Введение

Несмотря на бесспорно существенные успехи в решении проблем нарушения репродуктивной функции на современном этапе, около 50% зачатий в популяции заканчивается неудачами [1]. В структуре репродуктивных потерь замершая (неразвивающаяся) беременность (ЗБ) занимает особое место, на ее долю приходится 10—20% [2]. Длительная задержка погибшего плодного яйца в матке сопряжена с потенциально опасными гемостазиологическими и инфекционно-воспалительными осложнениями, отрицательно влияющими на репродуктивную функцию в последующем [3]. Как правило, невынашивание беременности (НБ) запускается вследствие комбинированного воздействия нескольких факторов, причем каждый из них может быть незначительным, но в совокупности способных вызывать гибель плодного яйца [4].

В качестве основных и хорошо изученных причин ЗБ выделяют иммунные, генетические, анатомические, эндокринные и инфекционные факторы [3]. Общепризнанными и наиболее частыми факторами ЗБ являются хромосомные аномалии и хронический эндометрит [2, 5]. Причем наибольшая частота маточно-плацентарных васкулопатий и хронической воспалительной реакции в децидуальной ткани наблюдается при первой ЗБ [6]. В связи с этим НБ у первобеременных молодых женщин, еще нескомпроментированных неблагоприятными факторами, представляет особый интерес [7]. Глубокий анализ и учет возможных этиологических факторов и условий, способствующих прерыванию беременности, позволит снизить риск рецидива репродуктивных потерь и определять тактику ведения в дальнейшем [8]. В статье уделено особое внимание эндогенным факторам, обусловленным особенностями женского организма, способным создать неблагоприятные условия для развития эмбриона. Такие факторы могут быть уточнены и, по возможности, устранены на этапе прегравидарной подготовки.

Возрастные и социальные факторы

В последнее десятилетие «портрет» женщины, вынашивающей первую беременность, претерпел значительные изменения: отмечается увеличение среднего возраста женщин, часто не состоящих в браке, причем с образованием выше среднего и, следовательно, задействованных в высококвалифицированном труде. Известно, что средний возраст женщины при рождении первого ребенка в РФ к 2018 г. составлял 28,7 года, как и во многих других странах: в Финляндии — 29,3 года, в Норвегии и Дании в 2019 г. — 29,8 и 29,5 года соответственно, что не может не настораживать. Кроме того, уровень подростковых родов (от 15 до 18 лет) в Российской Федерации снизился до 20,7 родов на 1000, хотя, данный показатель намного превышает аналогичный в Канаде (8,4), Норвегии и Швеции (5,1), Финляндии (5,8) и Дании (4,1). К тому же, к 2018 г. в России снизилась доля родильниц с зарегистрированным браком (78,2%) в сравнении с таковой в 1970 г. (89,4%), хотя в Норвегии доля замужних первородящих женщин за указанный период сократилась почти в 2 раза [9].

Безусловно, важен не только возраст женщины, но и возраст будущего отца, а также состояние соматического здоровья обоих родителей, способное влиять на риск развития ранних репродуктивных потерь [9].

Долгое время считалось, что эмбриональные потери в I триместре беременности встречаются чаще у повторнобеременных женщин старше 25 лет [10]. Исследования Е.Е. Воропаевой (2011) [11] продемонстрировали увеличение частоты самопроизвольного прерывания именно первой беременности, ассоциированной с реализацией детородной функции в более позднем возрасте.

Известно, что более 50% наших современниц планируют первую беременность после 30 лет, когда в большом числе случаев соматическое здоровье представлено коморбидностью. Сочетание нескольких заболеваний, связанных, как правило, общими патофизиологическими механизмами, способно влиять на вынашивание и здоровье будущего ребенка [12, 13]. Кроме того, возраст женщины напрямую связан с частотой возникновения хромосомных аномалий (ХА) и ассоциирован с ранним сроком ЗБ. Как правило, ХА приходятся на возраст старше 35 лет независимо от способа наступления беременности (естественным или путем экстракорпорального оплодотворения). Значительно большее число ХА регистрируется в абортивном материале женщин с ЗБ в сроке до 12 нед (51,2%). Наибольшая разница, связанная с возрастом пациенток, касается доли трисомий и полиплоидий. Трисомии чаще выявляются в абортивном материале у женщин позднего репродуктивного возраста — 35 лет и старше, в свою очередь, полиплоидии оказались более характерными для абортивного материала, полученного у женщин моложе 35 лет [13].

Инфекционный фактор риска

В настоящее время роль микробного фактора и хронического эндометрита является ведущим механизмом инициации нарушений адекватного развития плодного яйца либо его гибели [5]. В структуре причин ранних репродуктивных потерь около 15% занимают инфекционные заболевания [14]. При этом на спектр условно-патогенных бактерий приходится по разным данным от 20 до 67,7%, на вирусно-бактериальные ассоциации — до 70% [15]. Необходимо подчеркнуть, что лишь в 20% наблюдений причинным фактором служит моноинфекция, в остальных случаях инфекция носит смешанный характер, представляя собой различные сочетания возбудителей, в том числе вирусов [16]. В 2006 г. мировым сообществом на Всемирном конгрессе FIGO в Куала-Лумпуре было принято решение считать каждое наблюдение ЗБ ассоциированным с хроническим эндометритом [17]. Нужно отметить, что у 50% женщин дисфункция эндометрия обусловлена не воспалением, а прогрессирующим синдромом реконструктивно-пластической недостаточности, итогом которого становится атрофия слизистой оболочки матки. В основе этого процесса в различных тканях и органах, в том числе в эндометрии, лежит истощение регенераторного потенциала [18]. Это проявляется уменьшением численности белоксинтезирующих органелл в эпителиоцитах, что вызывает атрофические изменения со снижением секреторной активности и экспрессии рецепторов к половым стероидам [19].

Инфекции, передаваемые половым путем, сифилис, а также инфекции группы TORCH (токсоплазмоз, краснуха, цитомегаловирус, вирус простого герпеса) способны повышать риск ранней потери беременности [20]. При этом ВИЧ-инфекция не оказывает значительного влияния на исход беременности и ее осложнения [21].

С целью профилактики потерь беременности, обусловленных инфекционным фактором, главной задачей является диагностика урогенитальной инфекции и ее своевременное лечение до того, как инфекционный и/или воспалительный процесс приведет к необратимым изменениям шейки матки, миометрия, плаценты, плодных оболочек и плода.

Анатомические факторы

В особую группу риска снижения фертильности входят женщины с аномалиями анатомического строения матки, частота которых составляет от 3,2 до 16,9% [22]. Аномалии матки принято разделять на врожденные и приобретенные, причем при врожденных дефектах матки чаще наблюдают поздние прерывания беременности и привычное НБ. К врожденным дефектам как причинным факторам невынашивания относят генитальный инфантилизм и пороки развития матки: двурогая матка (37%), частичная или полная внутриматочная перегородка (22%), седловидная матка (15%). Приобретенные анатомические дефекты включают следующие: внутриматочные синехии, синдром Ашермана (СА), миому матки, полип эндометрия и истмико-цервикальную недостаточность [23]. Так, двурогая матка как причинный фактор НБ встречается в 2—37% случаях, в то время как субмукозная миома рассматривается фактором риска потери плода в 8% случаев [24].

Ведущим этиологическим фактором синдрома СА принято считать механическую травму базального слоя эндометрия преимущественно в ситуациях, связанных с беременностью: дилатация цервикального канала, кюретаж стенок полости матки при НБ, в послеродовом периоде [25]. Лишь сочетание таких симптомов, как снижение фертильности, гипо- и аменорея, аномальная плацентация в анамнезе, самопроизвольные выкидыши и с наличие синехий при гистероскопии позволяет применять термин «синдром Ашермана». В отсутствие же клинических симптомов лишь при случайном обнаружении внутриматочных синехий используется термин «бессимптомные внутриматочные спайки» [25, 26]. Как основная причина снижения фертильности СА выявляется у 4—15% пациенток, в то время как у женщин, имевших в анамнезе внутриматочные вмешательства, СА регистрируется с частотой до 40% [27]. При этом истинная частота развития СА неизвестна, хотя, по данным отечественной и зарубежной литературы, она составляет 3 до 13% [28].

Эндокринные факторы риска

Эндокринные факторы играют ведущую роль в генезе НБ и регистрируются в среднем у 17% пациенток с репродуктивными потерями, хотя есть данные о более высокой частоте эндокринных нарушений, в некоторых группах — до 68,5% [12]. Особое место при этом отводится гиперандрогенным состояниям: поликистозным яичникам и врожденной дисфункции коры надпочечников, распространенность которых в популяции довольно высокая — 6—21% [20]. Повышенный уровень тестостерона закономерно сопряжен с гипоэстрогенией и формированием недостаточности лютеиновой фазы в последующем. Кроме того, его повышенный уровень уменьшает сократительную активность миометрия, способствуя задержке плодного яйца [29]. Согласно данным литературы, каждая 2-я беременность у пациенток с гиперандрогенией различного генеза прерывается в I триместре, причем у каждой 3-й женщины — по типу гибели эмбриона, в каждом 4-м случае регистрируется анэмбриония [30]. Кроме того, у каждой 2-й пациентки с поликистозом яичников наблюдается избыточная масса тела или ожирение, у 30—70% пациенток регистрируется инсулинорезистентность, что крайне неблагоприятно влияет на исход беременности [31].

Заболевания щитовидной железы имеют высокую распространенность в популяции (10—26%) и способны оказывать негативное воздействие на течение и исход беременности [32]. Так, репродуктивные потери в отсутствие коррекции функциональных нарушений щитовидной железы составляют 57,3% против 2,2% у женщин, не имеющих таковых. При этом потери беременности преимущественно регистрируются по типу ЗБ и приходятся на I триместр гестации (80,1%) [33]. Аутоиммунный тиреоидит и первичный гипотиреоз выступают факторами риска прерывания беременности в связи со снижением стимулирующего влияния гормонов щитовидной железы на функцию желтого тела, играющего основную роль в поддержании беременности на ранних сроках [34]. Кроме того, наличие антител к тиреопероксидазе способно повышать риск потери беременности и может рассматриваться в качестве маркера аутоиммунного неблагополучия [35].

К ЗБ могут привести нарушения синтеза пролактина за счет андрогенного эффекта его избытка. Известно, что у 40% женщин с гиперпролактинемией наблюдаются нарушения секреции и метаболизма андрогенов. Это реализуется повышением содержания дигидроэпиандростерона и дигидроэпиандростерон-сульфата со снижением уровня полового стероидсвязывающего глобулина, что сопровождается недостаточной децидуализаций эмбриональных оболочек. При этом клинические проявления гиперандрогении могут отсутствовать [36]. В итоге, недостаточная подготовка эндометрия к беременности и неполноценная имплантация плодного яйца оказывают патологическое воздействие на выработку гонадотропных гормонов и функцию желтого тела, что способно увеличивать риск развития ЗБ [37].

В последнее время сахарный диабет рассматривается возможным причинным фактором развития ЗБ, что скорее связано с токсическим воздействием кетоацидоза на развивающийся эмбрион [38].

Ожирение является глобальной проблемой во всем мире, причем избыточную массу тела имеют 30—60% женщин репродуктивного возраста, а 25—27% страдают ожирением [39]. По последним оценкам Всемирной организации здравоохранения, к 2025 г. ожидается развитие ожирения у 50% женщин нашей планеты. Беременные с ожирением имеют более высокий риск возникновения ранних потерь плодного яйца, чем женщины с нормальной массой тела в силу того, что ожирение сопровождается высокой коморбидностью и способствует НБ [40].

Иммунологические факторы

В 50—80% случаях при нормальном кариотипе плода причинами ранних репродуктивных потерь могут быть иммунологические факторы, играющие важную роль в процессах оплодотворения, имплантации и плацентации. Иммунологические нарушения могут касаться как гуморального (антифосфолипидный синдром), так и клеточного иммунитета, где HLA-система (human leukocyte antigen), являясь высокополиморфным локусом генов, контролирует взаимодействия всех иммунокомпетентных клеток организма, в том числе распознавание своих и чужеродных, а также измененных собственных клеток [41]. Запуск и реализация иммунного ответа генов HLA I класса ингибируют рецептор клеток NK (natural killer), что способствует снижению иммунного ответа на границе мать—плод, обеспечивая тем самым иммунную толерантность к плоду и протективное действие на всех стадиях имплантации. Особую роль в успехе наступления беременности оказывает экспрессия генов HLA-E, HLA-C и HLA-G, которые экспрессируются тканеспецифично клетками цитотрофобласта, плаценты и амниона, оказывая влияние на развитие осложнений беременности, а именно потери плода на ранних сроках [42]. В свою очередь, при нормальном кариотипе плода важная роль в патогенезе анэмбрионии отводится лейкоцитарным антигенам HLA-E (human leukocyte antigens E) и NK-лимфоцитам [43].

В настоящее время установлено, что дисбаланс в эпигенетической регуляции иммунокомпетентных клеток способен влиять на процессы ацетилирования, фосфорилирования или метилирования гистоновых белков, экспрессирующих гены провоспалительных цитокинов. Известно, что пролонгация беременности обусловлена балансом про- и противовоспалительных цитокинов [44]. Для Th-l-ответа характерна активация макрофагов под действием хелперов 1-го типа с повышением их бактерицидного потенциала, что сопровождается активацией провоспалительных цитокинов — интерферона-γ (IFN-γ), α-фактора некроза опухоли (TNF-α), интерлейкинов: IL-2, IL-12, IL-1, IL-8. Роль Th-l цитокинов при НБ объясняется эмбриотоксичными действием IFN-γ и TNF-α. Цитотоксическое и цитостатическое воздействие на трофобласт оказывается гибельным и приводит к преждевременному прерыванию беременности [45]. Для ЗБ характерно статистически значимое по сравнению с нормой снижение уровня ИЛ-4, ИЛ-8 и интерферона-α на фоне повышения концентрации TNF-α и IFN-γ [46]. Чрезмерное повышение уровня провоспалительных цитокинов оказывает прямой эмбриотоксический эффект, нарушает процессы плацентации, что может приводить к тромбозам и ишемическим некрозам в плаценте. В итоге их взаимодействия в эндометрии формируют патологический тип иммунного ответа на антигены трофобласта, вследствие чего развивается каскад реакций, приводящих к НБ [47]. Есть мнение, что провоспалительные цитокины, продуцируемые макрофагами (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8), стимулируют синтез простагландинов, тем самым усиливают сократительную активность миометрия, способствуя неблагоприятным исходам гестации [48].

В свою очередь при благоприятном течении беременности цитокиновый баланс смещается в сторону иммуносупрессорных Th-2-цитокинов (IL-4, IL-10, TGF-β), ингибирующих реакции клеточного иммунитета и стимулирующих стероидогенез (прогестерона, хоринического гонадотропина), а также выработку блокирующих антител. При этом ингибиция продукции IL-10 на ранних сроках, напротив, вызывает прерывание беременности [49].

Почти 10% случаев ЗБ связано с системными аутоиммунными состояниями, ведущими к развитию антифосфолипидного синдрома (АФС). Патофизиологические процессы при самопроизвольном прерывании беременности у пациенток с АФС могут быть связаны с воспалением хориона/плаценты, нарушением нормальной функции трофобласта и протромботическими явлениями [20].

Нарушения иммунного статуса при ЗБ могут быть обусловлены вторичным иммунодефицитом, спровоцированным различными неблагоприятными факторами. Среди них наиболее значимыми являются бактериальные инфекции, стресс, неспецифические хронические заболевания, длительный прием лекарственных препаратов и облучение [26].

Исследование гравидарного эндометрия у молодых женщин с ЗБ в I триместре установило наличие клинически значимой экспрессии молекул лейкемия-ингибирующего фактора (LIF) наряду с повышенной экспрессией маркера ангиогенеза CD34 в сравнении с таковыми у женщин старшего репродуктивного возраста [27]. Причем развитие ЗБ в равной степени возможно как на фоне незавершенной гравидарной трансформации стромы эндометрия, так и при полноценном ее превращении, и вне зависимости от приема гормональных препаратов, направленных на сохранение беременности [28].

При полном самопроизвольном аборте и гибели эмбриона/плода в настоящее время доказано повышение активности катепсина D с увеличением концентрации продуктов перекисного окисления липидов, а также карбонильных производных белков, что предлагается использовать в качестве маркеров ЗБ [50].

Генетические факторы

В настоящее время хорошо изученными факторами риска ранних потерь беременности являются полиморфизмы генов, принимающих участие в процессах имплантации и плацентации. К ним относятся следующие: гены белков системы гемостаза, кодирующих факторы свертывающей системы крови, тромбоцитарных рецепторов, белков, вовлеченных в патогенез дисфункции эндотелия, а также гены белков, принимающих участие в регуляции артериального давления, и гены ингибитора активатора плазминогена и фолатного цикла [51].

Изучение генетического статуса женщин с репродуктивными потерями, безусловно, имеет смысл для прогнозирования осложнений беременности, проведения полноценной прегравидарной подготовки, а также мониторинга течения беременности и своевременной коррекции выявленных нарушений.

Установлено, что гену HLA-G принадлежит центральная роль в процессинге и представлении антигена. За счет ингибирования рецептора NK-клеток (KIR2DL4, killer cell immunoglobulin-like receptor-2 DL4) поддерживается иммунная толерантность к плоду со стороны материнского организма. В свою очередь выраженное снижение экспрессии гена HLA-G в структурах ворсин хориона рассматривается в качестве причины НБ [52].

В рамках материнских генетических факторов риска НБ стоит рассматривать нарушения в системе гемостаза, хотя они не всегда могут быть наследственными. Равновесие между прокоагулянтным и фибринолитическим звеньями системы гемостаза играет важную роль для полноценной имплантации и нидации плодного яйца в эндометрий и морфофункциональной состоятельности плаценты [53]. В свою очередь сдвиг равновесия в системе гемостаза в сторону прокоагулянтной активности является основным патогенетическим звеном клинической манифестации ранних репродуктивных потерь и многих других акушерских осложнений [44].

Среди множества материнских факторов, мешающих полноценной реализации репродуктивной функции, большое внимание уделяется нарушениям в системе гемостаза, наследственным и/или приобретенным тромбофилиям [54]. Причинными факторами тромбофилий могут быть следующие: дефицит протеинов C/S, антитромбина III, гипергомоцистеинемия, мутация гена протромбина и др. [55]. Наиболее часто встречающийся вид тромбофилии — лейденская мутация фактора V [36]. В настоящее время доказано, что тромбофилии негативно влияют на процесс эмбриогенеза и способствуют значительному сокращению площади сосудов ворсин хориона, что лежит в основе патогенеза рецидивирующих репродуктивных потерь [56].

Нарушения метаболизма фолатов, в том числе генетически обусловленные, рассматриваются факторами высокого риска нарушений репродуктивной функции [57]. Повышение уровня гомоцистеина — цитотоксичной аминокислоты ведет к дисфункции эндотелия, в том числе в сосудах плаценты, что может быть причиной ряда осложнений беременности (невынашивание, плацентарная дисфункция, преэклампсия, задержка роста плода) [46]. Гомоцистеин подавляет действие антикоагулянтов, активирует фактор V и тканевый фактор свертывания крови. Считают, что гипергомоцистеинемия помимо повреждения эндотелия приводит к нарушению окислительно-восстановительных реакций с повышением уровня свободных радикалов и токсическим воздействием на нервную ткань. Кроме того, нарушения метаболизма фолатов способны влиять на стабильность ДНК путем образования несбалансированного нуклеотидного пула за счет синтеза нуклеотидов de novo, в результате чего страдают процессы репарации и повреждается ДНК. Второй эффект нарушенного метаболизма фолатов обусловлен снижением продукции S-аденозилметионина в клетке и недостаточным метилированием ДНК, что вызывает нарушение регуляции генной экспрессии [55]. Вопросы коррекции состояний тромботической готовности, обусловленных наследственными или приобретенными дефектами в системе гемостаза, продолжают широко обсуждаться [58]. Распространенность дефектов гемостаза, их роль в риске возникновения репродуктивных потерь и прочих акушерских осложнений не до конца изучены и требуют уточнения [59].

Заключение

Проблема ранних репродуктивных потерь остается одной из важных и нерешенных в настоящее время. В 80% случаев ЗБ обусловлена хромосомными аномалиями или пороками развития. Причинами остальных репродуктивных потерь являются малоизвестные экзо- или эндогенные факторы, изучение которых представляется ресурсным мероприятием, способным повлиять на исход беременности, особенно первой, прерывание которой увеличивает риск развития неблагополучного исхода последующей гестации с формированием синдрома «привычной потери плода».

Таким образом, имеющиеся в настоящее время сведения демонстрируют разнообразие факторов, лежащих в основе патогенеза неразвивающейся (замершей) беременности, что требует дальнейшего изучения и разработки индивидуального подхода на этапе планирования беременности. Прогнозирование строится на основе изучения неблагоприятных факторов и определения группы высокого риска ранних репродуктивных потерь. В свою очередь, их предупреждение определяется комплексом мероприятий, направленных на ликвидацию индивидуальных факторов риска на прегравидарном этапе.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи — Шрамко С.В., Матошин С.В., Ренге Л.В.

Сбор и обработка материала — Шрамко С.В., Матошин С.В., Лоншакова Л.И.

Написание текста — Шрамко С.В., Матошин С.В.

Редактирование — Шрамко С.В., Ренге Л.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — Shramko S.V., Matoshin S.V., Renge L.V.

Data collection and processing — Shramko S.V., Matoshin S.V., Lonshakova L.I.

Text writing — Shramko S.V., Matoshin S.V.

Editing — Shramko S.V., Renge L.V.

Authors declare lack of the conflicts of interests.