. Нижний участок слившихся парамезонефрических протоков соприкасается с мочеполовой пазухой, образуя вагинальную пластинку, которая затем канализируется, образуя влагалище, причем верхняя часть происходит из мюллерова протока, а нижняя — из мочеполовой пазухи. Нарушение развития на любой из этих стадий приводит к формированию врожденных аномалий развития матки и влагалища [2, 3].

Помимо общеизвестных тератогенных и экологических факторов и наличия генетических или хромосомных нарушений, в этиологии пороков, возможно, участвует торможение развития мюллеровых протоков в процессе эмбриогенеза. В настоящее время были исследованы различные генетические факторы, но точная причина не выявлена ни для одного из отдельных типов пороков развития, а предложены лишь гены-кандидаты [4, 5].

На основе генетических исследований на мышах, особенно на модели нокаут-мышей, фундаментальная роль в развитии урогенитального тракта была приписана генам HOXA. На нескольких моделях мышей показано, что HOXA10 необходим для развития матки, HOXA — для формирования каудальной области матки и шейки матки, HOXA13 — для верхней части влагалища и HOXA9 — для развития маточных труб [6, 7].

При обследовании 18-летней женщины с синдромом Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера (МРКХ) A. Biason-Lauber и соавт. [8] обнаружили мутацию потери функции в гене WNT4. Ген WNT4, вероятно, играет важную роль в регуляции образования мюллеровых протоков.

X. Santos и соавт. [9] провели исследование для определения преобладания вариантов числа копий в подростковой когорте с аномалиями мюллеровых протоков. В ходе работы было выявлено 192 варианта числа копий, обнаружено увеличение числа копий в 22q11.22 и потеря числа копий в 17q21.31 [9].

В другом исследовании, в котором участвовали пациентки только с аплазией матки и влагалища, были обнаружены мутации LHX1 [10].

Согласно результатам исследованияй P. Acién и соавт. (1992, 2004, 2007 гг.) [11—13] односторонняя аплазия почки эмбриологически связана с пороками развития половых органов. Авторы считают, что сопутствующие пороки половых органов возникают вследствие аплазии всех производных ипсилатерального урогенитального (мочеполового) гребня (в случае с однорогой маткой на противоположной стороне) или дистальных мезонефрических аномалий (в случае с ипсилатеральным слепо замкнутым влагалищем или односторонней цервико-вагинальной атрезией) [11—13].

У женщин с подозрением на порок развития половых органов первоначальным и предпочтительным диагностическим методом для визуализации является трансвагинальное или трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ). С недавних пор для повышения точности определения аномалии стали применять 3D-ультразвук. Магнитно-резонансная томография (МРТ) считается «золотым стандартом» в визуализации женского таза, так как дает не только подробное описание анатомических структур и состояния соседних органов, но и дополнительную информацию об аномалиях почечной системы [14].

Существуют хирургические и нехирургические методы лечения пороков развития матки и влагалища, но нет единого мнения о том, какие методы лечения наиболее эффективны. Объем и техника хирургического лечения зависят от возраста пациентки, тяжести клинических симптомов и типа самого порока развития. В большинстве случаев применяется сочетание лапаро- и гистероскопии с целью повысить вероятность наступления беременности и коррекции репродуктивных исходов.

Цель исследования — определение распространенности сочетанных аномалий развития у пациенток с пороками развития матки и влагалища в целях предупреждения и исключения неправильной постановки диагноза и осложнений в ходе оперативного вмешательства.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ историй болезни обратившихся в ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России в период с 2012 по 2020 г. 1530 пациенток с пороками развития половых органов. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики и принципами Хельсинкской декларации. Протокол исследования одобрен этическими комитетами всех участвующих клинических центров. До включения в исследование у всех участников было получено письменное информированное согласие. Все пациентки были в возрасте 18 лет и старше. Всем пациенткам было проведено полное клинико-лабораторное обследование с применением инструментальных методов диагностики (УЗИ, компьютерная томография, МРТ, гистеросальпингография, рентгенография, эхокардиография), а также выполнена хирургическая коррекция пороков развития (лапароскопия, гистероскопия). Все оперативные вмешательства были выполнены в отделении оперативной гинекологии Центра под руководством акад. Л.В. Адамян. Не отмечено осложнений как в ходе операций, так и в послеоперационном периоде.

Все пациентки были разделены на группы в соответствии с классификацией пороков развития матки и влагалища [1].

Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью программного обеспечения Microsoft Excel. Для каждого порока развития женской половой системы была проведена оценка распространенности экстрагенитальных аномалий: мочевыделительной, сердечно-сосудистой, костно-мышечной систем, желудочно-кишечного тракта.

Результаты

Среди 1530 пациенток с аномалией развития матки и влагалища выделены 11 групп пороков развития половых органов: 1-я — синдром Майера—Рокитанского—Кюстера—Хаузера (МРКХ; аплазия матки и влагалища; n=161); 2-я — однорогая матка (n=79); 3-я — аплазия влагалища при функционирующей матке (n=27); 4-я — удвоение матки и влагалища с аплазией второго влагалища (obstructed hemi vagina with ipsilateral renal agenesis — OHVIRA; n=55); 5-я — двурогая матка (n=45); 6-я — неполная внутриматочная перегородка (n=909); 7-я — полная внутриматочная перегородка (n=55); 8-я — удвоение матки и влагалища (n=59); 9-я — внутриматочная перегородка с двумя шейками и перегородкой во влагалище (n=110); 10-я — перегородка влагалища (n=20); 11-я — удвоение матки и шейки (n=10). Среди них с сочетанными экстрагенитальными пороками выявлены 293 (19,1%) пациентки.

К наиболее часто встречающимся сочетанным порокам развития относятся следующие (рисунок): пороки развития мочевыделительной системы — 74,4% (n=218) случаев; пороки развития сердечно-сосудистой системы (ССС) — 15% (n=44); пороки развития костно-мышечной системы — 5,8% (n=17); пороки развития желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) — 4,8% (n=14).

Распространенность сочетанных экстрагенитальных пороков развития среди обследуемой когорты пациенток.

В табл. 1 представлена информация о распространенности пороков развития у пациенток, включенных в исследование.

Таблица 1. Распространенность сочетанных аномалий у пациенток с пороками развития матки и влагалища, абс.

При синдроме МРКХ наиболее частой сочетанной патологией являлись аномалии развития мочевыделительной системы (37% наблюдений), за которыми следовали с одинаковой частотой пороки сердца (4,3%) и костно-мышечной системы (4,3%). У пациенток с однорогой маткой и удвоением матки и влагалища наблюдается аналогичная распространенность пороков развития ССС (см. табл. 1).

Наиболее часто пороки развития ССС диагностировались у пациенток с аплазией влагалища при функционирующей матке (11%) и пациенток с полной внутриматочной перегородкой (7,2%).

Аномалии костно-мышечной системы наиболее часто наблюдались у пациенток с синдромом МРКХ (4,3%) и аплазией влагалища при функционирующей матке (3,7%).

Сочетанные пороки развития ЖКТ чаще всего выявлялись у пациенток с аплазией влагалища при функционирующей матке (11%) и пациенток с двурогой маткой (6,6%) (см. табл. 1).

При анализе структуры сочетанных пороков мочевыделительной системы (всего 218 наблюдений) было выявлено, что аплазия почки наблюдалась в 54,1% (n=118) наблюдений, дистопия почки — в 33,5% (n=73), удвоение почки — в 12,4% (n=27) (табл. 2).

Таблица 2. Распространенность сочетанных пороков мочевыделительной системы, абс.

В ходе исследования среди имеющейся когорты пациенток у 7 мы обнаружили сочетание сложных пороков, таких как Silver—Russell syndrome (врожденный порок развития, основными признаками которого являются: маленький рост, треугольная форма лица с небольшой нижней челюстью и нарушение симметрии всего тела, n=2); Klippel—Feil syndrome (редкий врожденный порок развития шейных и верхнегрудных позвонков, который характеризуется наличием у больной короткой и малоподвижной шеи, n=2); Seckel Syndrome (редкое наследственное заболевание, для которого характерна задержка внутриутробного развития, низкорослость после рождения, очень маленький размер головы (микроцефалия), различная степень умственной отсталости, n=1); Langer—Giedion Syndrome (черепно-лицевые аномалии (длинный грушевидный нос, гиперплазия нижней челюсти, большие оттопыренные ушные раковины, множественные хрящевые экзостозы, приводящие к неравномерному росту конечностей и их асимметрии, искривление позвоночника, конические эпифизы, короткопалость, мышечная гипотония, задержка психоречевого развития, впоследствии умственная отсталость различной степени, n=1); McKusick—Kaufman syndrome (характеризуется полидактилией, врожденными пороками сердца и гидрометрокольпосом, n=1).

Обсуждение

Частота развития и распространенность заболеваний репродуктивного тракта варьируют. Это связано со сложностью их дифференцировки, интерпретации, выявления и уточнения диагноза. Учитывая сложный характер развития пороков женских половых органов, важно понимать основы эмбриологии. В настоящее время имеются базовые знания эмбрионального развития, известные из исследований на мышах, но, по-прежнему, этих знаний и сведений недостаточно для развернутого объяснения причины развития того или иного порока [15].

В выявлении причинно-следственной связи возникновения сочетанных пороков развития могут помочь данные разных исследователей об эмбриональных этапах развития (табл. 3).

Таблица 3. Эмбриональный срок развития парамезонефрических протоков (Л.В. Адамян и соавт., 1998) [1]

Учет сводных данных может способствовать выявлению предположительных сроков и характера действия тератогенного фактора в каждом конкретном случае.

Во всех наблюдениях удвоения матки и влагалища с аплазией второго влагалища, в литературе известном также как синдром OHVIRA или синдром Herlyn—Werner—Wunderlich (HWW), выявлена аномалия мочеполовой системы со стороны поражения.

Все эти данные согласуются с гипотезой, описывающей эмбриологию влагалища человека как производную от вольфовых или мезонефральных протоков в ассоциации с мюллеровым бугорком [12, 13, 16], и гипотезой, описывающей индуктивное действие вольфовых протоков на мюллеровы протоки во время нормального эмбрионального развития [17].

При исследовании пороков развития половых органов внимание обычно сосредоточивается в первую очередь на морфологических изменениях в матке. Крайне важно, чтобы был поставлен правильный диагноз основной патологии, а также необходимо полное клинико-диагностическое обследование для подробной и тщательной оценки не только репродуктивных органов, но и состояния других органов и систем. В настоящем исследовании мы показали важность диагностики сочетанных аномалий. Тесная связь между генитальными и экстрагенитальными пороками развития частично может быть объяснена на основе эмбриогенеза. Ряд авторов высказали мнение, что прямое воздействие вольфова протока влияет на развитие мюллерова протока, с чем и связана высокая частота почечных аномалий при пороках развития матки [17, 18].

Многочисленные исследования подтвердили частое совпадение мальформаций мюллерова протока с аномалиями почек. В своем первоначальном исследовании V. Buttram и W. Gibbons [19] пришли к выводу, что 31% пациенток с аномалиями мюллеровых протоков имели ассоциированные аномалии мочеполовой системы, причем врожденное отсутствие почки было наиболее распространенным нарушением.

С учетом тесной взаимосвязанности развития органов мочеполовой системы обнаружение одной аномалии должно побудить гинеколога провести полное обследование пациентки для выявления аномалий почек и других органов и систем. Так, дистопированная, особенно тазовая, почка влечет за собой ряд ограничений в ходе оперативного вмешательства из-за отсутствия технических условий, а также сопряжена с риском ранения единственной почки.

Стоит отметить, что репродуктивные исходы широко варьируют в зависимости от тяжести порока развития, но пороки развития мюллеровых протоков в целом значительно увеличивают вероятность неблагоприятных акушерских исходов, существенно не влияя на способность к зачатию.

Кроме того, изучение закономерности сочетания того или иного порока мочеполовой системы с определенными аномалиями мюллеровых протоков может раскрыть неполностью освещенные механизмы и теории эмбриологии, а сочетание нескольких пороков развития в комбинации могут позволить определить тератогенный фактор в зависимости от временного промежутка.

Идентификация и интерпретация сложных аномалий развития представляет собой в настоящее время реальную проблему для клинициста ввиду отсутствия единой классификационной системы, недостаточных знаний эмбриогенеза. Знание «подводных камней» в диагностике сложных пороков развития позволит точно поставить диагноз и на должном уровне оказать своевременную врачебную помощь.

Заключение

Продемонстрирована тесная связь между пороками развития половых органов и связанными с ними аномалиями. В большей степени преобладали аномалии развития мочевыделительной системы. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что органогенез в основном происходит независимо, но существуют некие регуляторные механизмы, которые могут оказывать общее воздействие как на мюллеровы и вольфовы протоки, так и на урогенитальный синус.

Больные с аномалиями развития половых органов нуждаются в более доскональном сборе анамнеза и более тщательном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании для своевременного выявления возможных «скрытых», пока бессимптомных экстрагенитальных пороков развития. Это поможет выработать междисциплинарную тактику ведения больных с сочетанными пороками развития.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.С. Аракелян, А.Ю. Попрядухин, Э.А. Карапетян

Сбор и обработка материала — А.С. Аракелян, А.Ю. Попрядухин, Э.А. Карапетян

Написание текста — А.С. Аракелян, Э.А. Карапетян

Редактирование — А.С. Аракелян

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.