Введение

Одним из направлений в медицине в целом и в гинекологии в частности является озонотерапия (ОТ), принципы применения которой на основе анализа 100-летнего опыта ее практического использования и с точки зрения разнообразных патофизиологических механизмов изложены в трудах V. Bocci [1—4]. В дальнейшем их понимание расширялось и углублялось трудами ученых разных стран, среди которых ведущее место занимают Россия, Италия, Германия, а в последние годы и Китай [5—10]. В современных условиях усилиями Международного научного комитета по ОТ все рекомендации по использованию озона в медицине проходят строгий методологический контроль на соответствие рекомендациям «Мадридской декларации по озонотерапии» [11] и только в случае доказательства эффективности и безопасности рекомендуются к широкому применению. Методики ОТ многообразны, а эффекты дозозависимы, что позволяет использовать ее в лечении широкого круга заболеваний [10, 12, 13].

Патогенетические основы использования и опыт применения озонотерапии

Большое число работ посвящено ОТ кожных заболеваний, все они подтверждают ее эффективность и безопасность [14], в том числе в виде наружных обработок газообразным озоном [15, 16]. ОТ положительно оценивалась при атопическом дерматите, ожогах кожи, онихомикозе, дерматомикозе стоп, кожном лейшманиозе, облитерирующем ксеротическом баланите и множественных обыкновенных бородавках. Непосредственный контакт озона или озононасыщенных сред с кожей способствует подавлению воспалительного процесса путем разрушения клеточной стенки большинства патогенных бактерий [17], причем эффективность этого процесса прямо пропорциональна концентрации озона [18]. Ряд озонированных растительных масел проявляет антибактериальное действие в отношении S. aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pyogenes, E. coli, P. aeruginosa и Mycobacterium spp., что неоднократно показано как в условиях экспериментов [19], так и в клинике [20, 21]. Большинство опубликованных исследований касается озонирования подсолнечного масла [19, 22, 23], на основе которого создаются дерматологические и косметологические средства [24, 25]. Важной является способность озона разрушать биопленки, в частности продуцируемые метициллин-резистентным золотистым стафилококком при инфицированных диабетических язвах стопы [21, 22, 26]. Это тяжелое осложнение, грозящее некрозом и ампутацией, может быть купировано с помощью медицинского озона [27], который эффективен и при язвах нижних конечностей, связанных с хронической венозной недостаточностью [28]. Саногенное действие озона может быть достигнуто не только за счет обработок газообразным озоном или озонсодержащими маслами; противомикробная активность озонированной воды в практике лечения глазных болезней была подтверждена неоднократно [29].

Значительное число научных исследований посвящено ОТ в стоматологии [30], где практикуются как системное, так и местное применение озона [31—34] и реализуется практически весь арсенал его лечебных свойств, в первую очередь, антимикробная активность. Широкие терапевтические возможности озона демонстрируют работы, посвященные его фунгицидному действию [35] против таких штаммов, как C. albicans, C. parapsilosis, C. glabrata, C. tropicalis, которое является весьма актуальным для практики стоматологии и гинекологии [36, 37]. Известно, что озонированное оливковое масло эффективно против C. albicans при лечении поражений слизистой оболочки влагалища [38]; отмечено, что оливковое масло после обработки озоном проявляет противогрибковую активность в отношении Aspergillus fumigatus и других дерматофитов [39]. Испытываются возможности комбинации ОТ и эфирного масла Mentha piperita в качестве агента, усиливающего антимикробный потенциал озона в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибков [40]. При обеспечении доставки озонированного масла в кишечник [41] препарат на его основе ингибировал индуцированную липополисахаридами патогенных микроорганизмов экспрессию альфа-фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкина (IL)-1β, матриксной металлопротеиназы-2 и увеличивал экспрессию антиоксидантных белков, способствуя снижению воспалительной реакции в клетках кишечника. Характерно, что общность патогенеза баланита у мужчин и склероатрофического лихена у женщин предопределила одинаковую эффективность озононасыщенных масел при обеих этих патологиях [42]. Противовоспалительные эффекты местного лечения озонированным оливковым маслом в комбинации с ацетатом витамина E были выраженными у детей, пораженных баланитом, за счет быстрого уменьшения воспалительного процесса [43]. Таким образом, независимо от природы воспалительного, в том числе раневого процесса, ОТ оказывает этиопатогенетическое воздействие на него, улучшая результаты лечения [44].

Чрезвычайно важно, что противомикробная активность озона реализуется не только его прямым влиянием как окислителя, которое не всегда возможно в отсутствие доступа к очагу ввиду локализации (как, например, при воспалительных заболеваниях внутренних половых органов у женщин), но и через модуляцию иммунного ответа [45]. Так, в эксперименте показано, что медицинский озон подавляет местные воспалительные реакции и активацию клеток Th17 при псориазе [46]. Макрофаги, у которых известны разные фенотипы (M0, M1 и M2), каждый со специфическими функциональными профилями, по-разному чувствительны к воздействию озона [47, 48], при этом в целом можно констатировать стимулирующее воздействие на это звено иммунитета.

Сравнение внутрисуставного введения озона и плацебо при лечении остеоартрита коленного сустава показало не только быстрое наступление анальгетического действия, но и стойкое улучшение функционирования сустава после лечения [49]. Результативность ОТ подтверждена при той же патологии, но уже в сравнении с гиалуроновой кислотой, причем использовались как газообразный озон, так и озонированная обогащенная тромбоцитами плазма, что усиливает терапевтический эффект [50, 51]. Методики, связанные с внутриполостным применением озона, разнообразны. Положительно зарекомендовало себя внутрипузырное введение озона у пациентов с интерстициальным циститом и синдромом болей в мочевом пузыре, которые не реагировали на традиционное лечение. Пациентки получали озон в объеме 60 мл через шприц, соединенный с мочевым катетером. В конце наблюдения 81,2% пациенток отметили отсутствие императивных позывов к мочеиспусканию или боли, а у 75% не было проблем с контролем частоты мочеиспускания [52].

Доказано, что озон усиливает регенерацию тканей, повышая экспрессию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1-alpha), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и экспрессии гена E-кадгерина. Таким образом, положительные эффекты обусловлены не только эффектом санации, модуляцией воспалительной фазы, но и стимуляцией ангиогенеза, а также биологическими и ферментативными реакциями, которые способствуют оксигенации тканей [13, 53]. С успехом ОТ применялась при дегенеративных процессах в межпозвоночных дисках [54], где авторами она позиционируется вообще как этиотропное лечение. Стимуляция регенерации отмечена даже при поражении сетчатки глаза, связанном с сахарным диабетом 2-го типа [55]. Авторы отмечают, что ОТ улучшила проведение импульсов в зрительных путях у пациентов. Опубликованы отчеты об итогах использования и перспективах применения озона при периферической нейропатии, индуцированной химиотерапией [56, 57], которая является одной из нерешенных проблем онкологии [58]. ОТ в данном случае ярко проявляет себя как средство усиления антиоксидантной защиты, поскольку индукция активных форм кислорода (АФК) химиотерапевтическими препаратами с дальнейшим окислительным стрессом (ОС) служит одним из патофизиологческих механизмов развития данного осложнения [59]. Чрезмерная продукция АФК может возникать из-за дисфункции митохондрий, внутренняя мембрана которых склонна к перекисному окислению липидов. Первой формой АФК является супероксидный радикал, дисмутация которого образует перекись водорода, и она, в свою очередь, может вступать в реакцию Фентона с образованием гидроксильного радикала. При перекисном окислении липидов образуются прямые продукты, такие как малоновый диальдегид (МДА), изопростаны и 4-гидроксиноненаль. Окисление белков может вызвать фрагментацию аминокислотных остатков, образование перекрестных связей белок-белок, а также повреждение ДНК. Эти процессы являются общими для патологии любой локализации и генеза, в том числе и при раке [60], в связи с чем важна универсальность возможностей озона в их коррекции. Влияние озона на митохондрии определялось как ведущее в обеспечении его клинической эффективности корифеями ОТ [61] и получило с годами все новые подтверждения [62]. Недавно опубликованная работа B. König и соавт. [63] показала, что терапия высокими дозами озона улучшает биоэнергетику митохондрий в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, ОТ может служить в качестве поддержки фармакологическим препаратам при различных хронических и острых заболеваниях, при которых митохондриальная дисфункция играет центральную роль. Таким образом, контролируемое введение озона способствует адаптации к ОС путем активизации антиоксидантной защиты организма, которая находится в подавленном состоянии при большинстве патологических процессов [64]. Показано, что при растворении озона в плазме [65] в течение 1—2 мин происходит быстрая реакция с образованием АФК [62], которые могут регулировать пути передачи сигналов ядерного фактора-2 эритроидного происхождения (Nrf2) и ядерного фактора каппа-В (NF-κB) [66]. Таким образом, ОТ вызывает контролируемый окислительный стресс, достаточный для индукции адаптивного антиоксидантного и противовоспалительного ответа тканей на местном и/или системном уровне. При этом обязательным условием антиоксидантного эффекта является соблюдение терапевтических диапазонов ОТ для исключения неблагоприятного влияния на аминокислоты и белки, особенно на гемоглобин и альбумин при проведении, в частности, большой аутогемотерапии с озоном [65, 67, 68]. Было установлено, что у пациентов с рассеянным склерозом медицинский озон значительно улучшал активность антиоксидантных ферментов и уровень клеточного восстановленного глутатиона, у них наблюдалось значительное снижение окислительного повреждения липидов и белков. Кроме того, уровни провоспалительных цитокинов TNFα и IL-1β в крови пациентов были ниже после обработки озоном [69].

Достоверно доказано обезболивающее действие озона [70, 71], которое успешно реализуется, в том числе при тяжелых онкологических заболеваниях при рефрактерных синдромах тазовой боли [72, 73]. Авторы утверждают, что окислительный стресс, воспаление и ишемия/гипоксия служат основными механизмами, связанными с токсичностью, вызванной химиотерапией рака, а ОТ ее снижает [74, 75]. Таким образом, известный обезболивающий эффект озона [76] напрямую связан с его антиоксидантными возможностями [77]. В последние годы появились убедительные данные о том, что депрессивные и тревожные расстройства имеют общие аспекты с хроническими болевыми расстройствами в виде оксидантного стресса, в результате которого мозг страдает больше, чем любой другой орган в организме, из-за большего потребления кислорода, высокого содержания липидов и относительно слабой антиоксидантной защиты [78, 79]. Следовательно, как полагают B. Clavo и соавт. [77], подавление озоном проокислительных реакций имеет дополнительное патогенетическое значение для улучшения качества жизни онкологических пациентов. Сочетание озоноаутогемотерапии с фармакологической терапией коморбидной бессонницы и миофасциального болевого синдрома имело успех, описанный в работе W. Shen и соавт. [80].

В соответствии с общей тенденцией увеличения продолжительности жизни населения планеты Земля перспективными для применения ОТ направлениями являются геронтология и новые стратегии борьбы с нейродегенеративными нарушениями [81], активно обсуждается эффективность биостимулирующей ОТ, ревитализации тканей [82, 83]. Многообещающими представляются попытки использования ОТ в противодействии онкологическим процессам — на культурах клеток показано, что озонированная вода ингибирует инвазию и метастазирование гепатоцеллюлярной карциномы — IL-6 и TNF-α были обнаружены на более низких уровнях в обработанных озоном клетках ближе, чем в таковых пациентов контрольной группы [84]. С учетом биологического окружения опухолей, представленное рядом микроорганизмов (например, вирусами, бактериями, грибами) [85—88], которые могут обусловливать пролиферацию и метастазирование неопластических клеток, становится очевидной перспектива противомикробной и потенциальной химиотерапевтической роли озона при введении его непосредственно в опухоль [65, 89, 90]. В поддержку экспериментальным данным получены немногочисленные клинические подтверждения правильности этих подходов [91]. Как оказалось, озон вызывает такое же повреждение раковых клеток, как 5-фторурацил, доксорубицин или фосфамид за счет увеличения содержания АФК в опухолевых клетках [92]. Более того, существует синергический эффект при сочетанном использовании этих препаратов и внутриопухолевых инъекций озона [93], различный по выраженности для разных линий раковых клеток и в зависимости от дозы [94]. В результате нескольких клинических исследований был сделан вывод, что фотонная лучевая терапия потенцируется лечением озоном при раке молочной железы [95] и высоко злокачественной глиоме, поскольку озон улучшает кислородный режим, нарушая метаболизм опухолей, оптимальной для которых является гипоксическая среда [96].

Системное применение озона при новообразованиях имеет другой механизм действия, так как обычные дозы не вызывают апоптоз опухолевых клеток. Полагают, что благодаря большой антиоксидантной способности нормальных клеток по сравнению с опухолевыми высокие дозы озона могут давать эффект, аналогичный эффекту введения газа озона в опухоль, не причиняя вреда остальному организму [97].

Мощный толчок к распространению технологий ОТ дала пандемия COVID-19 [98—101]. В условиях in vitro и in vivo была апробирована эффективность липосомального раствора с озонированной гиалуроновой кислотой, изготовленного с использованием нанотехнологий [102] в подавлении вирусной активности в культурах эпителиальных клеток легких человека, полученных с помощью бронхоскопии или резекции легкого. Микробиологические результаты ясно показали эффективность методики против бактериальных штаммов Staphylococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa; кроме того, озонированное масло в липосомах не проявляло клеточной токсичности [103].

Российские ученые [104] доказали, что производные озона действуют на вирусы посредством окисления капсида, тем самым резко снижая вирусную нагрузку; дополнительными эффектами ОТ являются уменьшение агрегационной способности эритроцитов, снижение вязкости и улучшение реологии крови в системе макро- и микроциркуляции. Включение ОТ в состав комплексной терапии пациентов с COVID-19 привело к формированию противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов, снижению активности, так называемого цитокинового шторма, купированию воспалительного процесса, улучшению состояния пациентов и сокращению сроков пребывания в стационаре. Проведенный впоследствии метаанализ [105], основанный на 13 клинических исследованиях с использованием ОТ (большая аутогемотерапия, ректальные инсуффляции, внутривенное введение озонированного изотонического раствора хлорида натрия) для лечения COVID-19 с участием 271 пациента отмечает уменьшение выраженности клинических симптомов заболевания, улучшение дыхательной функции и насыщения крови кислородом, снижение концентрации C-реактивного белка, D-димера, ферритина, лактатдегидрогеназы, IL-6, улучшение рентгенологических признаков поражений легких, сокращение сроков пребывания больных в стационаре и отсутствие зарегистрированных нежелательных явлений. Сделан однозначный вывод, что ОТ можно эффективно использовать в качестве интегративной медикаментозной терапии при COVID-19, при этом лечение характеризуется безопасностью и низкими экономическими затратами. С учетом полученных [103] обнадеживающих данных была разработана [106] офтальмопрофилактика передачи COVID-19 с использованием озонированных масел в липосомальном геле для глазных капель. В клетках роговицы глаза, инфицированных первичным штаммом SARS-CoV-2 и обработанных препаратом 2 раза в день, было обнаружено подавление репликации вируса, при этом через 72 ч после заражения наблюдалось 70-кратное его снижение по сравнению с таковым в отсутствие лечения и обработки озонсодержащим гелем; попутно было достигнуто устранение синдрома сухого глаза. В целом в настоящее время опубликовано более 140 статей (ресурс PubMed), посвященных ОТ при COVID-19, абсолютное большинство из которых оценивают метод исключительно положительно.

С уменьшением актуальности пандемии обнаруженные возможности ОТ нашли новое применение — антибиопленочная и восстанавливающая активность озонированного масла в липосомах в сочетании с гипромеллозой [107] была востребована, поскольку она оказывает превосходное ингибирующее действие на Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus на контактных линзах, стимулирует экспрессию противомикробных пептидов, регенерацию роговицы при микроповреждениях [108].

ОТ в последние годы переживает ренессанс, причем, на технологически новом этапе, позволяющем исследовать глубинные, тонкие механизмы ее эффективности. Для повышения результативности ОТ разрабатываются новые лекарственные формы [109], методики, как, например, озоновый диализ крови [110]. Производство лекарств на основе озонированных масел подвергается тщательному контролю [111, 112], как и другие способы ОТ, поскольку во главу угла ставится безопасность [113].

Таким образом, рациональным является трезвое, объективное отношение к медицинскому озону, понимание как его неоспоримых достоинств, так и ограничений использования [114], стремление к созданию протоколов лечения актуальных патологических состояний без игнорирования, а, напротив, с привлечением любых средств, способных потенцировать эффекты ОТ. Необходимо помнить афористичное выражение Велио Боччи [115], который сравнивал озон с двуликим Янусом, способным быть как лекарством, так и ядом, как, впрочем, и все вещества на Земле…

Озонотерапия в гинекологии

ОТ в лечении пациенток с гинекологическими заболеваниями имеет как теоретические обоснования, так и солидный опыт практического применения. Гипотезу о механизмах эффективности газообразного озона, вводимого в полость малого таза, подтвердили китайские ученые [116—121], показавшие, что он регулирует экспрессию IL6, IL-2 и TNF-α при воспалительных заболеваниях органов малого таза (ВЗОМТ). На модели острого ВЗОМТ с использованием лабораторных крыс было убедительно показано, что левофлоксацин в комбинации с медицинским озоном приводят к снижению содержания IL-6 и TNF-α, в то время как IL-2, IgA, IgG, IgM, C3- и C4-компонентов системы комплемента, созревание и дифференцировка T-лимфоцитов демонстрировали заметное повышение уровней, что сочеталось с купированием клинических проявлений воспаления. Авторы сделали вывод, что введение озона в полость малого таза улучшало состояние при ВЗОМТ благодаря его прямому антимикробному действию и коррекции иммунного ответа. Характерно, что думающие врачи, использующие ОТ, не стремятся преподнести ее как панацею при всем понимании ее широких возможностей. Свидетельством этого служит комбинированное использование медицинского озона и других эффективных методик, дополняющих, усиливающих его действие. Так, предложена терапия озоновой сауной и импульсным электромагнитным полем для улучшения результатов лечения женщин с уменьшенным овариальным резервом, у которых применяются вспомогательные репродуктивные технологии [122]. Аналогичный подход использован в лечении пациенток с эндометриозом [123]. Понимание эндометриоза как хронического гормонально-зависимого воспаления привело авторов к идее использовать мощный противовоспалительный потенциал озона путем подкожных инъекций газа и интравагинального его введения в сочетании с магнитотерапией. Результаты показали значительное уменьшение боли уже после четвертого сеанса и значительное снижение в сыворотке крови уровней воспалительных маркеров: C-реактивного белка и IL-1β при значительном увеличении IL-8, что свидетельствовало о купировании воспалительной реакции.

Целью исследования I. Calderon и соавт. [124] была оценка влияния орошения эндометрия озонированным солевым раствором на сонографические и гистологические параметры эндометрия у 12 здоровых женщин. Оказалось, что ОТ привела к статистически значимому увеличению высоты цилиндрического эпителия, количества кровеносных сосудов в субэндометриальной зоне и стромальных клеток. Российские ученые [125—127] пошли гораздо дальше в вопросе прояснения возможностей применения ОТ в лечении больных с эндометриопатиями, которые служат причиной бесплодия, невынашивания беременности, неудачных попыток ЭКО. Было убедительно показано позитивное действие внутриматочных орошений озонированным изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с бактериофагами на эндометрий, находящийся в состоянии глубокой атрофии. Наблюдались улучшения кровообращения в сосудах бассейна маточных артерий, рост толщины эндометрия, исчезновение признаков склероза, повышение рецептивности и, главное, преодоление репродуктивных нарушений у большинства пациенток. Было продемонстрировано положительное влияние ОТ на микробиоценоз влагалища и клиническоеь течение заболевания у пациенток с генитоуринарным менопаузальным синдромом и неспецифическим вагинитом [128]; авторы расценивают улучшение состояния эпителия влагалища как результат сочетанного воздействия локальной ОТ в виде аппликаций озонированного оливкового масла и системного применения озона путем ректальных инсуффляций.

Учитывая роль АФК, перекисного стресса и антиоксидантной недостаточности при патологии репродуктивной системы [129, 130], возможности озона как стимулятора антиоксидантной защиты трудно переоценить. С этим солидарны отечественные авторы, отмечающие существенное значение этих возможностей ОТ в достижении положительного результата при разноплановых гинекологических заболеваниях [131—134].

Заключение

ОТ за последние 100 лет трансформировалась из экзотического метода лечения, продвигаемого отдельными энтузиастами, в глубоко научно обоснованное направление в медицине. Наличие нескольких международно признанных школ ОТ, национальных ассоциаций врачей-озонотерапевтов, среди которых российская играет одну из ведущих ролей, сотни защищенных диссертаций и, главное, миллионы примеров успешного лечения озоном пациентов различного профиля, вселяют уверенность в широких перспективах ОТ, в том числе в гинекологии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Г.О. Гречканев

Сбор и обработка материала — И.О. Стрелец, Н.Н. Никишов, В.О. Петросян, Д.А. Лобанова, А.Д. Варнавская

Написание текста — И.О. Стрелец

Редактирование — Г.О. Гречканев

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — G.O. Grechkanev

Data collection and processing — I.O. Strelets, N.N. Nikishov, V.O. Petrosyan, D.A. Lobanova, A.D. Varnavskaya

Text writing — I.O. Strelets

Editing — G.O. Grechkanev

Authors declare lack of the conflicts of interests.