«Метаболическое здоровье» и функция эндотелия у женщин с синдромом поликистозных яичников

Синдром поликистозных яичников (СПЯ) — широко распространенное заболевание, характеризующееся избыточной продукцией андрогенов, овариальной дисфункцией и поликистозной морфологией яичников [1].

СПЯ традиционно рассматривают в рамках гинекологической патологии. Однако в последние годы идет активная переоценка этого синдрома, все большее внимание уделяется серьезным рискам для здоровья, связанным с СПЯ.

Помимо дисбаланса половых стероидов для пациенток с СПЯ характерны нарушения углеводного и липидного обмена, выражающиеся в развитии инсулинорезистентности, избыточном накоплении висцеральной жировой ткани, которые связаны с гипергликемией, дислипидемией, нарушением баланса адипокинов, повышенной воспалительной активностью, развитием окислительного стресса [2—5].

В данном контексте особый интерес вызывает формирующееся в настоящее время в научной среде новое понятие «метаболическое здоровье». К сожалению, единого определения этому понятию нет. Однако большинство авторов вкладывают в него отсутствие дислипидемии, нарушенной резистентности к инсулину, артериальной гипертензии, ожирения, благоприятный воспалительный статус, определяемый уровнем C-реактивного белка [6, 7].

Оценка показателей метаболического здоровья у женщин с СПЯ необходима: указанные нарушения у пациенток данной категории существуют долгие годы и объясняют повышенный риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) — основной причины смерти в экономически развитых странах.

Одной из точек приложения перечисленных повреждающих факторов является эндотелий. Эндотелий представляет собой монослой эпителиальных клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов и полостей сердца [8]. Его функциональный спектр крайне широк: он участвует в процессах гемостаза, регулировании сосудистого тонуса, иммунологических реакциях, репаративных процессах. Эндотелий является сложноорганизованной структурой с развитыми механизмами компенсации, однако при длительном воздействии повреждающих факторов, как, например, при СПЯ, происходит извращение его активности, что обозначается термином «дисфункция эндотелия» (ДЭ).

Дисфункция эндотелия — одна из первых ступеней патогенеза ССЗ. Понимание механизмов ее развития дает возможность клиницисту своевременно провести комплекс диагностических, профилактических и лечебных мероприятий с целью предотвращения развития ССЗ.

Метаболические изменения при СПЯ многогранны. В статье мы остановимся на нарушениях жирового обмена.

Жировая ткань участвует в регуляции функций многих органов и систем, в том числе репродуктивной системы. Жировая ткань является местом секреции различных цитокинов, хемокинов, медиаторов, а также гормоноподобных веществ — адипокинов, оказывающих как местные, так и системные эффекты. Рецепторы к адипокинам, таким как лептин, адипонектин и др., содержатся на всех уровнях гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси.

Лептин — один из наиболее изученных адипокинов. Он участвует в поддержании энергетического баланса, угнетает аппетит. Важнейшей ролью лептина является его антистеатогенное действие. Предполагается, что подобно инсулину, регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы и предотвращающему развитие глюкотоксичности, лептин регулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, предохраняя от развития липотоксикоза [9]. Лептин участвует в иммунных реакциях, способен активировать провоспалительные клетки, такие как T-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, а также стимулировать секрецию цитокинов этими клетками. Лептин участвует в становлении менструального цикла в период взросления посредством усиления импульсной секреции гипоталамусом гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) гипофизом, что обеспечивает циклическую работу репродуктивной системы [10—12].

Другим сравнительно хорошо изученным адипокином является адипонектин. Адипонектин также участвует в регуляции аппетита, поддержании энергетического гомеостаза, повышает чувствительность тканей к инсулину. В отношении сосудов адипонектин оказывает протективное действие: препятствует развитию инсулинорезистентности, воспаления, атеросклероза. Его функция заключается в снижении гликемии и внутриклеточного уровня триглицеридов [11]. Адипонектин участвует в регуляции стероидогенеза непосредственно, воздействуя на гонады, и опосредованно, через гипоталамические и гипофизарные механизмы. Следствием воздействия на рецепторы гипоталамуса является снижение синтеза и секреции ГнРГ и подавление продукции ЛГ. Подавление ЛГ происходит также при влиянии адипонектина на гонадотрофы гипофиза. Рецепторы к адипонектину широко представлены в яичниках: в клетках гранулезы, соединительнотканной оболочки фолликулов, в ооцитах, а также в ткани желтого тела. В клетках желтого тела посредством воздействия адипонектина повышается продукция фактора роста эндотелия сосудов, что способствует поддержанию функции железы [13].

Роль других адипокинов в регуляции функции репродуктивной системы, таких как резистин, адипсин, апелин, оментин, васпин и др., активно изучается.

Помимо секреции адипокинов жировая ткань воздействует на репродуктивную систему, участвуя в стероидогенезе. Она является одним из важных мест продукции и метаболизма половых гормонов.

Жировая ткань содержит ферментные системы, участвующие в метаболизме стероидов. Так, 17β-гидроксистероиддегидрогеназа катализирует трансформацию андростендиона в тестостерон, дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) — в Δ⁴-андростендиол и эстрадиола — в эстрон [14—16]. Важно отметить, что активность фермента возрастает с увеличением уровня тестостерона в крови. Кроме того, отмечена ее положительная корреляция с индексом массы тела (ИМТ) [17].

В жировой ткани также содержится фермент 5α-редуктаза, превращающая тестостерон в дегидротестостерон, и 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, трансформирующая дегидроэпиандростерон в андростендион и андрост-5-ен-3β, а17β-диол — в тестостерон [Цит. по 18]. Доказано, что активность указанных ферментов при СПЯ выше, чем у здоровых женщин [18, 19].

Ароматазы жировой ткани конвертируют андрогены (андростендион и тестостерон) в эстрогены (эстрон и эстрадиол соответственно).

Жировая ткань не только участвует в регуляции функции репродуктивной системы, но и сама подвержена воздействию половых гормонов [10]. Эстрогены стимулируют липопротеинлипазу (фермент, ответственный за накопление триглицеридов в адипоцитах). Причем в подкожном жире бедер и ягодиц активность указанного фермента выше, чем в жировой ткани абдоминальной области. Прогестерон конкурирует с глюкокортикоидами за их рецепторы в адипоцитах и блокирует их эффекты в лютеиновой фазе менструального цикла [10]. В условиях ановуляторного цикла и практически полного исключения эффектов прогестерона глюкокортикоиды беспрепятственно воздействуют на клетки жировой ткани, что ведет к формированию абдоминального ожирения. Андрогены стимулируют липазу печени и липолиз, секрецию инсулина, специфически действуют на морфологию и метаболическую активность висцеральных адипоцитов. Доказано, что эта гиперандрогения может играть важную роль в преимущественном увеличении висцеральной жировой ткани у женщин с СПЯ [20].

Избыточная масса тела и ожирение часто встречаются у женщин с СПЯ. Причем даже при нормальном ИМТ при этом синдроме наблюдается избыточное накопление висцерального жира [21, 22]. Более 80% пациенток с СПЯ имеют ИМТ выше 25 кг/м². Ожирение встречается более чем у 30% пациенток [23].

В условиях избытка жировой ткани нарушается секреция адипокинов. Увеличивается секреция лептина, развивается лептинрезистентность. Это способствует дальнейшему прогрессированию ожирения, развитию дислипидемии. В связи со способностью лептина специфически воздействовать на компоненты гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси лептинорезистентность вносит вклад в нарушение функции гонад при СПЯ. Снижается секреция адипонектина, что также негативно отражается на состоянии репродуктивной системы.

Ожирение значительно влияет на показатели, характеризующие метаболическое здоровье: способствует развитию дислипидемии, обусловливает персистенцию синдрома хронического субклинического системного воспаления, потенцирует инсулинорезистентность, и, как следствие способствует развитию ДЭ.

Следует отметить, что некоторые из механизмов, лежащих в основе приобретенной инсулинорезистентности (ИР) и ДЭ, едины. В частности, как гипергликемия, так и повышенный уровень свободных жирных кислот ведут к стимуляции выработки медиаторов воспаления и активных форм кислорода (АФК) [24, 25].

В работе V. Spung и соавт. [26] отмечено, что у пациенток с СПЯ и избыточной массой тела ДЭ более выражена, чем у пациенток без СПЯ той же весовой категории. При этом значительная разница сохранялась даже после статистической корректировки с учетом объема висцеральной жировой ткани или даже подкожной жировой ткани. Кроме того, ИР, оцененная с помощью HOMA-IR, не объясняла ДЭ при СПЯ в той степени, в которой она была зафиксирована в исследовании [26].

Очевидно, что накопление жировой ткани не безусловно. Процессы липолиза и липогенеза инициируются потребностями организма и в норме находятся в состоянии равновесия. Регуляторные механизмы направлены скорее на предотвращение снижения энергетических запасов, чем на их увеличение. Ожирение же является следствием дезадаптации [9].

Избыточное поступление липидов приводит к перенасыщению ими липоцитов и их гипертрофии. В то же время кровоснабжение остается на прежнем уровне. Это ведет к относительному дефициту кровотока в жировой ткани — снижению количества крови, протекающей в определенном объеме ткани в единицу времени, что обусловливает ишемию жировых клеток. Гипоксия стимулирует выработку провоспалительных цитокинов, давая начало хроническому воспалению низкой интенсивности в жировой ткани, липолизу и высвобождению жирных кислот [27].

Свободные жирные кислоты воздействуют на воспалительные киназы JNK (c-Jun N-terminale Kinase) и IKKB (inhibitor of nuclear factor kappa B kinase subunit beta) и тем самым активируют фактор транскрипции NF-κВ (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), что способствует развитию низкоинтенсивного воспаления в жировой ткани [28]. При этом увеличивается синтез и накопление провоспалительных цитокинов, хемокинов, адипокинов, а также компонентов ренин-ангиотензиновой системы [29].

Цитокины и адипокины блокируют внутриклеточную трансдукцию инсулинового сигнала, что обусловливает инсулинорезистентность, активацию процессов липолиза и высвобождение насыщенных жирных кислот [30]. На этом этапе замыкается порочный круг, низкоинтенсивное воспаление жировой ткани становится самоподдерживающимся процессом [9, 31].

В ответ на воздействие цитокинов, включая интерлейкин-6 и α-фактор некроза опухоли (α-ФНО), в печени образуется C-реактивный белок (СРБ). СРБ является одним из наиболее универсальных маркеров воспалительных заболеваний. Кроме того, он сам способен усиливать процесс воспаления путем активации моноцитов [31].

Пациентки с СПЯ имеют значительно более высокие уровни СРБ по сравнению со здоровыми женщинами. В недавних метаанализах у женщин с СПЯ уровни СРБ были в среднем на 96% выше, чем в группе контроля, причем показатели оставались увеличенными даже после статистической корректировки с учетом ИМТ [11]. СРБ активизирует процессы перекисного окисления липидов, участвует в развитии окислительного стресса. Он оказывает влияние на экспрессию рецепторов гладкомышечных клеток к ангиотензину I типа, тем самым способствуя вазоконстрикции. СРБ подавляет синтез оксида азота (NO), повреждает его конститутивные изоформы. Все перечисленное снижает эффективность защиты эндотелия. Макрофаги инфильтрируют интиму сосудов, увеличивается синтез молекул адгезии, вазоконстрикторных факторов, индуцируется экспрессия цитокинов. СРБ способствует секреции клетками эндотелия молекул сосудистой и межклеточной адгезии, а также E-селектина. Указанные вещества инициируют дальнейшее повышение проницаемости интимы и клеточную инфильтрацию сосудистой стенки [33].

Воспалительная реакция всегда сопровождается увеличением продукции АФК и снижением защитной активности антиоксидантной системы организма и, как следствие, окислительным стрессом [32].

Многие исследования подтверждают концепцию порочного круга, в соответствии с которой воспаление индуцирует образование АФК, в то время как окислительный стресс способствует и усугубляет воспаление. Такой порочный круг был хорошо описан в эндотелии и жировой ткани [34, 35].

АФК способны самостоятельно активировать клетки эндотелия, окислять липопротеиды. Активированные клетки эндотелия продуцируют хемокины и молекулы адгезии. Это способствует проникновению моноцитов в интиму сосудов, захвату окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и потенцированию воспаления в сосудистой стенке [36, 37].

Хроническое системное воспаление и окислительный стресс ассоциированы с СПЯ. Первое сообщение, подтвердившее наличие окислительного стресса у таких пациенток, было опубликовано около 20 лет назад [38]. Позднее было доказано снижение антиоксидантной защиты у женщин с СПЯ [39—41]. F. Gonzalez и соавт. [42, 43] продемонстрировали, что генерация АФК мононуклеарными клетками в ответ на гипергликемию у женщин с СПЯ выше, чем у обследуемых контрольной группы [42, 43].

Доказано влияние факторов воспаления на стероидогенез: α-ФНО стимулирует пролиферацию тека-клеток и продукцию ими андрогенов и способствует влиянию инсулина и инсулиноподобного фактора роста 1-го типа (ИФР-1), причем этот эффект дозозависим. Кроме того, в экспериментах на крысах α-ФНО стимулировал апоптоз овариальных клеток, что вело к ановуляции. Выявлено также, что интерлейкин-6 (IL-6) стимулирует стероидогенез в клетках надпочечников человека. Таким образом, благодаря влиянию на регуляцию синтеза и секреции андрогенов в яичниках и надпочечниках субклиническое воспаление можно отнести к компонентам патогенеза СПЯ [10].

Взаимосвязанные эффекты гиперандрогении, ожирения и инсулинорезистентности способствуют развитию дислипидемии у женщин с СПЯ. Для нее характерны следующие изменения липидограммы: снижение концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), увеличение концентрации ЛПНП, липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), общего холестерина, триглицеридов, свободных жирных кислот [44, 45].

Тестостерон способствует увеличению клиренса ЛПВП путем увеличения активности генов, ответственных за катаболизм данных липопротеидов [46, 47], а также негеномным путем, напрямую повышая активность липазы печени [48]. Андрогены, взаимодействуя с андрогеновыми рецепторами (АР), снижают катаболическое удаление ЛПНП за счет ослабления опосредованной эстрогеновыми рецепторами (ЭР) индукции активности рецепторов ЛПНП [44].

Как отмечалось ранее, андрогены способствуют развитию абдоминального ожирения у женщин [20]. Рецепторы к андрогенам в висцеральной жировой ткани имеют бόльшую плотность, чем в подкожной. Тестостерон подавляет липолиз в висцеральной жировой ткани у женщин. Этот эффект, по-видимому, связан с опосредованной андрогеновыми рецепторами регуляцией гормончувствительной липазы и β-адренергических рецепторов [49]. При СПЯ в связи с ановуляцией уровень женских половых гормонов соответствует ранней фолликулярной фазе (базальный уровень). В этих условиях тестостерон увеличивает поглощение жирных кислот висцеральными адипоцитами. Кроме того, он блокирует дифференцировку преадипоцитов в адипоциты. Это ведет к увеличению массы жировой ткани по пути гипертрофии, перегрузки адипоцитов липидами, ишемии и запуска воспаления [49], что способствует поддержанию состояния ИР.

Инсулин регулирует скорость синтеза ЛПОНП печенью. В условиях гиперинсулинемии стимулируется синтез данных липопротеидов ввиду активации превращения глюкозы в жирные кислоты. При ИР элиминация жирных кислот замедляется, поскольку липопротеинлипаза (ЛПЛ) оказывается резистентной к влиянию инсулина. Рост синтеза и замедление элиминации жирных кислот приводят к повышению концентрации ЛПОНП и триглицеридов в плазме крови. Понижение активности ЛПЛ сопровождается снижением содержания ЛПВП, так как они образуются в организме в процессе гидролиза ЛПОНП. Более того, доказано, что гиперинсулинемия и инсулинорезистентность непосредственно способствуют катаболизму ЛПВП [46, 50].

В настоящее время для женщин с СПЯ изменение образа жизни (уменьшение количества употребляемой пищи, увеличение физической активности) рассматривается как основной инструмент для снижения отдаленных рисков, в частности, риска развития ССЗ [51].

Одним из важных пунктов их профилактики является борьба с избыточной массой тела. В случае неэффективности поведенческой регуляции, согласно российским и европейским руководствам, рекомендована фармакологическая поддержка [52]. Препараты, направленные на снижение массы тела, рекомендованы пациенткам с ожирением (ИМТ≥30 кг/м²), пациенткам, ИМТ которых ≥27 кг/м², при наличии артериальной гипертензии, дислипидемии, сахарного диабета 2 типа или синдрома обструктивного апноэ во время сна.

Назначение таких препаратов пациенткам с ожирением или избыточной массой тела приводит к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений на 20%, в том числе к снижению смертельных исходов вследствие ССЗ, снижению риска развития нефатального инфаркта и нефатального инсульта, что кардинально меняет тактику лечения ожирения в долгосрочной перспективе [53]. В настоящее время в Российской Федерации с этой целью используются лекарственные средства нескольких групп [51]:

— ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина;

— ингибиторы желудочно-кишечной липазы;

— аналоги глюкагоноподобного пептида-1.

Отдельного внимания заслуживает аналог глюкагоноподобного пептида-1 — семаглутид — препаратов, способствующих снижению массы тела за счет усиления сигналов насыщения и ослабления сигналов голода, а также улучшения контроля потребления пищи и снижения энергетической ценности пищи. Клинические исследования показали, что пациентки, использующие семаглутид (A10BJ06), теряют в среднем 17% от своей первоначальной массы тела. Каждая 3-я пациентка достигает снижения массы тела на 20%. Снижение массы тела в основном происходит за счет уменьшения подкожной жировой клетчатки и изменения состава тела [54].

Ввиду первичного повреждения эндотелия в патогенезе многих ССЗ его протекция могла бы стать возможной стратегией профилактики указанных заболеваний. Среди средств, способных оказать такой эффект, стоит отметить группу гликозаминогликанов — сулодексид (B01AB11).

Гликозаминогликаны служат структурным компонентом гликокаликса — гелеобразного надмембранного комплекса, основными функциями которого является протекция эндотелиальных клеток, поддержание отрицательного заряда на их поверхности. Есть также данные о его барьерной, регуляторной, противовоспалительной и антитромботической функциях.

Сулодексид — высокоочищенный гликозаминогликан — представлен быстродействующей гепариноподобной фракцией, обладающей сродством к антитромбину III, и дерматановой фракцией, обладающей сродством к кофактору II гепарина. Лекарственное средство, содержащее сулодексид, обладает антикоагулянтными, антитромботическими и профибринолитическими свойствами. Он оказывает направленное действие на эндотелий, способствуя восстановлению поврежденного гликокаликса и внутриклеточного матрикса, а также проявляет противовоспалительный, антиоксидантный, антипролиферативный, антипротеолитический и антиишемический эффекты [55]. Сулодексид способен повышать отрицательный заряд и антиагрегационную активность эндотелиальных клеток, увеличивая резистентность последних к воздействию медиаторов воспаления, цитокинов и лейкоцитарных протеаз, ингибировать адгезию тромбоцитов и лейкоцитов в случае повреждения эндотелия [56]. Кроме того, он стимулирует активность липопротеинлипазы, что оказывает положительный эффект на липидный состав крови: снижается уровень холестерина, ЛПНП, ЛПОНП, триглицеридов, отмечается также увеличение уровня холестерина ЛПВП [57, 58].

Эффективность применения препаратов гликозаминогликанов с целью снижения частоты развития отдаленных осложнений при СПЯ в настоящее время изучена недостаточно. Однако исследовательская работа в этом направлении активно ведется. В опубликованной в 2019 г. работе и других доказано положительное терапевтическое действие сулодексида на состояние гемостаза и эндотелия у женщин с СПЯ. Причем эффект был более выражен у пациенток с метаболическими нарушениями [56]. В исследовании И.А. Лапиной и соавт. [59], проведенном в 2022 г., установлено снижение маркеров ДЭ у пациенток с СПЯ.

Синдром поликистозных яичников — наиболее распространенное заболевание среди женщин репродуктивного возраста. В настоящее время СПЯ рассматривается как общее метаболическое расстройство, ассоциированное с повышенным риском развития сердечно-сосудистой патологии.

Оценка риска развития ССЗ и их профилактика в популяции женщин с СПЯ является обязательным мероприятием. Безусловно, изменение образа жизни —соблюдение принципов правильного питания, расширение физической активности — должно быть первым шагом в достижении указанной цели.

Однако современные реалии диктуют необходимость разработки медикаментозной профилактики ССЗ. С этой целью используются лекарственные средства, способствующие снижению массы тела. Аналоги глюкагоноподобного пептида-1 (лираглутид (A10BJ02) и семаглутид (A10BJ06)) доказательно способствуют снижению риска развития ССЗ и профилактике инфаркта и инсульта у больных с избыточной массой тела и ожирением. Кроме того, интерес представляет сулодескид (B01AB11), относящийся к группе гликозаминогликанов — основное действующее вещество препаратов, способных восстанавливать поврежденный эндотелий. Однако возможность его применения в качестве средства для профилактики ССЗ при СПЯ требует дополнительного изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Балан В.Е.

Сбор и обработка материала — Царькова А.В., Орлова С.А., Титченко Ю.П.

Написание текста — Царькова А.В.

Редактирование — Балан В.Е., Тихомирова Е.В., Журавель А.С.

Authors declare lack of the conflicts of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Balan V.E.

Collecting and processing of data — Tsar’kova A.V., Orlova S.A., Titchenko Yu.P.

Text writing — Tsar’kova A.V.

Editing — Balan V.E., Tikhomirova E.V., Zhuravel’ A.S.