Введение

В Российской Федерации рак яичников (РЯ) занимает 7-е место среди злокачественных опухолей у женщин, а смертность составляет 5,3% [1]. РЯ является основной причиной смерти среди гинекологических видов рака. Рак эндометрия (РЭ) в России занимает 2-е место в структуре онкологических заболеваний женских половых органов. Доля пациенток с РЭ в России, наблюдающихся 5 лет и дольше, составляла 8,1% в 2021 г. от общего числа больных с онкологическими заболеваниями [2]. Известные факторы риска развития РЯ и РЭ включают повышенный уровень эстрогена, не встречающего сопротивления прогестерона, раннее начало менструации и позднюю менопаузу [3]. Кроме того, семейный анамнез, носительство генов BRCA [4], старение, заместительная эстрогенная терапия [5], эндометриоз и ожирение также считаются факторами риска развития РЯ и РЭ.

Имеются многочисленные данные о наличии обратной отрицательной связи между многоплодной беременностью и заболеваемостью РЯ и РЭ [6—8]. Кроме того, у повторнородящих женщин выявлено общее снижение заболеваемости РЭ [9]. Хотя механизм, лежащий в основе этого явления, неизвестен, описывалось множество гипотез, которые мы подробно рассматриваем в настоящем обзоре.

Цель исследования — обобщение существующих гипотез взаимосвязи между беременностью и заболеваемостью РЯ и РЭ, а также обсуждение негормональных механизмов, которые могут способствовать защите от развития РЯ и РЭ при беременности.

Гипотеза эндокринного дисбаланса

Традиционно считалось, что механизм, лежащий в основе связи между беременностью и защитой от развития РЯ и РЭ, ассоциирован с отсутствием овуляции и сдвигом баланса половых гормонов (снижение уровня эстрогена и повышение уровня прогестерона) во время беременности [10]. Хорошо известно, что постоянная стимуляция эстрогенами является наиболее распространенным фактором риска развития эстрогензависимого рака. Например, женщины в постменопаузе, которые когда-либо использовали терапию эстрогенами, имеют более высокий относительный риск развития РЭ, чем женщины, которые никогда не применяли подобное лечение [11].

В преддверии овуляции уровень эстрогена резко возрастает, а затем падает после ее завершения. Однако во время беременности овуляция приостанавливается и колебания уровня эстрогенов не происходит, вместо этого наблюдается быстрое увеличение уровня прогестерона [12]. На ранних сроках беременности источником продукции прогестерона служат желтое тело, а затем плацента, которая становится основным источником прогестерона примерно с 8-й до 10-й недели беременности [12]. На протяжении всей беременности уровни прогестерона и эстрогена находятся в равновесии друг с другом с целью контроля активности матки. Прогестерон поддерживает состояние беременности, поскольку ингибирует образование щелевых контактов и сократительную способность миометрия, в то время как эстроген способствует изменениям миометрия и активирует ферменты, ответственные за мышечные сокращения [13]. Таким образом, вплоть до родов баланс материнских гормонов смещается в сторону преобладания прогестерона [12, 14].

Эстроген помимо регулирующей роли во время беременности долгое время считался митогеном, поскольку он значительно увеличивает скорость митоза в гормонально-зависимых тканях, таких как молочная железа и эндометрий [14]. Эстроген способствует росту всех типов клеток эндометрия, изменяя как морфологию, так и количество и размер клеток [14]. Напротив, считается, что прогестерон индуцирует апоптоз и предотвращает эстроген-индуцированную пролиферацию [15]. Поэтому считается, что беременность связана со снижением митотической активности, вызванной эстрогенами, и тем самым снижает риск злокачественной трансформации [16]. Женщины, которые никогда не были беременны, имеют более высокий общий уровень воздействия эстрогена и, следовательно, повышенную митогенную активность в эпителиальных клетках. Таким образом, можно предположить, что отсутствие беременностей связано с повышенным риском развития РЯ и РЭ [7, 15—17].

Пробелы гипотезы эндокринного дисбаланса

В последнее время в ряде исследований было показано, что наличие осложнений беременности, таких как преэклампсия, гестационный сахарный диабет (ГСД), привычное невынашивание беременности и преждевременные роды, значительно повышает риск развития у женщин РЯ и РЭ [18—20]. Несмотря на повышенный риск развития РЯ и РЭ, у женщин с преэклампсией уровень эстрогена ниже, чем у женщин с нормально протекающей беременностью [21—23]. Кроме того, сообщалось, что уровень прогестерона у повторнородящих женщин значительно ниже, чем у первородящих, на протяжении всей беременности [12]. Эти данные свидетельствуют, что репродуктивные эндокринные факторы (повышение уровня прогестерона) не могут полностью объяснить обратную отрицательную связь между снижением риска развития РЭ/РЯ и беременностью.

Гипотеза «непрекращающейся овуляции» подразумевает повторяющийся разрыв с последующей быстрой пролиферацией эпителия яичников, ассоциированный с овуляцией [10]. Считается, что этот процесс сопровождается хроническим воспалением и увеличивает риск спонтанных мутаций, тем самым повышая вероятность неопластической трансформации [24]. Действительно, в ряде исследований предполагается, что состояния, связанные с воспалением поверхностного эпителия яичников, такие как эндометриоз и воспалительные заболевания органов малого таза, связаны с повышенным риском развития эпителиального РЯ [25]. При беременности 9-месячная ановуляция оказывает эффект защиты от развития РЯ, однако при других ановуляторных состояниях, таких как синдром поликистозных яичников и бесплодие по женскому фактору, наблюдается повышенный риск развития РЯ [26]. Кроме того, некоторые подтипы РЯ, включая серозную карциному, по-прежнему встречаются значительно реже у повторнородящих женщин по сравнению с нерожавшими. Данный подтип РЯ может возникать из поверхностного эпителия яичников или мезенхимально-эпителиального перехода [27], а также из соседних структур, таких как маточные трубы [5, 10, 26]. Большое проспективное исследование [28] показало, что снижение риска развития РЯ было наиболее выражено у первородящих (20%) по сравнению с нерожавшими женщинами, а последующие роды снижали риск только на 6%. Учитывая эту разницу в снижении риска между первыми и последующими родами, авторы предположили, что 9 мес ановуляции не могут полностью объяснить протективный эффект и предполагают воздействие иных механизмов [28].

Считается, что латентный период развития рака может продолжаться до 20 лет [29]. РЯ также обычно диагностируется у женщин после менопаузы [28], в то время как многие повторнородящие женщины, у которых развивается РЯ, часто рожают детей более чем за 30 лет до постановки диагноза. Такой факт позволяет предположить, что кратковременный сдвиг уровня гормонов и отсутствие овуляции во время беременности не могут полностью объяснить многолетнее влияние беременности на риск развития РЯ у женщин в постменопаузе.

В ряде недавно проведенных исследований сообщалось, что у женщин с незавершенной беременностью, включая самопроизвольный выкидыш или искусственный аборт, также снижен риск развития РЯ и РЭ, несмотря на то что уровень прогестерона повышается лишь незначительно по сравнению с уровнем при доношенной беременности [12, 30]. S. Jordan и соавт. [31] провели анализ 11 когортных и 29 исследований «случай—контроль» и обнаружили, что каждая незавершенная беременность снижает риск развития РЭ на 7—9%. Подобное снижение риска было значительно больше, чем при использовании пероральных контрацептивных препаратов, с поправкой на фактор времени. Снижение риска, наблюдаемое при незавершенной беременности (длительность примерно 4—8 нед), было аналогично снижению, наблюдаемому при использовании пероральных контрацептивных препаратов в течение 1 года (снижение риска примерно на 8% за год) [31]. Это свидетельствует о влиянии дополнительных факторов, присутствующих во время беременности, помимо гормональных изменений. A. Lee и соавт. [30] также описали снижение риска развития РЯ на 16% у женщин, когда-либо имевших незавершенную беременность, а другое недавнее исследование показало, что снижение риска развития РЯ, связанное с доношенной беременностью, было аналогично снижению риска при незавершенной беременности, включая аборты [32]. В совокупности эти исследования показали, что гипотеза о «непрекращающейся овуляции» не может полностью объяснить механизм, лежащий в основе протективного эффекта беременности.

Точно так же сравнительный анализ показал наличие обратной отрицательной связи между числом родов и риском развития РЭ как I типа, так и II типа, в одинаковой степени [31]. РЭ можно разделить на I тип и II тип, преимущественно на основании эндокринных наблюдений [14, 33]. Опухоли I типа были описаны как эстрогензависимые, и им предшествует гиперплазия эндометрия, тогда как опухоли II типа обычно считались независимыми от эстрогена и, как полагают, возникают в результате атрофии эндометрия [14, 33]. Таким образом, можно предположить, что воздействие эстрогенов и антиэстрогенов не связано с риском развития РЭ II типа. Тем не менее в многочисленных исследованиях обнаружили, что увеличение числа родов являлось защитным фактором в отношении развития обоих типов РЭ [9, 14, 31, 33]. Кроме того, не обнаружено различий между уровнями циркулирующего эстрадиола и прогестерона при различных типах рака у женщин в пре- и постменопаузе, а число родов не оказывает влияния на уровни половых гормонов независимо от менопаузального статуса [34]. Все приведенные данные дополнительно подчеркивают предположение о том, что протективный эффект беременности может быть опосредован не только эндокринными механизмами [14, 34, 35].

Гипотеза фетальных антигенов

Гипотеза фетальных антигенов, впервые описанная в 1980 г., предполагает наличие потенциального механизма, лежащего в основе защитного эффекта беременности в отношении развития рака, не связанного с половыми гормонами [36]. Эта гипотеза постулирует, что определенные белки, которые выделяются в материнский кровоток из клеток плаценты/плода во время беременности, аналогичны белкам некоторых раковых клеток. Считается, что фетальные антигены стимулируют иммунную систему матери для обеспечения долговременной защиты или «естественной иммунизации» матери против опухолей, которые экспрессируют те же самые антигены, вызывая иммунный ответ на белки, экспрессируемые раковыми клетками как яичников, так и эндометрия [37]. В одном конкретном исследовании было обнаружено, что сыворотка повторнородящих женщин в отличие от сыворотки нерожавших женщин или мужчин содержит перекрестно-реактивные антитела, которые распознают множественные белки, экспрессируемые опухолями яичников. Фактор-1α элонгации и нуклеофосмин/фосфопротеин B23, которые обычно экспрессируются клеточными линиями РЯ, играют важную роль в пролиферации клеток. Можно предположить, что антитела, вырабатываемые материнской иммунной системой в ответ на беременность, могут предотвращать рост злокачественных клеток, экспрессирующих те же самые антигены [37]. Таким образом, уникальные перекрестные реакции, возникающие между плодом/плацентой и материнской иммунной системой, направленные на выживание плода, могут способствовать снижению риска развития РЯ, РЭ и, возможно, других видов рака, наблюдаемых у рожавших женщин.

Протективный эффект плацентарных внеклеточных везикул

Как плацентарные трофобласты, так и раковые клетки проявляют пролиферативные, мигрирующие и инвазивные свойства, что обусловливает их сходство. Трофобласты могут мигрировать от своей базальной мембраны, терять поляризованную структуру, проникать в здоровый эндометрий, ремоделировать спиральные артерии матки, а также уклоняться от действия иммунной системы [38]. Таким образом, плацента человека растет по принципу высокоинвазивного опухолевидного органа, проникающего в стенку матки. Однако в отличие от опухолей этот инвазивный процесс строго контролируется как в пространстве, так и во времени. Факторы, контролирующие инвазию трофобласта, недостаточно изучены. Тем не менее имеются данные, что внеклеточные везикулы (ВВ) представляют собой систему физиологического контроля. ВВ — это окруженные липидным бислоем пакеты клеточного содержимого, которые высвобождаются из каждой клетки в организме и, как известно, участвуют в межклеточных, клеточно-органных и клеточно-организменных коммуникациях и передаче сигналов. Плацента человека высвобождает большое количество ВВ, которые называются челночными векторами и/или преобразователями сигналов и влияют на функцию клеток-мишеней путем доставки содержимого [39]. Содержимое везикул включает ряд биоактивных и транскрипционно активных веществ, в том числе белки, регуляторные РНК, ДНК и липиды [39, 40]. Считается, что плацентарные ВВ играют важную роль в обеспечении адаптации как иммунной, так и сердечно-сосудистой систем матери к беременности [41]. Возможно, что фетальные антигены, переносимые плацентарными ВВ, вызывают перекрестно-реактивные реакции антител против клеток РЯ.

Имеются данные, что ВВ при нормально протекающей беременности оказывают противовоспалительное действие. Например, in vitro показано, что фагоцитоз плацентарных ВВ макрофагами стимулирует секрецию интерлейкина (IL)-1Rα и IL-10, которые обладают противовоспалительным свойством при одновременном снижении высвобождения провоспалительных цитокинов IL-1β, IL-10. 8, и IL-12p70 [42]. Недавнее исследование in vitro также показало, что культивирование эксплантатов плаценты в присутствии липополисахарида значительно снижает концентрацию α-фактора некроза опухоли и повышает уровень противовоспалительного цитокина IL-10 [43]. Путем дальнейшего анализа авторы обнаружили, что микроРНК-519, транспортируемая плацентарными ВВ, способствует снижению провоспалительного ответа на эндотоксин. МикроРНК-519 кодируется кластером микроРНК хромосомы 19, который экспрессируется только в плаценте. В совокупности эти доказательства подчеркивают способность плацентарных ВВ индуцировать противовоспалительные реакции материнской иммунной системы [43].

Более того, сообщалось, что плацентарные ВВ содержат микроРНК, связанные с биологическими путями, ассоциированными с онкогенезом. Подобно раковым клеткам плацентарные ВВ способны создавать микроокружение, которое поддерживает иммунологическую устойчивость и ангиогенез, опосредованный механизмами клеточного перепрограммирования [44]. P. Pillay и соавт. [44] идентифицировали 3 микроРНК (микроРНК-302d-3p, микроРНК-223-3p и микроРНК-451a) во ВВ маточно-плацентарного кровотока, которые играют роль в предотвращении метастазирования опухоли и иммуносупрессии. В частности, микроРНК-302d-3p играет важную роль в сигнализации эстрогена и протеогликанов в онкогенезе, при аберрантной экспрессии она может способствовать росту, выживанию и миграции опухолевых клеток. Идентификация этих микроРНК во время беременности позволила предположить механизм, нарушающий синтез протеогликанов в микроокружении опухоли [44]. Однако одним из ограничений полученных результатов [44] является то, что изучаемые ВВ были изолированы из маточно-плацентарного кровообращения, а это повышает вероятность их происхождения от матери, а не из плаценты. До 7 микроРНК (микроРНК-519а-5р, микроРНК-199b-3р, микроРНК-199а-3р, микроРНК-148а-3р, микроРНК-26а-5р, микроРНК-512-3р, и микроРНК-143-3p), идентифицированные в плацентарных ВВ, ингибируют пролиферацию и миграцию раковых клеток яичников и/или эндометрия, а также способствуют их гибели [37]. Следует отметить, что большинство этих микроРНК подавляется в клеточных линиях РЯ [45—48] и РЭ [49, 50]. Было обнаружено, что терапия РЯ плацентарными ВВ, выделенными из плацент в I триместре, значительно снижает пролиферацию опухолевых клеток из-за задержки прогрессирования клеточного цикла [51]. Однако вопрос о том, способны ли плацентарные ВВ биологически изменять клетки-мишени в долгосрочной перспективе, в современной литературе полностью не выяснен.

Гипотеза спящих клеток — новая теория того, как беременность защищает от рака яичников

Исследование, проведенное с участием датских женщин (срок наблюдения составил 50 лет), показало, что продолжительность беременности не влияет на выраженность защитного эффекта от развития РЯ; авторы предположили, что защитный эффект связан с факторами беременности ранних сроков, и выдвинули «гипотезу спящих клеток» [32]. Авторы предполагают, что вместо клиренса предраковых клеток во время доношенной беременности факторы беременности ранних сроков могут модифицировать эпителий маточных труб, из которого может формироваться РЯ, в спящее состояние. Авторы предположили, что это спящее состояние усиливается до 3 беременностей. Однако в течение десятилетий спящее состояние постепенно утрачивалось. Это может быть одной из причин того, что развитие РЯ имеет латентный период, длящийся до 20 лет после родов. Эта гипотеза о спящих клетках подтверждается тем, что лечение РЯ плацентарными ВВ I триместра вызывало задержку прогрессирования клеточного цикла РЯ [51]. Основной механизм, вызывающий состояние спящих клеток, может быть связан, по крайней мере, частично с сигналами, доставляемыми плацентарными ВВ.

Заключение

В настоящее время по-прежнему неясны механизмы, лежащие в основе защитного эффекта беременности от развития рака яичников и рака эндометрия у повторнородящих женщин; эти механизмы сложны и многофакторны. Имеющиеся данные свидетельствуют, что не только репродуктивные эндокринные факторы, но и нерепродуктивные, включая материнский иммунный ответ на плод, могут регулироваться плацентарными внеклеточными везикулами. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть защитные механизмы беременности, которые при лучшем понимании могут обеспечить новый подход к терапии рака в будущем.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — А.У. Хамадьянова, Э.Ш. Зайнуллина

Сбор и обработка материала — И.Ю. Салихов, С.Б. Михайлова, А.И. Валов, А.А. Булатова

Написание текста — А.Р. Семенова, К.Р. Манкиев, Т.И. Шарипов

Редактирование — З.Р. Ахунова, Д.А. Липатов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of authors:

Concept and design of the study — A.U. Khamad’yanova, E.Sh. Zainullina

Data collection and processing — I.Yu. Salikhov, S.B. Mikhailova, A.I. Valov, A.A. Bulatova

Text writing — A.R. Semenova, K.R. Mankiev, T.I. Sharipov

Editing — Z.R. Akhunova, D.A. Lipatov

Authors declare lack of the conflicts of interests.