Введение
Процесс ремоделирования шейки матки во время беременности остается предметом активных научных исследований как один из ведущих патофизиологических механизмов преждевременных родов [1—3]. Беременность, осложненная истмико-цервикальной недостаточностью (ИЦН), заканчивается досрочно в среднем в 44—57% наблюдений, а частота рождения детей с экстремально низкой массой тела достигает 38,8% [4—8]. Основной парадигмой патогенеза ИЦН является снижение концентрации коллагена в шейке матки, приводящее к изменению ее структуры и функциональной несостоятельности [9—16]. Однако данные о том, что до 80% наблюдений ИЦН ассоциирована с интраамниальным воспалением, обязывают по-новому взглянуть на патогенез этого осложнения беременности [17]. Цервикальная несостоятельность может как повышать риск восходящего инфицирования, так и быть следствием имеющегося внутриматочного воспаления и/или инфекции. В таком случае генез ИЦН обусловлен активацией продукции провоспалительных цитокинов на фоне генитальной инфекции и запуском каскадного синтеза простагландинов, что отражается в повышении сократительной активности миометрия и прогрессирующем укорочении шейки матки. Кроме того, существуют данные, что условно-патогенные микроорганизмы влагалищного биотопа при недостаточном количестве лактобактерий способны вырабатывать различные протеазы, разрушающие коллаген, составляющий основу соединительной ткани и определяющий ее эластичность, реализуя другой механизм преждевременного ремоделирования шейки матки и дородового излития околоплодных вод [18].
Таким образом, есть основания полагать, что различные пусковые механизмы преждевременного ремоделирования шейки матки могут определять наличие клинических и ультразвуковых особенностей ИЦН, выявление которых позволит дифференцировать причины несостоятельности шейки матки и оптимизировать акушерскую тактику.
Цель исследования — определение клинических и диагностических особенностей истмико-цервикальной недостаточности, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями.
Материал и методы
В проспективное когортное исследование включено 100 беременных с ИЦН с помощью метода сплошной выборки в сроках гестации 14—28 нед. Критериями включения в исследование были наличие информированного добровольного согласия пациентки на медицинское обследование, одобрение локального этического комитета; диспансерное наблюдение беременной в женской консультации, наличие результатов ультразвуковой цервикометрии. Критерии исключения: индуцированная беременность, многоплодная беременность, инфекционные (ВИЧ-инфекция, сифилис, туберкулез, острые респираторные инфекции на момент обследования) и аутоиммунные заболевания, антифосфолипидный синдром, соматическая патология в стадии декомпенсации, пороки развития у плода. Все беременные, вошедшие в исследование, состояли на диспансерном учете в женской консультации.
Диагностика ИЦН основывалась на результатах трансвагинальной цервикометрии, которая проводилась в рамках ультразвукового скрининга II триместра в сроках беременности 18—21 нед, а также скрининга на ИЦН у пациенток группы высокого риска (наличие поздних выкидышей/преждевременных родов в анамнезе) с 15 до 24 нед беременности 1 раз в 1—2 нед. Кроме того, поводом для цервикометрии являлись жалобы беременной на ощущение давления, распирания, колющие боли во влагалище, дискомфорт внизу живота и в пояснице, слизистые или слизисто-сукровичные выделения из влагалища. Исследование осуществлялось на ультразвуковых сканерах GE Voluson S8, Mindray DC-8, Samsung HS60.
Всем беременным сразу после диагностики ИЦН было проведено комплексное клинико-лабораторное обследование: гинекологическое исследование, общий (клинический) анализ крови, анализ крови на C-реактивный белок, гемостазиограмма, микроскопическое исследование влагалищных мазков и молекулярно-биологическое исследование соскоба со слизистой оболочки влагалища и шейки матки для верификации цервиковагинальных инфекций. Материал для микроскопического исследования брали из цервикального канала и заднего свода влагалища. После окраски полученных мазков по Граму и метиленовым синим оценивали количество эпителиальных клеток, лейкоцитов, характер микрофлоры, наличие Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis и ключевых клеток. Обследование на Chlamydia trachomatis выполняли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР-диагностики) материала из цервикального канала с использованием набора реагентов «Проба НК» на приборе IQ5 Multicolor Real-Time PCR Detection System. Диагностика состояния микробиоценоза влагалища основывалась на проведении ПЦР в режиме реального времени — «ПЦР Real-time» с количественной и качественной характеристикой нормальной и условно-патогенной микрофлоры урогенитального тракта у женщин. Методику выполняли с набором реагентов «Фемофлор-16».
После комплексного обследования пациентки были разделены на 2 группы: 1-ю группу (основную) составили 72 беременные с цервиковагинальными инфекциями, во 2-ю группу (группу сравнения) вошли 28 беременных с нормоценозом влагалища.
Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью статистического пакета SPSS 25.0. Оценка различий между группами обследуемых выполняли при помощи непараметрических критериев Краскела—Уоллиса, Манна—Уитни и χ2 Пирсона. Статистически значимыми считали результаты при p<0,05. Относительный риск (OP) рассчитывали методом Katz по формуле:
где а — число больных, имеющих данный признак; b — число больных, не имеющих данного признака; с — число здоровых индивидуумов с данным признаком; d — число здоровых индивидуумов, не имеющих данного признака.
Результаты
Средний возраст пациенток обеих групп не имел статистически значимых различий и составил 30,79±0,62 и 31,93±1,27 года в 1-й и 2-й группах соответственно. Кроме того, беременные статистически значимо не различались по числу беременностей и родов: первобеременными в основной группе были 26,4% (19) женщин, в группе сравнения — 25% (7); беременные с ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями в 65,3% (47) наблюдений имели роды в анамнезе, при ИЦН с нормоценозом повторнородящими были 53,6% (15) обследуемых.
При анализе соматической патологии статистической значимости по числу экстрагенитальных заболеваний между сравниваемыми группами не выявлено. Важно подчеркнуть, что инфекции мочевыводящих путей наблюдались практически одинаково часто: 19,4% (14) — в 1-й группе и 17,9% (5) — во 2-й группе (p=0,856).
Обследование для выявления инфекционной патологии нижнего отдела генитального тракта было проведено сразу после диагностики ИЦН, сроки манифестации которой варьировали от 14 до 27 нед. Самой частой формой инфекционной патологии нижнего отдела генитального тракта у пациенток 1-й группы был цервицит, диагностированный у 54,2% (39) беременных.
При этом частота изолированного воспалительного процесса шейки матки составила 29,2% (21), сочетание цервицита с бактериальным вагинозом имелось в 11,1% (8) наблюдений, цервиковагинит подтвержден у 13,9% (10) пациенток. Дисбиотические состояния нижнего отдела репродуктивного тракта составили 33,3% (24): дисбиоценоз влагалища — 25% (18), бактериальный вагиноз — 8,3% (6). Вагинит диагностирован у 12,5% (9) беременных. Лечение цервиковагинальных инфекций проводили с учетом формы (цервицит, вагинит, бактериальный вагиноз, дисбиоценоз влагалища) и этиологии инфекционного процесса слизистой оболочки влагалища и шейки матки.
Беременность осложнилась инфекцией мочевыделительной системы у 9,7% (7) женщин 1-й группы и у 10,7% (3) — 2-й группы (p=0,882).
На момент диагностики ИЦН только 13,9% (10) женщин 1-й группы не предъявляли жалоб, специфичных для этого осложнения беременности, что было достоверно меньше по сравнению с таковыми во 2-й группе, в которой отсутствие клинических симптомов ИЦН наблюдалось у 50% (14) обследуемых (p<0,001). Самой частой жалобой у беременных с ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, был дискомфорт внизу живота и пояснице, на который указывали 75% (54) женщин, что было достоверно чаще, чем у женщин с нормоценозом (табл. 1). Наличие только слизистых выделений из влагалища отмечали 11,1% (8) пациенток основной группы и 21,4% (6) беременных группы сравнения без статистически значимой разницы. Сочетание жалоб на дискомфорт внизу живота и слизистые выделения из влагалища практически одинаково часто отмечали пациентки обеих групп — 18,1% (13) беременных 1-й группы и 17,9% (5) пациенток 2-й группы. Беременные с ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, в 8,3% (6) наблюдений наряду с жалобами на дискомфорт внизу живота и слизистые выделения из влагалища также указывали на наличие ощущения давления/распирания или колющие боли во влагалище; пациентки группы сравнения подобных жалоб не предъявляли.
Таблица 1. Жалобы пациенток обследованных групп с ИЦН
| Жалоба | 1-я группа, n=72 | 2-я группа, n=28 | p | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| Ощущение давления, распирания, колющие боли во влагалище | 6 | 8,3 | 0 | 0 | 0,115 |
| Дискомфорт внизу живота и пояснице | 54 | 75,0 | 8 | 28,6 | <0,001 |
| Слизистые выделения из влагалища | 27 | 37,5 | 11 | 39,3 | 0,869 |
Примечание. Здесь и в табл. 2, 3: p — достоверность различий между группами (критерий χ2, p<0,05)
Сравнение результатов клинического анализа крови выявило статистически значимые различия по общему количеству лейкоцитов и СОЭ. Однако ни один из этих показателей не выходил за пределы допустимых значений при нормальной беременности, хотя общее количество лейкоцитов в периферической крови в 1-й группе было на верхней границе нормы.
У пациенток с ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, достоверно чаще возникало протромботическое состояние гемостаза, частота которого составила 56,9% (41), во 2-й группе протромботические изменения имели 32,1% (9) беременных (p=0,026). При анализе средних значений показателей гемостазиограммы гиперкоагуляционные сдвиги у пациенток с ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, характеризовались снижением тромбинового времени, увеличением XIIa-зависимого и спонтанного эуглобулинового фибринолиза по сравнению с нормативными показателями и показателями у беременных с ИЦН и нормоценозом влагалища. Все пациентки с привычным выкидышем в анамнезе (9 — в 1-й группе и 1 — во 2-й группе) были обследованы для выявления генетических тромбофилиий на прегравидарном этапе или в I триместре беременности. Генетические тромбофилии были диагностированы у 6,9% (5) пациенток 1-й группы, и у 3,6% (1) 2-й группы без статистически значимых различий (p=0,523).
Низкомолекулярные гепарины были назначены 18,1% (13) пациенток 1-й группы и 10,7% (3) пациенток 2-й группы (p=0,369) при наличии высокого риска развития тромбоэмболических осложнений.
При биохимическом исследовании крови установлено достоверное повышение содержания C-реактивного белка у пациенток с ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями — 9,45±1,28 мг/л, как относительно физиологических показателей, так и в сравнении с показателем 2-й группы — 3,89±1,56 мг/л (рисунок).
Уровни C-реактивного белка в сыворотке крови пациенток с ИЦН.
Сроки гестации на момент манифестации ИЦН варьировали от 14 до 28 нед. Пролабирование плодного пузыря практически одинаково часто встречалось в обеих группах — 26,4% (19) и 21,4% (6) в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,607).
По данным цервикометрии наблюдалось 4 варианта (типа) несостоятельности шейки матки: 1-й — «короткая» шейка матки (отсутствие дилатации внутреннего зева и цервикального канала, T-образный внутренний зев), 2-й — «короткая» шейка матки в сочетании с дилатацией только внутреннего зева (Y/V-образный внутренний зев), 3-й — сочетание дилатации цервикального канала на всем протяжении и укорочения шейки матки, 4-й — дилатация цервикального канала более 10 мм на всем протяжении без укорочения длины шейки матки (табл. 2). При ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, статистически значительно чаще, чем в группе с ИЦН и нормоценозом влагалища, определялись «короткая» шейка матки 1-го и 2-го типов (1-я группа — 43,1%, 2-я группа — 21,4%; p=0,044) и дилатация цервикального канала >10 мм на всем протяжении без укорочения длины шейки матки (1-я группа — 12,5%, 2-я группа — 0; p=0,049). В то время как во 2-й группе значительно чаще, чем в 1-й, наблюдалось укорочение шейки матки в сочетании с Y/V-образной дилатацией внутреннего зева (1-я группа — 12,5%, 2-я группа — 35,7%; p=0,008). Полученные данные могут свидетельствовать о разных патофизиологических механизмах процесса ремоделирования шейки матки.
Таблица 2. Ультразвуковые варианты (типы) ИЦН у обследованных пациенток
| Вариант ИЦН | 1-я группа, n=72 | 2-я группа, n=28 | p | ||
| абс. | % | абс. | % | ||
| «Короткая» шейка матки | 31 | 43,1 | 6 | 21,4 | 0,044 |
| Укорочение шейки матки + Y/V-образная дилатация внутреннего зева | 9 | 12,5 | 10 | 35,7 | 0,008 |
| Укорочение шейки матки + дилатация цервикального канала на всем протяжении >10 мм | 23 | 31,9 | 12 | 42,9 | 0,304 |
| Дилатация цервикального канала на всем протяжении >10 мм при длине шейки матки >25 мм | 9 | 12,5 | 0 | 0 | 0,049 |
Для коррекции ИЦН были использованы акушерский серкляж и пессарий, которые практически одинаково часто применялись в обеих группах. Акушерский пессарий был установлен у 58,3% (42) пациенток 1-й группы и 57,1% (16) беременных 2-й группы (p=0,914). Серкляж проведен у 26,4% (19) беременных с ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, и 32,2% (9) пациенток с ИЦН и нормоценозом (p=0,565). У 15,3% (11) пациенток 1-й группы и 10,7% (3) 2-й группы для лечения ИЦН применялся только микронизированный прогестерон, так как у этих пациенток либо было диагностировано только укорочение шейки матки без дилатации внутреннего зева и цервикального канала, и они не имели поздних выкидышей или преждевременных родов в анамнезе, либо коррекция с помощью серкляжа или пессария не могла быть проведена из-за наличия противопоказаний или отсутствия технической возможности.
Применение разных вариантов коррекции ИЦН показало одинаковую эффективность в отношении профилактики преждевременных родов в обеих группах (табл. 3).
Таблица 3. Эффективность применения разных вариантов коррекции ИЦН как методов профилактики преждевременных родов
| Вариант коррекции ИЦН | Преждевременные роды в 1-й группе, n=45, абс. число | Преждевременные роды во 2-й группе, n=8, абс. число | p |
| Серкляж | 10 | 3 | 0,355 |
| Пессарий | 27 | 4 | 0,597 |
| Микронизированный прогестерон | 8 | 1 | 0,714 |
Частота преждевременных родов составила 62,5% (45) в 1-й группе и 28,6% (8) во 2-й группе с достоверной разницей при сравнении (ОР 2,19; 95% доверительный интервал — ДИ 1,19—4,04; p=0,002). При этом в 1-й группе произошли как спонтанные преждевременные роды — 56,9% (41), так и индуцированные — 5,6% (4), во 2-й группе индуцированных преждевременных родов не было (p=0,203). Спонтанные преждевременные роды при целом плодном пузыре наблюдались в обеих группах практически одинаково часто — 15,3% (11) и 14,3% (4) в 1-й и 2-й группах соответственно (p=0,901). В то же время преждевременный разрыв плодных оболочек достоверно чаще наблюдался у пациенток с ИЦН и цервиковагинальными инфекциями — 41,7% (30) по сравнению с 14,3% (4) у пациенток с ИЦН и нормоценозом влагалища (p=0,010).
Анализ структуры преждевременных родов в зависимости от срока гестации показал, что в 1-й группе достоверно чаще наблюдались экстремально ранние преждевременные роды: в сроке беременности 22—27 нед 6 дней родили 23 пациентки 1-й группы, во 2-й группе в этом сроке беременности родов не было (p=0,007).
Перинатальная гибель плода произошла только в 1-й группе в 7 наблюдениях. Неонатальная смерть также была установлена только в 1-й группе — 8 наблюдений. Внутриутробная инфекция в 1-й группе была верифицирована у 38,8% (26) новорожденных, во 2-й группе — только в 1 (3,6%) наблюдении (ОР 10,87; 95% ДИ 1,55—76,22; p<0,001).
Обсуждение
ИЦН, ассоциированная с цервиковагинальными инфекциями, отличается наличием клинической симптоматики, хотя жалобы пациенток мало выражены и чаще всего представляют жалобы на дискомфорт внизу живота и пояснице. Можно предположить, что симптомы ИЦН могут быть связаны с повышением тонуса миометрия в ответ на воспалительный процесс. В настоящее время данные о высокой распространенности внутриматочной инфекции при ИЦН не вызывают сомнений, а восходящий путь инфицирования признан большинством исследователей [9, 17, 19—23]. Вероятность наличия именно интраамниального воспаления у беременных с ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, подтверждает обнаруженное повышение уровня C-реактивного белка в сыворотке крови, который обладает достаточной чувствительностью в отношении диагностики интраамниального воспаления [19].
Полученные различия по ультразвуковым вариантам ИЦН позволяют предположить разные механизмы ремоделирования шейки матки. А именно, в основе ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, вероятнее всего, лежит более значительное патологическое изменение структуры шейки матки, что влечет за собой как укорочение ее длины, так и дилатацию цервикального канала на всем протяжении. Эту теорию подтверждают исследования авторов, рекомендующих эластосонографию для ранней диагностики ИЦН [24]. При ИЦН без цервиковагинальных инфекций укорочение шейки матки происходит из-за несостоятельности внутреннего зева, а цервикальный канал, вероятно, сохраняет сомкнутое состояние за счет плотной консистенции. Нарушение барьерной функции шейки матки в сочетании с инфекционным процессом в нижнем отделе генитального тракта приводит к инфицированию плодных оболочек и преждевременному их разрыву.
Истмико-цервикальная недостаточность, не связанная с инфекцией нижнего отдела генитального тракта, патогенетически может быть связана с органической патологией шейки матки и/или наличием соединительнотканной дисплазии и проявляется в основном несостоятельностью внутреннего зева, при этом укорочение шейки матки происходит постепенно, прогрессируя в прямой зависимости от увеличения размеров матки. Сомкнутое состояние цервикального канала препятствует проникновению условно-патогенной влагалищной микрофлоры и восходящему инфицированию, а следовательно, уменьшает риск развития преждевременных родов.
Заключение
Выявленные клинико-лабораторные особенности ИЦН, ассоциированной с цервиковагинальными инфекциями, могут быть связаны с наличием внутриматочной инфекции у пациенток данной когорты. Установленные отличия в состоянии шейки матки при ультразвуковой цервикометрии могут свидетельствовать о патогенетических особенностях ремоделирования шейки матки в зависимости от причины ИЦН.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — В.Ф. Долгушина, И.В. Курносенко
Сбор и обработка материала — Е.С. Алиханова
Статистическая обработка — Е.С. Алиханова, Е.Д. Графова
Написание текста — Е.С. Алиханова, Е.Д. Графова
Редактирование — В.Ф. Долгушина, И.В. Курносенко
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — V.F. Dolgushina, I.V. Kurnosenko
Data collection and processing — E.S. Alikhanova
Statistical processing of the data — E.S. Alikhanova, E.D. Grafova
Text writing — E.S. Alikhanova, E.D. Grafova
Editing — V.F. Dolgushina, I.V. Kurnosenko
Authors declare lack of the conflicts of interests.