Введение
Склероатрофический лихен вульвы (САЛВ) — хронический воспалительный дерматоз с очаговой дистрофией всех элементов соединительной ткани, имеющий с волнообразное течение с периодами обострения и ремиссии. Распространенность САЛВ у детей и подростков невысока (0,1%), однако имеет драматические последствия [1, 2]. Исходом такого заболевания является необратимое «ремоделирование» вульвы, которое реализуется через сексуальные нарушения, расстройства мочеиспускания и существенно снижает качество жизни пациенток. Нередко симптомы САЛВ могут протекать завуалированно, без воспалительной манифестации, особенно у девочек, которые могут недооценивать симптомы заболевания, скрывать их или нарушать регламент лечения [3—5]. Зачастую и матери девочек не придают серьезного значения симптомам дискомфорта в аногенитальной области у детей ввиду их спонтанного разрешения. По-видимому, эти факторы имеют значение в случаях задержки установления диагноза САЛВ, сроки которого составляют от 7 мес до 1,6 года [6, 7]. Тенденция «пубертатно-выжидательной» тактики гинекологов, родителей заставляет юных пациенток терпеливо относиться к боли, различным ограничениям, что приводит к астенизации девочек и создает социально-психологические проблемы [8].
Наиболее часто дебют заболевания у девочек отмечается в нейтральном периоде (88%), значительно реже — в препубертатном и пубертатном периодах (12%) [3, 5, 9]. Ряд авторов аргументирует такую распространенность САЛВ разницей концентрации эстрогенов в пре- и пубертатном периодах, что подтверждается спонтанной ликвидацией патологических очагов в период полового развития у 55,6% детей, у остальных девочек — с наступлением менархе [4, 10]. Однако данные литературы об эффективном лечении детей с САЛВ топическими эстрогенами разнородны [6, 11, 12]. Вероятно, низкая концентрация и сенсибилизация к эстриолу рецепторов вульвовагинальной области в нейтральном периоде, с одной стороны, обусловливают возможность развития лихена, а с другой стороны, обусловливают низкую чувствительность к лечению эстриолсодержащими препаратами.
Патогенетические звенья развития САЛВ в настоящее время остаются предметом изучения. Учеными была подтверждена его взаимосвязь с такими аутоиммунными заболеваниями, как целиакия и аутоиммунный тиреоидит [1, 3]. В качестве пусковых механизмов рассматриваются неврогенные, травматические и экологические факторы [4, 13]. Есть мнение, что зуд вульвы как один из основных симптомов заболевания обусловлен наличием инфекционного агента [5]. Известно, что представители нормальной микрофлоры верхних дыхательных путей, кишечника, мочеполовой системы обеспечивают колонизационную резистентность экологической ниши и формируют так называемый мукозальный иммунитет [14, 15]. При нарушениях барьерных функций кожи и слизистых оболочек становится возможным развитие рецидивирующих воспалительных заболеваний, при которых индигенная или транзиторная микрофлора приобретает агрессивный потенциал на всех уровнях биологической ниши. Следовательно, сохранение или поддержка нормобиоценоза могут служить первичной профилактикой САЛВ [10].
Диагностика заболевания основывается на сумме клинических и визуальных характеристик патологии, классифицированных шестью клиническими формами САЛВ: папулезной, эритематозно-отечной, витилигинозной, буллезной, атрофической, эрозивно-язвенной [2]. При длительном течении САЛВ характерны картина лизиса малых половых губ, спонтанное образование трещин, геморрагий и наличие зуда. Серьезной оценки требуют у девочек жалобы на дизурию и дисхезию, которые могут свидетельствовать о возможном САЛВ [11, 16]. Вместе с тем нужно учитывать, что симулировать САЛВ могут бактериальные или грибковые поражения вульвы, аллергические, травматические факторы, они же могут быть источником вторичного его инфицирования [13]. При хроническом течении заболевания роль триггера теряет свое значение, однако микробиологическое, цитологическое и молекулярно-генетические исследования необходимы для выбора терапии [17]. Необходимость проведения иммунологических исследований основывается на данных семейного и личного анамнеза ребенка и проводится для исключения аутоиммунных причин САЛВ [2, 18]. Биопсия тканей вульвы у детей возможна лишь в случаях эрозивных и веррукозных форм заболевания, визуальных проявлений атипичных экстрагенитальных очагов САЛВ [1, 14].
С точки зрения морфологической оценки САЛВ представляет собой опосредованный лимфоцитами дерматоз неясной этиологии. На этапе начала своего развития гистологическая картина САЛ выглядит не столь убедительно, что способствует неоднозначной верификации диагноза [19]. Основными гистопатологическими критериями у девочек являются гиперкератоз (96%), базальная вакуолизация кератиноцитов (88%), лимфоцитарный экзоцитоз (91%), кожный склероз (99%) и эпидермальная атрофия (50%) [19].
Лечение девочек с САЛВ крайне ответственная и неоднозначная задача, более того, в ряде случаев оно агрессивно. Применяются топические глюкокортикостероиды (ТГКС), топические ингибиторы кальциневрина, цитостатики, гирудотерапия, средства и методы лазерного воздействия на пораженные ткани аногенитальной зоны.
Согласно данным клинических рекомендаций Американской ассоциации детских и подростковых гинекологов 2017 г. по лечению САЛВ, препаратами выбора являются ТГКС [11]. Стартовая терапия отводится ТГКС максимальной степени активности (крем 0,05% клобетазол пропионат) в длительном режиме, до 4 нед, с переходом на поддерживающую терапию ТГКС низкой степени активности до пубертатного периода. Препаратами второй линии являются топические иммунодепрессанты: 0,03% мазь такролимуса, 1% крем пимекролимуса, применяемые до 3 нед, обеспечивающие быстрый и стойкий результат лечения САЛВ в течение 12 мес [11].
Данные метаанализа результатов лечения САЛВ свидетельствуют, что любые ТГКС оказывают быстрый, но краткосрочный лечебный эффект [11]. Стойкая ремиссия была достигнута у 73% девочек, которые получали поддерживающие дозы ТГКС: от 1 аппликации в неделю до 2 аппликаций в месяц в течение от 1 года до 6 лет. При смене тактики лечения рецидив возникал у 55—67% девочек. У 20% пациенток возникли побочные реакции: эритемы, телеангиэктазии, кандидовульвиты и вагиниты, преждевременный рост волос на наружных половых органах [12]. Следует признать, что продолжительность фармакотерапии этого заболевания впечатляет, а, если принять во внимание возникновение побочных эффектов, ассоциированных с применением топических гормональных средств, то возникает необходимость иных подходов к лечению детей, так как эти факты заставляют полагать, что приверженность юных пациенток к САЛВ снижается [17].
Заслуживают интерес результаты лечения САЛВ у девочек с применением низкоэнергетического гелий-неонового лазера для облучения пораженных участков вульвы на фоне применения ТГКС [5]. Физические возможности лазера конвертировались в аналгезирующий, сосудорасширяющий, противовоспалительный, заживляющий эффекты. Автором представлены данные о выздоровлении 57% девочек с длительностью заболевания не более 6 мес. Однако пока этот метод не дает стойкий терапевтический эффект и требует дальнейшего изучения.
Несмотря на наличие международных клинических рекомендаций, реальная терапевтическая тактика САЛВ во многом связана с полипрагмазией ввиду упорной клинической нестабильности заболевания, многолетнего периода лечения и рисков развития побочных эффектов у детей. Таким образом, перед клиницистами стоят сложные задачи по выбору оптимального лечения детей с САЛВ.
Описание клинического наблюдения
Пациентка 8 лет наблюдалась и лечилась нами в течение 2 лет. При первом обращении к детскому гинекологу мать девочки указала на наличие у ребенка гноевидных выделений из половых путей, расчесов в области наружных половых органов, а также на нервозность и плаксивость.
Девочка родилась от 3-й беременности, через естественные родовые пути в сроке 39—40 нед массой 3720 г, ростом 53 см, с оценкой по шкале APGAR 7 и 8 баллов. Со слов матери, в связи с синдромом срыгивания в детском отделении родильного дома проводилась эхография головного мозга, которая выявила незначительное расширение боковых желудочков мозга. Консультирована неврологом, но рекомендаций по наблюдению и лечению ребенка получено не было. Согласно записям в амбулаторной карте ребенка девочка ежегодно болела ОРВИ на протяжении 5 лет. В течение последних 16 мес четырежды перенесла риносинусит и трахеобронхит. По рекомендации детского врача в течение года посещала бассейн, с чем мать связывает появление локального зуда в аногенитальной области и мутных выделений из половых путей. Ранее, в возрасте 3 лет, у девочки были замечены спонтанные эпизоды отека и покраснения наружных половых органов, однако в то время лечения они не потребовали. Девочке неоднократно проводились курсы антибиотикотерапии трахеобронхита, включая пробиотики. После последнего курса антибактериальной терапии пациентка пожаловалась на боль, зуд в области половых органов, на липкие выделения на нижнем белье. При осмотре мать обнаружила у ребенка ссадины вульвы, незначительный кровоподтек, гноевидные выделения из половых путей. Наблюдение матери показало, что девочка мастурбировала.
Семейный анамнез представлял интерес, поскольку старший брат девочки в возрасте 12 лет страдал около 5 лет бронхиальной астмой (атопическая форма, легкое течение). У двоюродной сестры девочки (по материнской линии) 19 лет при обращении к гинекологу с аномальным маточным кровотечением впервые было обнаружено аномальное строение промежности и вульвы. При пальпации под ригидной складкой у молодой женщины контурировался клитор (рис. 1). Половая жизнь доставляла ей дискомфорт, оргазм отсутствовал. Грубая деформация промежности способствовала рецидивирующему циститу. Как вспоминала молодая женщина, ей в возрасте 6—8 лет проводилось короткое лечение в связи с выделениями из половых путей и зудом наружных половых органов. В дальнейшем лечение она не получала. Архитектоника вульвы у двоюродной сестры демонстрировала последствия длительно существующего САЛВ.
Рис. 1. Грубая деформация вульвы у двоюродной сестры. Фото.
Клитор скрыт синехиями (большая стрелка), устье уретры (небольшая стрелка), преддверие влагалища (маленькая стрелка).
Объективный статус девочки: строение тела пропорциональное. Костно-мышечная система без особенностей, масса тела избыточная. Половая формула соответствует ранней фазе препубертата: Р-0, Ах-0, Ма-0, Me-0.
Наружные половые органы сформированы по женскому типу. Большие половые губы прикрывают малые. Клитор белесой окраски, плотной консистенции. Половая щель сомкнута, что косвенно свидетельствовало о состоятельности барьерной функции промежности. При этом имелась эритема области, промежности и зоны ануса с элементами лихенизации. Задняя спайка тонкая, слизистая оболочка истончена как папиросная бумага. Выделения из влагалища густо-зеленые. Пальпация и исследование половых органов вызывало у пациентки боль. Поставлен диагноз: склероатрофический лихен вульвы, эритематозно-отечная форма. Дистальный гнойный вагинит. Хронический трахеобронихит в стадии нестойкой ремиссии. Избыточная масса тела.
Проведено бактериоскопическое исследование вагинального содержимого, бактериологическое — с определением антибиотикограммы, цитологическое исследование мазка-отпечатка и соскоба вульвы, расширенная вульвоскопия. Выполнены общеклинические исследования общего анализа крови, биохимических показателей сыворотки крови, кала на наличие гельминтов, копрограммы.
Комментарий микроскопии вагинального мазка: эпителий плоский, микрофлора — единичные грамположительные палочки и кокки в скудном количестве. Лейкоциты — 30—50 в поле зрения. Цитологическое исследование соскоба вульвы: качество препарата адекватное, гиперкератоз плоского эпителия, признаки острого воспалительного процесса. Микрофлора обильная, смешанная, включая грибы рода Candida. Культуральное исследование выявило обильный рост кишечной палочки 6·106 КОЕ. В копрограмме обнаружено незначительное снижение уровня бифидобактерий. Рекомендована гипоаллергенная диета. В соответствии с антибиотикограммой проведена системная терапия цефиксимом в диспергируемой форме (код АТХ J01DD08), по 200 мг в один прием в течение 7 дней, синбиотик по 1 капсуле в день в течение 10 дней, антифунгицидная терапия флуконазолом 50 мг внутрь один раз в день каждые 3 дня, всего 3 капсулы (код АТХ J02AC01). В течение 6 дней интравагинально вводилась эмульсия, содержащая неомицин+нистатин+полимиксин «вирго» (код АТХ G01AX). Выделения из половых путей отсутствовали. Эритема и лихенизация вульвы сохранялись без жалоб. Через 2 мес симптомы возобновились. Со слов матери, у ребенка накануне отмечались краткосрочные признаки респираторной инфекции. При гинекологическом осмотре на фоне отека больших половых губ были обнаружены поверхностные трещины в зоне задней спайки. Раневого секрета и выделений из половых путей не было. Показатели общего анализа мочи были в норме. Ввиду отсутствия признаков воспалительного процесса в вульве (отек, вероятно, носил реактивный характер) план лечения включал: орошение трещин промежности бензилдиметилмиристоиламинопропилом (код АТХ D08AJ) дважды в день в течение 10 дней, дважды в день апликации метилпреднизолона ацепоната 0,1% (код АТХ D07AC14), рассчитанные на 4 нед. Обращала внимание быстрая, в течение 12 ч, реакция обратного развития буллезной формы САЛВ после однократной аппликации метилпреднизолона ацепоната 0,1%, что свидетельствовало об очевидной эффективности ТГКС. Однако ткани сохраняли вид «вареного мяса», что заставило применять ТГКГ однократно в день. Но через 2 нед лечения симптомы возобновились: появились нестерпимый зуд, отек наружных половых органов, головная боль, чувство заложенности носа, тошнота. Лечение было остановлено ввиду побочного эффекта. Проведена консультация аллерголога, рекомендована системная десенсибилизирующая терапия в течение 14 дней, консультация эндокринолога. Количественные показатели иммуноглобулина E в сыворотке крови не превышали норму (IgE 95 ед/л), уровни ТТГ, Т4св, Т3св. антител к тиреопероксидазе не подтвердили подозрения на аутоиммунные заболевания в рамках проведенных исследований. После отмены ТГКС в течение 3 мес мы отмечали переходные формы САЛВ от буллезной формы до язвенно-эритематозной с гнойным отделяемым из влагалища (рис. 2).
Рис. 2. Склероатрофический лихен, стадия обострения. Фото.
Язвенно-эритематозная форма. (стрелка указывает на язву).
Повторная микроскопия вагинального мазка и культуральное исследование соскоба вульвы выявили дистальный кандидозный вагинит и вульвит. Оценена чувствительность грибковой микрофлоры к антифунгицидным препаратам. После купирования симптомов вульвовагинита было принято решение перейти к физиотерапевтическому методу лечения как к средству трофического, противовоспалительного воздействия на ткани вульвы. Однако после проведения 6 сеансов низкоэнергетического гелий-неонового лазера возобновились зуд и гноевидные выделения из влагалища. Повторное культуральное исследование, с определением чувствительности к бактериофагам показало аналогичный результат. Рост культуры Escherichia coli превысил 107 КОЕ с чувствительностью только к имипенему. По данным литературы, показания к использованию группы карбапенемов в педиатрии еще формируются [18]. В связи с этим мы инициировали лечение бактериофагами с учетом результатов чувствительности ведущего микроорганизма. Целью такого назначения являлось предотвращение развития бактериальных осложнений при снижении местного иммунитета. Препараты, содержащие бактериофаги, в лечебной практике у детей противопоказаний не имеют [20]. Суточная доза составляла 5—6 мл геля (3 нажатия трижды в день), экспозиция в течение 20—30 мин. Через 3 нед кратность применения геля уменьшали еженедельно до 1—2 доз в день, затем применяли дважды каждую неделю по 5 мл. Дополнительно, после гигиенических процедур на аногенитальную зону наносили эмолленты (смягчающие кожу средства).
Учитывая семейный анамнез, неустойчивый баланс ремиссии трахеобронхита, мы назначили аппликации 1% крема пимекролимуса (код АТХ D11AH02) дважды в день на протяжении 3 нед с переходом на однократное применение до 6 нед. В процессе первых 2 нед отмечалось стихание зуда, купирование эритемы и стянутости кожи. Достигнув определенной ремиссии заболевания, мы рекомендовали продолжить профилактическое использование лечебного крема до 12 мес, бактериофагов — до 3 мес, эмоллентов еженедельно длительно.
В течение 14 мес наблюдения мы не зафиксировали визуальных и клинических признаков обострения как буллезной, так и язвенно-эрозивной форм САЛВ. При расширенной вульвоскопии зона лихенизации не прослеживалась, сохранялась «папиросная» структура мантии клитора и периферическая депигментация тканей. Отмечены первые признаки адренархе — оволосение лобка и половых губ (рис. 3).
Рис. 3. Склероатрофический лихен, стадия ремиссии. Фото.
Симптом «папиросной бумаги» — (стрелка). Признаки адренархе (оволосение лобка и половых губ).
Заключение
По нашему мнению, семейный анамнез девочки косвенно демонстрировал общность иммунологических нарушений у всех трех представителей семьи. Можно предполагать, что у старшей сестры к грубым нарушениям архитектоники вульвы привел длительный субклинически протекающий САЛВ на фоне вульвовагинита, лечение которого своевременно и адекватно не проводилось.
В представленном клиническом наблюдении мы выходили за рамки клинических рекомендаций по лечению САЛВ в связи с наличием побочных эффектов при использовании препаратов первой линии, а также рецидивов вагинита, ассоциированного с воспалительными заболеваниями верхних дыхательных путей. Последовательность развития симптомов этих заболеваний фиксировалась нами многократно. Однако основной клинический эффект в лечении девочки мы отметили не ранее чем через 2 нед после начала применения пимекролимуса — селективного ингибитора синтеза медиаторов воспаления. Вероятно, достаточная приверженность пациентки к лечению стала возможной после восстановления микробиоты влагалища. Сопоставив результаты отечественных и зарубежных коллег по лечению САЛВ у детей, следует признать, что удовлетворенность итогами терапии в этом случае будет зависеть от стабильности полученных результатов при серии контрольных осмотров девочки до наступления пубертатного периода.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — О.Ю. Иванова, О.С. Хуцишвили
Сбор и обработка материала — О.С. Хуцишвили, И.А. Пашкова
Написание текста: — О.С. Хуцишвили
Редактирование — О.Ю. Иванова
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Participation of the authors:
Concept and design of the study — O.Yu. Ivanova, O.S. Khutsishvili
Data collection and processing — O.S. Khutsishvili, I.A. Pashkova
Text writing — O.S. Khutsishvili
Editing — O.Yu. Ivanova
Authors declare lack of the conflicts of interests.