Депрессивные расстройства у женщин в период менопаузального перехода и в менопаузе

Изменение гормонального фона в организме женщины оказывает влияние на многие системы и органы, поэтому спектр симптомов климактерического синдрома достаточно широк [1]. В последние годы особое внимание уделяется изучению гормонально обусловленных аффективных симптомов и предрасположенности ряда женщин к депрессиям, связанным с репродуктивными изменениями, к которым относят предменструальный, перинатальный и перименопаузальный периоды, каждый из которых характеризуется существенными гормональными колебаниями [2, 3]. Аффективные расстройства, возникающие в связи с изменением уровня половых гормонов, включают не только клинический компонент в виде раздражительности, тревоги, чувства печали и эмоциональной лабильности, но и нарушение функционирования в обществе, включая проблемы в профессиональной и другой социально значимой деятельности [2, 4].

Возраст наступления менопаузы во всем мире варьирует от 40 до 60 лет и в среднем составляет 50 лет [5]. Периоды, связанные с репродуктивным циклом женщины, представляют особую значимость при оценке риска возникновения и рецидива аффективных расстройств [2]. На протяжении менопаузального перехода риск развития депрессии возрастает в 2—14 раз по сравнению с риском в репродуктивный период [6]. Для пациенток с климактерическим синдромом характерно доминирование личностной тревожности, сочетающейся с высоким уровнем нервно-психического напряжения, сензитивностью и низкими показателями самооценки. Данную совокупность проявлений можно рассматривать как клинически значимый психологический симптомокомплекс климактерического синдрома [7]. Установлено, что одним из ведущих факторов риска развития как субклинической депрессии, так и большого депрессивного расстройства в перименопаузальном периоде является наличие депрессивного эпизода в анамнезе [8, 9]. M. Georgakis и соавт. [10] проведен метаанализ более 12 тыс. статей (n=54 715), проанализирован возрастной фактор депрессивных расстройств в менопаузе (n=67 434) и репродуктивном возрасте. При климактерической депрессии отмечается высокая распространенность факторов риска ее развития с приоритетом биологических, семейно- и производственно-стрессовых на фоне климактерического синдрома. Чем раньше наступает менопауза, особенно до 40 лет, тем выше риск развития депрессии. Менопауза после 45 лет ассоциирована с 50% снижением риска развития климактерической депрессии, т.е. длительный репродуктивный период связан с низким риском развития депрессии.

В свете разных гипотез о возникновении депрессивных расстройств актуальна концепция о молекулярно-генетических предикторах климактерической депрессии — хромосомных вариациях генов (наследственность, мутации генов, делеция нейротрофического фактора головного мозга). Рецепторные гены серотонинергической системы 5-HT1 генетически детерминируют риск тревожности, депрессии, суицидальности. Описана взаимосвязь гена GABRB1 с климактерическим синдромом, полиморфизма TaqI гена рецептора витамина D (VDR) — с тревогой, плаксивостью, лабильностью в период менопаузального перехода [11, 12]. Снижение содержания гипоталамического и гипофизарного гормонов и рост такового гонадотропных гормонов, пролактина и связанного с либидо андрогена (тестостерона) приводит к синдрому хронической усталости, бессоннице, тревоге, страху, субдепрессивно-ипохондрическим фобиям [13]. Развитие депрессивных расстройств, половой дисфункции, церебрастении, диссомнии статистически значимо ассоциируется с повышением активности гормона стресса пролактина (p=0,005) и снижением уровня бета-эстриола (p=0,003) [14].

Дефицит серотонина объясняет эмоциональную неустойчивость, тревожное реагирование на раздражители, преувеличенные страхи, потерю контроля и пессимистичность, что подтверждается корреляцией между ухудшением психического здоровья, тревогой, депрессией и полиморфизмом гена 5- HTT (ген белка — транспортера серотонина) [15].

К клиническим проявлениям, ассоциированным с депрессией, относят вазомоторные симптомы менопаузы (ВМС), нарушения сна, коморбидность с тревогой, изменения гормонального статуса, высокий индекс массы тела [3, 16] и нерегулярные менструации [5].

Помимо изменений менструального цикла ВМС (прежде всего приливы и ночной гипергидроз) служат еще одним важным клиническим маркером дефицита эстрогенов, отмечаются у 80% женщин и приводят к резким ухудшениям качества жизни.

Как отмечено ранее, сочетание физических и психических проявлений оказывает выраженное негативное влияние на состояние здоровья и все социальные сферы жизни женщин. В этих условиях врачебная помощь пациенткам в перименопаузальном периоде приобретает важное как медицинское, так и социально-экономическое значение.

Вазомоторные симптомы как проявления нейроваскулярной дисрегуляции способствуют ускоренному эпигенетическому старению. Растет число доказательств, свидетельствующих о необходимости лечения умеренных и тяжелых ВМС, поскольку выявлена четкая корреляция между временем их проявления, тяжестью и продолжительностью [17].

Так как возникновение нарушений в психоэмоциональной сфере обусловлено прямым геномным действием гипоэстрогении, а рецепторы эстрогенов обнаружены в преоптической области гипоталамуса, миндалине мозжечка и гиппокампе, заместительная гормональная терапия остается наиболее эффективным методом лечения вазомоторных симптомов [2, 18].

Доказано, что заместительная гормональная терапия (ЗГТ) улучшает качество сна у женщин с эстрогенным дефицитом [19]. Эстрогены как в монорежиме, так и в комбинации с прогестагенами уменьшают еженедельную частоту приливов жара на 75%, значительно снижают тяжесть симптомов в сравнении с плацебо. Ни одна другая схема фармакологической или альтернативной терапии не дает большего эффекта [20]. В научных исследованиях показано, что ЗГТ предотвращает возникновение вазомоторных симптомов в 75% наблюдений, снижает смертность женщин в возрасте 50—59 лет на 31% [21—24].

В настоящее время применение менопаузальной гормональной терапии в Российской Федерации в доле от числа женщин в возрасте от 45 до 69 лет составляет 1,3%, что в 2,5 раза ниже, чем в странах Европейского Союза. В исследованиях ELITE Trial было ярко продемонстрировано комплексное положительное влияние менопаузальной гормональной терапии на сердечно-сосудистую систему женщины при своевременном начале лечебного курса, обозначенного как «окно терапевтических возможностей» [25—27].

Для оценки «окна терапевтических возможностей» при принятии решения о назначении ЗГТ важно учитывать два ключевых фактора: возраст женщины на момент обращения и длительность постменопаузы. Оптимальным временем начала терапии является возраст до 60 лет и длительность постменопаузы до 10 лет [28—31].

Раннее начало менопаузальной гормональной терапии может быть рассмотрено в случае аменореи у женщин с наличием вазомоторных симптомов в возрасте моложе 45 лет [32, 33].

Помимо положительного влияния на вазомоторные симптомы применение менопаузальной гормональной терапии уменьшает выраженность депрессии и нарушений сна у женщин с приливами жара и ночной потливостью [34].

В то же время вопросы применения ЗГТ при психических нарушениях остаются открытыми. Противоречивыми представляются данные о применении ЗГТ у женщин с депрессивными симптомами в перименопаузальном периоде [1, 2]. Существуют данные о том, что применение эстрадиола может усиливать депрессивную симптоматику у женщин в возрасте от 50 до 59 лет [35]. Однако согласно рекомендациям Британского общества по изучению менопаузы кратковременное применение ЗГТ может приводить к улучшению настроения и уменьшению выраженности симптомов депрессии у женщин в период менопаузального перехода [36].

В обзоре J. Gordon и соавт. [37] отмечается, что ЗГТ является более действенной в перименопаузальном периоде в сравнении с постменопаузой, поскольку именно в переходном периоде колебания активности гонадотропных гормонов и эстрадиола наиболее выражены. В открытом исследовании L. Cohen и соавт. [38] показано, что пациентки с депрессией в периоде перименопаузы чаще достигали ремиссии при применении трансдермального эстрадиола по сравнению с таковым в постменопаузальной группе. Опубликованы исследования G. Gava и соавт. [39], в которых отчетливо видно снижение частоты когнитивной дисфункции при инициировании гормональной терапии в рамках первых 2—3 лет после перехода в менопаузу, а при последующем обследовании этих пациенток спустя 5 и 15 лет нарушение когнитивных функций отмечалось на 64% реже.

Практикующим акушерам-гинекологам необходимо помнить, что при диагностированной депрессии средней и тяжелой степени, особенно эндогенной депрессии, необходимо применение антидепрессантов. Наиболее распространенными из них являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина [40]. В исследовании Н.П. Лапочкиной и соавт. [41] 36 пациенток (1-я группа) получали для терапии при климактерическом синдроме препарат группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в дозе 20 мг/сут, поскольку ЗГТ была противопоказана, и 33 пациенткам (2-я группа) была назначена ЗГТ трансдермальным эстрадиолом в дозе 1 мг/сут. Лечение проводилось в течение 12 нед и было высокоэффективным в обеих группах: 75 и 81,8% пациенток соответственно (p<0,05) достигли выраженного снижения симптомов климактерия [41].

Общим свойством антидепрессантов является положительное действие на настроение, эмоциональную сферу, приводящее к улучшению как общего состояния, так и психического статуса. Выбор антидепрессантов осуществляет психоневролог или психиатр. В большинстве случаев предпочтительной тактикой является назначение сбалансированных антидепрессантов с анксиолитическими (противотревожными) свойствами. Это позволяет обойтись без дополнительного назначения противотревожных препаратов, что актуально в плане профилактики полипрагмазии у пожилых пациенток, постоянно принимающих целый ряд лекарственных средств для контроля различных заболеваний и состояний (артериальная гипертензия, сахарный диабет, химиотерапия при онкологических заболеваниях и т.д.) [42—44].

Одновременно с антидепрессантами оправдано применять и малые нейролептики, противосудорожные препараты. При наличии выраженной тревожной симптоматики к антидепрессантам рекомендуется добавление анксиолитиков [45].

В устранении апериодических симптомов эффективны антидепрессанты — антагонисты серотониновых 5-HT2C-рецепторов и агонисты мелатонинергических рецепторов. Существует мнение, что эстрогены могут повышать активность серотонина. Например, L. Schnieder и соавт. [46] в исследовании с участием 358 женщин в перименопаузе, имеющих депрессию и получающих флуоксетин (286 пациенток) и флуоксетин и коньюгированные эквин-эстрогены (72 пациентки), продемонстрировали, что в 1-й группе улучшение по шкале депрессии Гамильтона имели 17,0%, а во 2-й группе — 40,1% женщин соответственно. Исследователи постулировали, что эстрогены могут потенцировать действие флуоксетина [46]. Мелатонин как иммуномодулятор, антиоксидант и производное серотонина защищает от старения, снижения иммунной устойчивости, влекущие за собой напряженность, утомляемость, тревожность, апатию и, как результат, депрессию [34]. Мелатонин доступен в различных дозировках и формах (быстрого и пролонгированного высвобождения), преимущественно в виде монопрепаратов. Как компонент комплексного средства для применения в периодах менопаузального перехода и менопаузы достаточно 1 мг мелатонина в комбинации с магнием для мягкой коррекции расстройств сна, приводящей к увеличению общего времени сна и существенному улучшению его качества [34, 42, 43].

Депрессия у женщин в период менопаузального перехода и в менопаузе признана состоянием, для которого необходима своевременная коррекция. Отмечается низкая своевременная диагностика депрессий, в формировании которых участвуют нейрогормональные, генетические, биохимические, социально-средовые, психологические факторы. Интерес авторов к механизму развития депрессии в перименопаузе, менопаузе и постменопаузе вызывает поиск генетических маркеров, нарушений нейромедиаторного обмена, нейроморфологических изменений в сенсомоторной коре головного мозга, гормональных и психонейроиммунологических нарушений. Ведение таких пациенток должно включать междисциплинарное взаимодействие с вовлечением невролога, психолога, психиатра. Кроме антидепрессантов в обязательном порядке должна быть назначена терапия для предупреждения менопаузальных симптомов, индуцирующих тревожно-депрессивные расстройства.

Анализ литературных данных продемонстрировал полярность мнений современных исследователей относительно влияния менопаузальной гормональной терапии на когнитивные функции женского организма в периоде менопаузального перехода, что требует дальнейших наблюдений за эффектами гормональной терапии с учетом возраста, старта терапии, состава, доз и схем применения препаратов, тщательного анализа анамнестических данных и объективной оценки исходного соматического и когнитивного состояния женщин. Такой комплекс мер позволит повысить качество медицинской помощи женщинам с депрессией в менопаузе и в период менопаузального перехода.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Ярыгина Т.А., Титченко Ю.П.

Сбор и обработка материала — Титченко Ю.П., Кручинина Е.В., Овчинникова В.В., Царькова А.В.

Написание текста — Титченко Ю.П.

Редактирование — Ярыгина Т.А.

The authors declare that there is not conflict of interests.

Participation of authors:

Concept and design of the study — Yarygina T.A., Titchenko Yu.P.

Data collection and processing — Titchenko Yu.P., Kruchinina E.V., Ovchinnikova V.V., Tsar’kova A.V.

Text writing — Titchenko Yu.P.

Editing — Yarygina T.A.