Особенности течения беременности у пациенток на фоне апластической анемии

Анемия — патологическое состояние, характеризующееся снижением содержания гемоглобина и/или сокращением количества эритроцитов в единице объема крови, которое приводит к уменьшению оксигенации тканей. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения анемия во время беременности диагностируется при уровне гемоглобина ниже 110 г/л. Легкая степень анемии диагностируется в случае, если уровень гемоглобина не снижается ниже 90 г/л, а тяжелая степень — если уровень гемоглобина снижается ниже 70 г/л [1].

В настоящий момент выделяют следующие формы анемий:

— постгеморрагические (острые и хронические);

— возникающие вследствие нарушения эритропоэза;

— гипохромные, возникающие в результате железодефицита;

— нормохромные, возникающие при хронических воспалительных заболеваниях, при злокачественных новообразованиях, особенно при их метастазировании в костный мозг;

— гиперхромные — B12-дефицитные и фолиеводефицитные;

— гемолитические, возникающие вследствие усиленного разрушения эритроцитов [2].

Развитие анемии во время беременности продолжает оставаться важной проблемой здравоохранения и занимает первое место среди экстрагенитальных заболеваний во время беременности.

Основной причиной развития анемии у беременных служит дефицит железа, возникающий вследствие недостаточного поступления микроэлемента в условиях физиологически возросшей потребности, обусловленной беременностью [3, 4].

Распространенность железодефицитной анемии среди беременных в мире хорошо изучена и составляет от 20 до 80% [5]. Однако распространенность апластической анемии среди беременных не описана в научной литературе, что, вероятно, связано с редкостью этой формы анемии. По мнению большинства авторов, общая заболеваемость апластической анемией в западных странах составляет 2 случая на 1 млн населения в год [6—8].

Во время беременности у женщин активируются различные адаптационные механизмы, включающие гормониндуцированную стимуляцию гемопоэза, направленную на подготовку организма к ожидаемой кровопотере во время естественных и оперативных родов [9]. Несмотря на перестройку женского организма во время беременности и родов, наличие диагностических тестов и методов лечения, анемия во время беременности, в том числе апластическая, взаимосвязана с неблагоприятными неонатальными и материнскими исходами, такими как низкая масса тела плода, повышенный риск развития преждевременных родов и преэклампсии, послеродового сепсиса и послеродовых кровотечений [10—12]. В 2018 г. проведено исследование, результаты которого показали, что материнская смертность почти в 2 раза выше у женщин с тяжелой анемией [13].

Особого внимания заслуживает то, что число женщин репродуктивного возраста, у которых были обнаружены заболевания системы крови, в частности, редкие формы анемии, значительно увеличилось [14]. Одной из таких форм является апластическая анемия (АА) — редкое опасное для жизни заболевание, возникающее вследствие угнетения костномозгового кроветворения, приводящее в 12—33% случаев к акушерским и неонатальным осложнениям. АА представляет собой тяжелое расстройство гемопоэза, сопровождающееся инфекционными осложнениями, а также геморрагическим и анемическим синдромом. Это заболевание характеризуется панцитопенией и резким снижением клеточного состава костного мозга с количественным дефицитом стволовых кроветворных клеток (гемопоэтических стволовых клеток — ГСК). Анемия, кровотечение, инфекции и некоторые другие клинические симптомы обычно служат первыми проявлениями АА. Дебют заболевания может произойти в любом возрасте, однако наиболее предрасположены юные и молодые люди (в возрасте 10—25 лет) и пожилые люди (старше 60 лет). Никаких существенных различий по полу не отмечено [15]. АА встречается с различной частотой в таких регионах, как Европа, Северная Америка, Дальний и Ближний Восток и ее распространенность колеблется от 0,6 до 3 и более на 1 млн населения в год. Заболеваемость АА в США и Европе ниже 2,5 на миллион, тогда как заболеваемость АА в Азии в 2—3 раза выше. Однако заболеваемость АА в Азии различается в разных странах: 7,4 на 1 млн в Китае, 3,7—5,0 на 1 млн в Таиланде и 4,8 на 1 млн в Малайзии. На заболеваемость АА могут влиять такие факторы окружающей среды, как токсины и химические вещества, а также используемые лекарственные препараты [16]. По этиопатогенезу АА делится на врожденную и приобретенную. Наследственная форма встречается редко и в основном включает такие заболевания, как анемия Фанкони, врожденный кератоз, анемия Даймонда—Блекфена и синдром Швахмана—Даймонда. При наличии тромбоцитопении сообщалось о геморрагических осложнениях в перинатальном периоде, требующих переливания крови, частота возникновения которых достигает 75% [17].

Первое описание этого заболевания принадлежит немецкому иммунологу, лауреату Нобелевской премии П. Эрлиху (Paul Ehrlich). В 1888 г. он описал случай развития заболевания у 21-летней женщины, беременность которой протекала на фоне анемии тяжелой степени и лейкопении, сопровождалась лихорадкой и кровотечениями, что привело к гибели беременной [Цит. по 18].

При аутопсии был обнаружен желтый костный мозг в отсутствие красного, который отвечает за кроветворение [19]. Термин «апластическая анемия» был предложен Луи Анри Вакесом в 1904 г., а клинические особенности были описаны Ричардом К. Кэботом и другими патологоанатомами в начале XX века [Цит. по 20]. Как правило, при АА нарушена выработка клеток крови всех видов, но в некоторых случаях костный мозг не способен нормально вырабатывать только эритроциты. На основе этого фактора заболевание разделяют на парциальную и истинную АА (пангемоцитопению). Заболевание может возникать как у детей, так и у взрослых с аналогичной частотой у мужчин и женщин. Пик заболеваемости у детей приходится на 9—10 лет, у взрослых — на 25—27 и 50—60 лет. Во 2-й половине XX века улучшились диагностические возможности выявления АА, так как стала проводиться прижизненная биопсия костного мозга с гистологическим исследованием [21].

В настоящее время значительные успехи в лечении больных АА были достигнуты благодаря изучению патогенеза АА, выявлению ряда нарушений иммунной системы, приводящих к иммунной деструкции гемопоэза, проявляющейся аплазией костного мозга. Кроме того, стали появляться данные о поздних клональных осложнениях как злокачественной природы, таких как миелодиспластический синдром и острый миелолейкоз, так и доброкачественных процессов — пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Благодаря современным методам диагностики выявление аномальных клонов ГСК стало возможным на этапах постановки диагноза АА. Изучение механизмов развития и персистенции патологического клона у больных с АА в настоящее время является актуальной задачей современной гематологии [22]. Существует три основных патофизиологических механизма, которые могут привести к аплазии костного мозга (см. рисунок на цв. вклейке).

Патофизиологические особенности, которые могут привести к общему патологическому процессу при недостаточности костного мозга.

Замещение кроветворных клеток жировой тканью является отличительной особенностью АА. Гипоклеточность костного мозга может возникнуть в результате химического или физического повреждения. Наиболее частыми причинами служат ятрогенные факторы, например, состояние после цитотоксической химиотерапии, облучения или воздействия бензола; существуют также некоторые конституциональные генетические дефекты, влияющие на функцию ГСК и иммунную систему.

ГСК обладают способностью самообновляться и являются плюрипотентными для дифференцировки в несколько кроветворных линий. Они играют важную роль в поддержании и регенерации кроветворной системы. Покоящиеся подгруппы, образующие резервуар стволовых клеток, могут быть активированы после повреждения тканей для восстановления нормальных стволовых клеток и кроветворной функции. Накопление повреждений ДНК в ГСК является фактором, ответственным за старение и дегенерацию системы кроветворения, и может способствовать трансформации и развитию рака. Предполагается, что АА характеризуется потерей или дисфункцией ГСК-предшественниц, что включает как количественную потерю стволовых клеток, так и качественные нарушения их функции. Это было продемонстрировано в исследовании J. Maciejewski и соавт. [23], которые показали снижение количества и функции ГСК с использованием анализа с предельным разведением клеток, инициирующих долгосрочное культивирование. Внешние факторы, такие как вирусы, радиация и химиотерапевтические препараты, влияют на гомеостаз, дифференцировку и самообновление ГСК, делая людей уязвимыми к АА. У пациентов с АА значительно снижается количество трех линий, происходящих из гемопоэтических клеток, в то время как пролиферация негематопоэтических клеток и адипоцитов увеличивается. Кроме того, повышается апоптоз клеток — предшественников костного мозга [24]. В своем исследовании авторы показали, что функциональная экспрессия антигена Fas на клетки CD34+ была увеличена у пациентов с АА по сравнению с таковой у здоровых людей [25].

Другой патофизиологический механизм АА может включать аномальное микроокружение костного мозга. Эндостальные, сосудистые и периваскулярные клетки составляют микроокружение костного мозга и вместе с ГСК играют значительную роль в кроветворении [26]. Клетки эндостальной ниши обеспечивают покоящееся микроокружение ГСК, секретируя регуляторные молекулы и цитокины, тогда как сосудистая ниша регулирует пролиферацию, дифференцировку и мобилизацию ГСК [27]. L. Wu и соавт. [28] проанализировали клеточные компоненты микроокружения костного мозга с помощью иммуногистохимического окрашивания in situ. Они обнаружили, что по сравнению со здоровыми людьми у пациентов с АА было меньше эндостальных, сосудистых и периваскулярных клеток. Это позволило предположить, что АА связана с нарушением ниш стволовых клеток [28]. Гематопоэтическая микросреда сложна и требует дальнейшего изучения для понимания патогенеза АА. Недавние клинические исследования показали, что АА является аутоиммунным заболеванием, разрушающим костный мозг опосредованными аномально активированными Т-лимфоцитами и секретируемыми ими лимфокинами. J. Chen и соавт. [29] успешно создали модель иммуноопосредованной недостаточности костного мозга, введя (4—10)·10⁶ клеток аллогенных лимфатических узлов мышам, подвергшимся всеобщему облучению дозой 6,5 G. У этих мышей оказалось значительно меньше клеток крови и тяжелая дисплазия костного мозга по сравнению с мышами, которым не проводили инфузию. Введение иммунодепрессантов против тимоглобулина человека (АТГ) и циклоспорина (ЦСА) имело положительный ответ примерно в 60—70%, а общая выживаемость составляла 60—90% [30]. Это позволяет предположить, что патогенез АА связан с иммуноопосредованным гемопоэтическим истощением. Однако у 30—40% пациентов с АА после ИСТ возникает рецидив, который позволяет предположить, что иммуносупрессивная терапия не всегда эффективна.

Лечение различно при повреждении костного мозга, генетических дефектах, вызывающих полиорганные поражения, и иммунных заболеваниях [24].

Основными методами лечения больных с АА являются трансплантация ГСК и иммуносупрессивная терапия (ИСТ) на основе антитимоцитарного глобулина (АТГ). Однако механизм АА очень сложен и имеет высокую частоту рецидивов вторичного клонального заболевания [31].

Исторически возможности трансплантации были ограничены из-за таких осложнений, как отторжение трансплантата и реакция трансплантат против хозяина (РТПХ), а также сложностей в поиске подходящих доноров. При иммунной АА у молодых пациентов предпочтительным методом лечения всегда является трансплантация костного мозга. Когда трансплантация проводится оперативно после постановки диагноза, с использованием трансплантата от гистосовместимого донора — брата или сестры, долгосрочная выживаемость среди детей раннего возраста составляет более 90% и более 80% среди подростков, а также наблюдается низкая частота развития краткосрочных и отдаленных осложнений [32]. Хотя трансплантация костного мозга от братьев и сестер стала более распространенной, результаты у пожилых людей не улучшались в течение нескольких десятилетий. Выживаемость у реципиентов старше 40 лет составляет около 50%, а относительный риск смерти у пожилых людей почти в 3 раза выше, чем у детей [33]. По данным литературы, вероятность развития РТПХ при получении стволовых клеток из периферической крови выше, чем из костного мозга [34]. Трансплантации костного мозга предшествует режим кондиционирования. Кондиционирование — это подготовка пациента с помощью цитостатической (химио- и лучевой) терапии к трансплантации костного мозга. К режиму кондиционирования при АА часто добавляют кроличий антитимоцитарный глобулин (АТГ), а лучевой терапии, особенно у детей, избегают [35].

В первые годы трансплантации случайное восстановление аутологичного костного мозга, несмотря на неудачу трансплантата, позволило предположить, что антилимфоцитарный глобулин, используемый в схемах кондиционирования, мог давать благоприятный эффект. В сочетании с циклоспорином АТГ приводит к гематологическим реакциям примерно у 60% пациентов [36].

Апластическая анемия, возникающая во время беременности, является редким заболеванием, которое представляет угрозу для жизни как матери, так и ребенка. Несмотря на высокую частоту развития различных анемий во время беременности, АА встречается с приблизительной частотой 1—2 случая на 1 млн беременных в год. Развитие АА во время беременности связано с возникновением патологии у матери, плода и новорожденного. Такие осложнения, как задержка роста и развития плода встречаются в 12—33% наблюдений, а летальный исход от осложнений во время беременности и родов возникает в 45% случаев [37]. Большая часть современной литературы ограничена сообщениями о случаях заболевания, и лишь немногие исследования посвящены изучению факторов риска развития перинатальных осложнений. Патофизиологическая связь между АА и ее развитием во время беременности до сих пор не выяснена. Считают, что гормональные изменения в организме в период беременности способствуют ухудшению показателей крови у женщин с АА, но точный механизм и причины этих изменений остаются неизвестными [38]. Чаще всего АА довольно быстро прогрессирует: развиваются такие осложнения, как кровоизлияние и сепсис, которые служат причиной смерти беременных с АА. Если АА была диагностирована у женщины до беременности, то с момента наступления беременности она будет только прогрессировать. Самый плохой прогноз следует ожидать в случае, если АА была первично диагностирована во время беременности. Такая анемия выявляется только во II триместре беременности и сопровождается резким снижением показателей крови, развитием кровотечений и септических осложнений [39]. Лечение в таких случаях малоэффективно, женщина умирает через 3—11 мес. после диагностирования анемии. При возникновении беременности на фоне АА в ремиссии происходит рецидив, который требует немедленной диагностики и лечения. При обнаружении признаков АА рекомендуют срочное прерывания беременности с последующей спленэктомией, так как возникает угроза смерти матери. Решение о прерывания беременности основывается на следующих лабораторно-клинических показателях: уровень гемоглобина ниже 60 г/л, количество лейкоцитов менее 1,5·10⁹/л, лимфоцитоз выше 60%, процентное содержание нейтрофилов ниже 20%, а также наличие кровоизлияний и сепсиса [40]. При выборе тактики лечения АА во время беременности необходимо учитывать способность препаратов проникать через плацентарный барьер, а также их побочные эффекты, включая оказание тератогенного действия на плод [41]. Показаниями к прерыванию беременности служат невозможность подбора терапии, позволяющей контролировать подавление костного мозга без патологического действия на плод, и тяжелая панцитопения [42]. Для того чтобы начать терапию, необходимо поставить точный диагноз, определить возможные причины и степень тяжести угнетения костномозгового кроветворения. Оптимальным методом лечения является трансплантация ГСК с одновременной иммуносупрессией, однако этот метод не рекомендован во время беременности в связи с тератогенным действием иммуносупрессивных препаратов и может быть применен только в послеродовом периоде [43]. Многие специалисты рекомендуют воздержаться от грудного вскармливания, так как иммунодепрессанты могут выделяться с грудным молоком, оказывая отрицательное воздействие на ребенка. Кроме того, применение трансплантации ГСК влечет за собой снижение фертильности, которое обусловлено повреждением гонад, поэтому при принятии решения о проведении трансплантации пациентка должна быть осведомлена о перспективах реализации репродуктивной функции.

При выборе метода лечения АА необходимо учитывать возраст пациентки, степень тяжести заболевания и наличие сопутствующих патологических состояний. Существуют данные о целесообразности применения специфических колониестимулирующих факторов, АТГ, метилпреднизолона и циклоспорина. В качестве иммуносупрессивных препаратов предпочтение отдают использованию глюкокортикостероидов, которые не способны проникать через плацентарный барьер, чтобы избежать возможного негативного воздействия на плод (задержка роста плода и преждевременные роды). Применение циклоспорина с иммунодепрессивной целью является спорным и должно тщательно рассматриваться в каждом конкретном случае [44]. При АА во время беременности также рекомендовано использование поддерживающей терапии, которая заключается в переливании эритроцитарной и тромбоцитарной массы. Решение о необходимости гемотрансфузии должно приниматься комплексно на междисциплинарном консилиуме, в который должны входить специалисты разного профиля: гематолог, акушер-гинеколог, анестезиолог и трансфузиолог. Принятие решения должно основываться на оценке степени анемии, нарушения перфузии органов и наличии признаков сердечно-сосудистой компенсаторной реакции [45]. Необходимо учитывать возникновение таких осложнений, как аллоиммунизация HLA (антигены лейкоцитов человека) и HPA (антигены тромбоцитов человека), что может повлечь развитие тромбоцитарно-трансфузионной рефрактерности [46].

Необходим регулярный контроль состояния пациентки и плода. Важно отметить, что при выборе метода родоразрешения предпочтение следует отдавать родам через естественные родовые пути во избежание массивной кровопотери с последующим переливанием компонентов крови [47]. При выявлении этого заболевания в I триместре беременности рекомендовано прерывание беременности в кратчайшие сроки с целью избежания развития осложнений и для начала более эффективного лечения, которое невозможно во время беременности. В случае сохранения беременности ключевое значение отводят гемотрансфузионной поддержке в совокупности с антимикробными препаратами [48]. Цель данной терапии — возможность пролонгирования беременности до доношенного срока и проведение родоразрешения с благоприятным исходом. Прогноз дальнейшего течения заболевания напрямую зависит от времени возникновения АА. Если беременность возникает у женщины с ранее диагностированной АА, дальнейшее ее ведение зависит от периода течения АА: в период ремиссии возможно пролонгирование беременности, а вопрос о ее прерывании решают с учетом показателей гемопоэза, а также желания женщины, в случае ухудшения гемограммы отдают предпочтение прерыванию беременности. Пациенток с таким заболеванием крови относят к группе риска, а, следовательно, ведение беременности и родов должно происходить в многопрофильных высокоспециализированных центрах. В целом нет противопоказаний к вынашиванию беременности у пациенток, находящихся в стадии ремиссии, но рекомендуемый срок к планированию беременности — 3 года после окончания цитостатической терапии, так как существует риск раннего рецидива заболевания [49].

Стоит отметить, что, несмотря на низкую распространенность, ведение пациенток с апластической анемией во время беременности является актуальной и до сих пор не разрешенной проблемой. При возникновении апластической анемии в I триместре беременности большинство авторов рекомендуют прерывание беременности в максимально короткие сроки из-за повышенного риска развития фатальных осложнений у матери и плода. В случае возникновения беременности в стадии ремиссии апластической анемии выбор тактики ведения пациентки необходимо обосновывать показателями гемопоэза. Каждый случай выявления апластической анемии во время беременности требует индивидуального подхода и привлечения команды врачей в составе акушера-гинеколога, гематолога, трансфузиолога и анестезиолога.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Макарик А.А.

Сбор и обработка материала — Макарик А.А., Лысцев Д.В.

Написание текста — Макарик А.А., Лысцев Д.В.

Редактирование — Логутова Л.С.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Makarik A.A.

Data collection and processing — Makarik A.A., Lystsev D.V.

Text writing — Makarik A.A., Lystsev D.V.

Editing — Logutova L.S.