Введение
Врастание плаценты (ВП) — тяжелая акушерская патология с высоким риском развития осложнений как у матери, так и у плода. Чаще всего ВП возникает у пациенток с предлежанием плаценты (ПП) [1—4]. В настоящее время наиболее распространена стратегия раннего родоразрешения пациенток с ВП для минимизации акушерских рисков, однако единой точки зрения на оптимальные сроки завершения беременности нет. Рандомизированные исследования по этой проблеме отсутствуют [5, 6]. В действовавшем до 2020 г. Приказе МЗ РФ №572н [7] указывалось, что при ПП с кровотечением показаны плановая госпитализация в 34—35 нед и родоразрешение в зависимости от клинической ситуации, хотя сочетание «кровотечения» и «плановой госпитализации» требовало интерпретации. В порядке оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология», регламентированному Приказом МЗ РФ №1130н [8], ведение пациенток при различных осложнениях беременности находится в компетенции клинических рекомендаций. В Национальном руководстве «Акушерство» 2018 г. [9] указано, что при ПП в случае эпизодов вагинальных кровотечений и при иных факторах риска преждевременных родов (ПР) рекомендуется выжидательная тактика до 36—37 нед с целью создания условий для созревания легких плода, при наличии ВП в отсутствие дополнительных осложнений — плановая госпитализация в 36—37 нед. В отсутствие кровотечения при предлежании плаценты показано плановое кесарево сечение на сроке гестации 38 нед.
Известно, что каждая дополнительная неделя пролонгирования беременности в III триместре при патологической плацентации повышает риск кровотечения и экстренного родоразрешения [10, 11]. В то же время следует учитывать, что при длительном пребывании в стационаре до родоразрешения повышен риск венозной эмболии [11]. Согласно британскому протоколу [11] рекомендованы «поздние» ПР между 34-й и 36-й неделями. При врастании плаценты без высокого риска ПР практикуется родоразрешение между 35-й и 36-й [11], 34-й и 35-й неделями беременности [12].
Эти рекомендации лежат в основе локальных протоколов ряда крупных центров с возможностью обеспечить адекватную неонатальную помощь недоношенным новорожденным. Но сроки родоразрешения между разными центрами варьируют от 34 до 36 нед, а отдельные стационары пролонгируют беременность с ВП вплоть до 39 нед [1, 6, 13—17].
Ввиду ятрогенного характера ПР у значительного числа пациенток с ВП и неблагоприятного влияния недоношенности на последующую жизнь целью данной работы явилось определение зависимости неонатальных исходов беременностей, осложнившихся ПП с ВП, от срока гестации для установления оптимальных сроков родоразрешения пациенток с этой патологией.
Материал и методы
Ретроспективное когортное исследование неонатальных исходов при одноплодных беременностях, осложнившихся ПП и ВП, проводилось на базе перинатального центра (ПЦ) третьего уровня в структуре краевой клинической больницы №2 (ГБУЗ «ККБ №2») г. Краснодара. Анализировались архивные данные историй родов ПЦ за 2014—2020 гг. с кодом по МКБ10 О44.0-О44.1. Для присвоения соответствующего статистического кода при диагностике предлежания плаценты оценивался критерий расстояния от нижнего края плаценты до внутреннего зева шейки матки, определенный при ультразвуковом исследовании перед родоразрешением (<3 см — согласно принятому в клинической практике на момент исследования критерию). ВП верифицировано во всех наблюдениях интраоперационно во время кесарева сечения.
Критериями исключения явились хромосомные аномалии, тяжелые врожденные пороки развития плода, гемолитическая болезнь плода, многоплодная беременность, антенатальная смерть плода, неполные данные о неонатальном исходе в имеющейся медицинской документации. Когорты стратифицировали по порядку родоразрешения (плановое/экстренное) и по сроку беременности при экстренном родоразрешении. В этом случае когорта ≥37 нед была определена как эталонная.
Критерии доношенности определяли в соответствии с гестационным возрастом, выраженным в неделях и днях от даты последней менструации. Физическое развитие новорожденного определяли по соответствию диаграмм роста и массы тела и гестационного возраста девочек и мальчиков раннего возраста (согласно центильным таблицам) [18].
Статистическое описание одномерных нормально распределенных данных проводилось с использованием среднего арифметического и стандартного отклонения, данных, не подчиняющихся нормальному закону — с использованием медианы и интерквартильного размаха — Me [Q1; Q3]. Соответствие распределения нормальному закону проверялось тестом Колмогорова—Смирнова. Статистическое сравнение средних между двумя независимыми выборками, подчиняющихся нормальному распределению, проводилось с помощью критерия t Стьюдента или критерия U Манна—Уитни при несоответствии распределения данных критерию нормальности. Категориальные данные представлены в виде абсолютного числа (%), для статистического сравнения использовался точный критерий Фишера. Для всех статистических тестов представлены двусторонние значения p со статистической значимостью, не превышающей 0,05 (p<0,05). Для оценки скорректированного отношения шансов (сОШ) осложнений с указанием 95% доверительного интервала (ДИ) в различном гестационном сроке использовались модели бинарной логистической регрессии с включением следующих демографических и клинических данных матери: возраст, число родов, регулярность наблюдения акушером-гинекологом при беременности, курение, коморбидность (анемия, ожирение, сахарный диабет, гестационный сахарный диабет, гипертензивные расстройства при беременности, преэклампсия; беременность в результате вспомогательных репродуктивных технологий). Рассчитывались скорректированные шансы влияния гестационного возраста при экстренном родоразрешении на следующие неонатальные исходы: оценка по шкале Апгар <7 баллов, асфиксия, респираторный дистресс-синдром (РДС), врожденная пневмония, необходимость применения сурфактанта, факт и длительность пребывания новорожденного в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН), бронхолегочная дисплазия (БЛД), необходимость и длительность кислородной поддержки (неинвазивной — NCPAP, инвазивной — ИВЛ), маловесность/задержка роста плода (ЗРП), анемия новорожденного, судороги, транзиторное тахипноэ новорожденного (ТТН), поражение центральной нервной системы гипоксически-ишемического и гипоксически-геморрагического генеза (ГИП ЦНС и ГГП ЦНС), неонатальная желтуха (НЖ), некротизирующий энтероколит (НЭК), длительность пребывания новорожденного в стационаре, необходимость перевода на второй этап выхаживания, смерть.
Для статистического анализа использован пакет IBM SPSS Statistics 26.0 (USA, NY).
Результаты
Число родов за исследуемый период в ПЦ составило 57 563, число пациенток с ПП — 982 (17,06/1000). Диагноз ВП был предположен антенатально и подтвержден интраоперационно у 287, что составило 4,99/1000. После применения критериев исключения в исследование были включены 258 пациенток.
При соблюдении локального протокола ПЦ большую часть беременностей с ПП и ВП удалось пролонгировать до доношенного срока, что имело следствием достоверно бóльшую массу плода при родоразрешении и снижение частоты низкой оценки по шкале Апгар на 5-й минуте, асфиксии при рождении, РДС, врожденной пневмонии, БДЛ, потребности пребывания в ОРИТН, применения сурфактанта, кислородной поддержки, а также перевода на второй этап выхаживания (табл. 1). При плановом родоразрешении новорожденные достоверно чаще выписывались из ПЦ с заключением неонатолога «Здоров».
Таблица 1. Сравнение неонатальных исходов при клиническом диагнозе предлежания плаценты с ее врастанием при плановом и экстренном родоразрешении
| Показатель | Плановое родоразрешение, n=195 | Экстренное родоразрешение, n=63 | p |
| Масса плода при рождении, г | 3007,1±410,8a | 2301,5±812,7a | <0,001a |
| Гестационный возраст, нед | 37 [37; 37,3]b | 35 [31,1; 36,6]b | <0,001b |
| Пребывание в ОРИТН | 44 (22,6) | 36 (57,1) | <0,001 |
| Число койко-дней | 8 [7; 12]b | 15 [9; 26]b | <0,001b |
| Применение NCPAP | 36 (18,5) | 24 (38,1) | 0,002 |
| NCPAP (сут) | 1 [1; 2]b | 2.5 [1; 4]b | 0,022b |
| Применение ИВЛ | 11 (5,6) | 18 (28,6) | <0,001 |
| Длительность ИВЛ, сут | 1.8 [1; 4]b | 4 [1; 5]b | 0,229 |
| Применение сурфактанта | 1 (0,5) | 11 (17,5) | <0,001 |
| На 5-й минуте по шкале Апгар меньше 7 баллов | 13 (6,7) | 33 (52,4) | <0,001 |
| ЗРП | 50 (25,6) | 7 (11,1) | 0,015 |
| Пневмония | 49 (25,1) | 32 (50,8) | <0,001 |
| Асфиксия | 64 (32,8) | 48 (76,2) | <0,001 |
| РДС | 3 (1,5) | 25 (39,7) | <0,001 |
| БЛД | 0 | 4 (6,3) | 0,003 |
| ТТН | 52 (26,7) | 12 (19,0) | 0,245 |
| ГИП ЦНС | 118 (60,5) | 45 (71,4) | 0,134 |
| ГГП ЦНС | 4 (2,1) | 9 (14,3) | 0,001 |
| НЖ | 52 (26,7) | 20 (31,7) | 0,445 |
| НЭК | 0 | 2 (3,2) | 0,059 |
| Судороги | 1 (0,5) | 1 (1,6) | 0,429 |
| Анемия | 8 (4,1) | 6 (9,5) | 0,113 |
| Перевод на второй этап | 34 (17,4) | 30 (47,6) | <0,001 |
| Здоров при выписке | 47 (24,1) | 4 (6,3) | 0,002 |
Примечание: а — данные подчиняются нормальному распределению и представлены в виде среднего ± стандартное отклонение, критерий t Стьюдента ; б — данные не подчиняются нормальному распределению и представлены в виде Me [Q1; Q3], критерий U Манна—Уитни; в остальных случаях данные представлены в виде абсолютного числа (%), двусторонний точный критерий Фишера.
Экстренное родоразрешение выполнено в 63 (24,4%) наблюдениях. Показаниями к экстренной операции явились кровотечение из половых путей матери — 55 (87,3%), фетальный дистресс — 5 (7,9%), другие — 3 (4,8%).
Для оценки скорректированного отношения шансов развития неонатальных осложнений при экстренном родоразрешении в различные сроки гестации использовался метод построения модели бинарной логистической регрессии. Материнские факторы, включенные в регрессионные модели, в сравниваемых группах доношенных (эталонная группа, ≥37 нед беременности) и недоношенных новорожденных были статистически однородными (p>0,6; табл. 2).
Таблица 2. Материнские факторы, включенные в модель бинарной логистической регрессии, для оценки скорректированного отношения шансов неонатальных осложнений при экстренном родоразрешении
| Показатель | Новорожденные, абс. (%) | |||
| всего, n=63 | доношенные, n=15 | недоношенные, n=48 | p | |
| Возраст: | ||||
| <35 лет | 40 (63,5) | 10 (66,7) | 30 (62,5) | 1,0 |
| ≥35 лет | 23 (36,5) | 5 (33,3) | 18 (37,5) | |
| Число родов: | ||||
| <3 | 54 (85,7) | 14 (93,3) | 40 (83,3) | 0,673 |
| ≥3 | 9 (14,3) | 1 (6,7) | 8 (16,7) | |
| Явка в ЖК: | ||||
| не наблюдалась | 3 (4,8) | 1 (6,7) | 2 (4,2) | 0,921 |
| после 12 нед | 9 (14,3) | 2 (13,3) | 7 (14,6) | |
| до 12 нед | 51 (81,0) | 12 (80,0) | 39 (81,3) | |
| Курение: | ||||
| нет | 61 (96,8) | 15 (100) | 46 (95,8) | 1,0 |
| да | 2 (3,2) | 0 | 2 (4,2) | |
| Коморбидность: | ||||
| нет | 25 (39,7) | 5 (33,3) | 20 (41,7) | 0,764 |
| да | 38 (60,3) | 10 (66,7) | 28 (58,3) | |
Примечание. ЖК — женская консультация.
При сравнении неонатальных исходов экстренного родоразрешения с учетом гестационного срока в изучаемой выборке обнаружено увеличение шансов низкой оценки по шкале Апгар, асфиксии при рождении, необходимости кислородной поддержки, пребывания в ОРИТН, длительности пребывания в стационаре и перевода на второй этап выхаживания при родоразрешении до полных 36 нед беременности, дополнительный повышенный риск врожденной пневмонии — при родах ранее полных 34 нед гестации. Экстренное родоразрешение в полных 36 нед беременности в сравнении с таковым при доношенной беременности не несло дополнительных рисков, за исключением повышенной частоты развития неонатальной желтухи, также сохранялся повышенный риск асфиксии (табл. 3).
Таблица 3. Оценка скорректированного отношения шансов осложненных неонатальных исходов при экстренном родоразрешении у недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными (≥37 нед)*
| Показатель | Срок беременности | ||||||||||
| <34 нед, n=24 | 34—35 нед, n=16 | 36 нед, n=8 | ≥37 нед, n=15 | ||||||||
| абс. | сОШ (95% ДИ) | p | абс. | сОШ (95% ДИ) | p | абс. | сОШ (95% ДИ) | p | абс. | (Reference) | |
| Оценка по шкале Апгар <7 баллов на 5-й минуте | 23 | 322,0 (18,6—5568,5) | <0,001 | 8 | 71,45 (2,87—1779,9) | 0,009 | 1 (12,5) | 1,02 (0,20—7,18) | 0,842 | 1 (6,7) | 1.0 |
| Пневмония | 17 | 4,63 (1,02—21,02) | 0,047 | 7 | 1,31 (0,26—6,57) | 0,744 | 3 (37,5) | 2,88 (0,16—52,22) | 0,475 | 5 (33,3) | 1,0 |
| Асфиксия | 23 | 141,65 (14,04—4965,8) | 0,006 | 13 | 11,55 (2,55—85,87) | 0,017 | 6 | 7,14 (1,71—74,44) | 0,033 | 6 | 1,0 |
| Длительность пребывания в стационаре >7 сут | 24 | — | — | 14 | 47,92 (1,32—1738,5) | 0,035 | 8 | — | — | 7 | 1,0 |
| Длительность пребывания в ОРИТН >1 сут | 23 | — | — | 6 | 0,145 | 1,0 | 2 | — | — | 2 | 1,0 |
| РДС | 21 | — | — | 3 | — | — | 1 | — | — | 0 | 1,0 |
| Использование сурфактанта | 10 | — | — | 0 | — | — | 1 | — | — | 0 | 1,0 |
| ТТН | 0 | — | — | 5 | 2,99 (0,42—21,31) | 0,275 | 4 | 7,10 (0,39—128,88) | 0,185 | 3 | 1,0 |
| ГИП ЦНС | 14 | 1,17 (0,28—4,95) | 0,830 | 14 | 6,63 (0,81—54,21) | 0,078 | 8 | — | — | 9 | 1,0 |
| НЖ | 7 | 4,37 (0,60—31,66) | 0,145 | 6 | 3,06 (0,47—20,11) | 0,244 | 5 | 21,59 (1,24—375,19) | 0,035 | 2 | 1,0 |
| Применение NCPAP | 14 | 37,48 (3,39—414,51) | 0,003 | 8 | 24,53 (1,53—394,3) | 0,024 | 1 | 2,42 (0,94—62,78) | 0,594 | 1 | 1,0 |
| Пребывание в ОРИТН | 24 | — | — | 8 | 24,53 (1,53—394,30) | 0,024 | 2 | 5,69 (0,35—92,03) | 0,221 | 2 | 1,0 |
| Перевод на второй этап выхаживания | 16 | 16,61 (2,50—110,56) | 0,004 | 9 | 16,64 (1,64—168,97) | 0,017 | 3 | 8,31 (0,60—116,11) | 0,116 | 2 | 1,0 |
Примечание. * — в анализ не включались осложнения с суммарной частотой меньше 10 наблюдений (летальный исход, БЛД, ГГП ЦНС, НЭК).
Обсуждение
Несмотря на множество публикаций, изучающих исходы беременности при ВП, большинство из них сфокусировано на материнских осложнениях (массивной кровопотере, гистерэктомии, длительности пребывания в отделении реанимации и др.).
Сравнительный анализ неонатальных исходов, как правило, проводится между группами с разными методами родоразрешения. При этом работы, учитывающие связь гестационного возраста плода с методом родоразрешения, единичны. Так, в работе A. Picel и соавт. [14] указано, что у пациенток с placenta percreta при использовании баллонной окклюзии магистральных сосудов срок беременности при родоразрешении был достоверно больше, чем в группе без использования эндоваскулярных методик (p<0,01), и составил 34 нед. По данным E. Seet и соавт. [19], пациентки с меньшей глубиной инвазии плаценты родоразрешались позже, но разница была недостоверной. Авторы не выявили связи между глубиной инвазии плаценты и неонатальными исходами.
Известно, что частота антенатальных кровотечений при ПП максимальна в III триместре и пропорциональна гестационному возрасту [20], что объясняет стремление акушеров-гинекологов к раннему родоразрешению при этой патологии [11, 12]. Но насколько безопасны для ребенка ятрогенные преждевременные роды при высоком акушерском риске у матери? Известно, что риск дородового массивного кровотечения возрастает при наличии повторных эпизодов антенатальных выделений крови, полном ПП, укорочении длины шейки матки [21, 22]. Учет дополнительных факторов позволяет дифференцированно подойти к выбору срока родоразрешения и в отсутствие высокого риска развития кровотечения пролонгировать беременность в стационаре третьего уровня с круглосуточной готовностью к оказанию высокотехнологичной помощи [22, 23]. Как результат, в нашем исследовании частота экстренного родоразрешения оказалась ниже, чем у других авторов [25, 26]. При этом частота экстренного родоразрешения с увеличением срока беременности не увеличивалась, а наоборот, имела тенденцию к уменьшению (табл. 3).
Плановое родоразрешение в нашей когорте пациенток ассоциировалось со значительно более благоприятными неонатальными исходами в сравнении с экстренным порядком кесарева сечения, что совпадает с данными ранее выполненных исследований. Так, K. Pettit и соавт. [6] на выборке, включавшей 124 пациентки, показали, что плановое родоразрешение при ВП ассоциировано с бóльшим гестационным возрастом, бóльшей массой плода при рождении и меньшей длительностью пребывания новорожденного в стационаре, но не снижает частоту низкой оценки по шкале Апгар и развития респираторного дистресс-синдрома. Авторы отметили, что частота использования сурфактанта при плановом родоразрешении была достоверно ниже (p<0,03). В нашей работе все рассматриваемые показатели при плановом родоразрешении достоверно отличались от таковых при экстренном кесаревом сечении в благоприятную сторону. Однако следует учесть, что средний гестационный возраст новорожденных в нашей когорте с плановым родоразрешением был значительно больше, чем в данных цитируемого автора (34,6 нед), и составил 37 нед, что соответствует доношенной беременности и, соответственно, снижает риск развития РДС. X. Kong и соавт. [13] на группе из 47 пациенток, сравнивая исходы для плода в зависимости от экстренности родоразрешения, обнаружили достоверное снижение числа госпитализаций новорожденных в отделения интенсивной терапии в случае планового родоразрешения. Это позволило сделать вывод о том, что плановое родоразрешение имеет преимущество для неонатальных исходов. Однако исходы были значительно хуже при родах до 34 нед, а разница по сроку беременности на момент родоразрешения и масса плода при рождении в данном исследовании была недостоверной. В то же время при выполнении планового родоразрешения в более ранние сроки при ВП в других центрах получить достоверную разницу по неонатальным исходам не удалось (30,3 нед против 33,8 нед) [26].
В нашей работе среди пациенток с плановым родоразрешением число маловесных плодов с ЗРП оказалось достоверно больше, чем при экстренной операции. Эти данные расходятся с результатами других авторов [5, 27, 28]. Согласно исследованиям E. Jauniaux и соавт. [28], несмотря на вероятность сниженной транспортной, дыхательной функций плаценты в условиях дефицита децидуальной оболочки и рубцовых изменений миометрия в области плацентации, ПП и ВП не повышают риск роста маловесного плода соответственно сроку гестации. Изучение возможной связи уровня серологических маркеров (РАРР-А, ХГч) в I триместре с синдромом задержки роста плода у пациенток с ВП не выявило достоверной корреляции, что косвенно указывает на отсутствие либо минимальную экспрессию ранней плацентарной дисфункции при ВП [29]. Учитывая отличия в патофизиологии ранней и поздней задержки роста плода и достоверную разницу в гестационном сроке между сравниваемыми группами в нашем исследовании, можно предположить, что при преждевременных родах не всегда успевает реализоваться поздняя задержка роста плода. Этот факт требует дальнейшего изучения для совершенствования алгоритмов пренатального наблюдения пациенток с ПП.
В проанализированном материале срок беременности на момент родоразрешения при экстренном кесаревом сечении явился фактором, влияющим на риск неонатальных осложнений. С каждой последующей неделей гестации скорректированные шансы развития осложнений снижались, а при сравнении данных, полученных при родоразрешении в 36 и 37 нед беременности, разница по частоте врожденной пневмонии, необходимости кислородной поддержки, пребывания в ОРИТН, перевода на второй этап выхаживания оказалась недостоверной (см. табл. 3).
Другие анализируемые показатели имели высокие значения верхней границы доверительных интервалов для скорректированного отношения шансов осложнений в отсутствие статистической значимости (p>0,05) или нехарактерного для таких наблюдений уровня значимости (p>0,01), обусловленного малой выборкой.
В то же время, несмотря на сходные данные по частоте низкой оценки по шкале Апгар на 5-й минуте, сохранялся повышенный риск асфиксии. Наши результаты отличаются от данных крупного популяционного исследования [21], в котором при сравнении неонатальных исходов беременностей с ПП в зависимости от срока гестации обнаружено достоверное повышение частоты наблюдения новорожденных в ОРИТН и низкой оценки по шкале Апгар на 5-й минуте в 36 нед беременности в сравнении с этими осложнениями у доношенных новорожденных. Однако это исследование не учитывало экстренность родоразрешения, с одной стороны, а с другой стороны, авторы отметили, что маршрутизация новорожденных могла определяться локальными протоколами центров, где выполнялось кесарево сечение. По мнению авторов, низкая оценка по шкале Апгар в отсутствие достоверной разницы по частоте РДС, анемии, потребности в дотации кислорода, возможно, связана с более низкой массой тела новорожденных и гестационным возрастом.
Заключение
Пролонгирование беременности у пациенток с предлежанием и врастанием плаценты до доношенного срока в условиях центра третьего уровня не повышает риск выполнения экстренного кесарева сечения и достоверно улучшает неонатальные исходы.
Ограничения работы
К недостаткам работы следует отнести малый размер выборки по группам при экстренном родоразрешении, что объясняется редкостью рассматриваемой патологии и ведением пациенток по локальному протоколу, предусматривающему пролонгирование беременности в отсутствие кровотечения до планового родоразрешения в сроке 37 нед.
В работе не учитывались данные гистологического исследования операционного материала. Как известно, не все клинические наблюдения врастания плаценты имеют гистологическую верификацию [3]. Поскольку тактика по срокам родоразрешения определяется данными антенатального обследования, для анализа неонатальных исходов заключения гистологического исследования не имеют определяющего значения. Использование только клинических критериев позволило расширить группы наблюдения и повысить статистическую мощность исследования.
В одноцентровом исследовании анализировались неонатальные исходы при условии оказания специализированной высокотехнологичной медицинской помощи в условиях ПЦ третьего уровня. В нашем исследовании удельный вес пациенток с ПП и ВП оказался значительно выше, чем в других центрах [3, 27, 30]. Это объясняется специализацией ПЦ по родоразрешению беременных из группы высокого риска ВП и маршрутизации пациенток с таким осложнением беременности с территории с населением около 6 млн. Можно предположить, что у пациенток с экстренным родоразрешением на втором уровне частота неонатальных осложнений выше. Для получения статистически более достоверной информации необходимы дальнейшие многоцентровые исследования.
Кроме того, в данной работе не прослежены отдаленные исходы для детей после выписки из перинатального центра.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Т.Б. Макухина
Сбор и обработка материала — Т.Б. Макухина, Г.Ю. Модель, В.И. Шабунина, А.М. Амирханян
Статистическая обработка — Т.Б. Макухина, М.В. Донцова
Написание текста — Т.Б. Макухина
Редактирование — Г.А. Пенжоян
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of authors:
Concept and design of the study — T.B. Makukhina
Data collection and processing —T.B. Makukhina, G.Yu. Model, V.I. Shabunina, A.M. Amirkhanyan
Statistical processing of the data — T.B. Makukhina, M.V. Dontsova
Text writing —T.B. Makukhina
Editing — G.A. Penzhoyan
Authors declare lack of the conflicts of interests.