Развитие зубов, начинаясь на 28-й день гестации возникновением первичного эпителиального тяжа и завершаясь примерно к возрасту 21—22 лет формированием корней третьих моляров, представляет собой самый долгий процесс органогенеза в человеческом теле. Сбои на отдельных этапах этого процесса, в том числе под действием внешних факторов, приводят к аномалиям развития зубов, поэтому для понимания морфологических особенностей аномально сформированных зубов очень важно представлять основные события и механизмы одонтогенеза.

До появления первых гистологических признаков развития зубов нервные волокна прорастают ткань челюстей, образуя сплетения недалеко от мест скопления эктомезенхимы — будущих зачатков зубов — по некоторым данным, тем самым запуская одонтогенез [6]. В зачатках зубов вырабатываются продукты большого количества генов, в том числе сигнальные молекулы и вещества, отвечающие за взаимодействие эпителия и мезенхимы. Ранние стадии одонтогенеза регулируют, в частности, такие сигнальные молекулы, как: PAX9, MSX1, фактор роста нервов (nerve growth factor, NGF), костный морфогенетический белок (bone morphogenetic protein, BMP), фактор роста фибробластов (fibroblast growth actor, FGF), продукты генов семейства Hedgehog (Sonic Hedgehog, SHH), Distal-less (DLX) и Wingless (WNT). Доказано, что мутации генов MSX1 и PAX9 приводят к селективной аплазии зубов [4, 6, 33, 44, 46, 47], при этом мутации MSX1 также отвечают за развитие некоторых расщелин лица [30, 35].

Первым морфологическим признаком одонтогенеза служит утолщение эпителия, выстилающего полость рта эмбриона, по всей длине верхней и нижней челюсти — первичный эпителиальный тяж [1]. Его положение задает фактор трансмиссии OSR-2, ограничивающий действие сигнального пути BMP4-MSX1 зоной внутриротовой эктодермы в проекции будущей зубной пластинки. Указанный сигнальный путь работает в двух направлениях: на ранних этапах развития зубов источником сигнальных молекул является утолщенный эпителий, реципиентом — подлежащая мезенхима; позднее, напротив, скопления мезенхимальных клеток посылают «сигналы» эпителиальной части зачатка [50].

Дальнейшая пролиферация эктодермы приводит к формированию зубной пластинки, которая затем погружается в подлежащую мезенхиму. Эти процессы регулирует в основном фактор роста фибробластов. Клетки мезенхимы образуют отдельные зубные сосочки, определяя тем самым количество зубов. Мезенхима в области зубной пластинки происходит из нервного гребня в результате миграции его фрагментов в сегменты верхней и нижней челюсти, возникающие из I и II жаберных дуг [1].

На верхней челюсти зубная пластинка сливается из нескольких очагов одонтогенного эпителия. Центральные резцы возникают из фокусов эпителия на нижнем крае носовых отростков, остальные зубы, кроме вторых резцов, — из участков на верхнечелюстных отростках. Верхние боковые резцы представляют собой уникальный случай «слияния» двух центров эпителия и мезенхимы, расположенных на медиальном носовом и верхнечелюстных отростках. Именно этим и объясняется большое количество аномалий развития боковых резцов — по данным многих авторов, эти зубы чаще всего подвержены аплазии, микродентии, дупликации, а также в этой области возникает самое большое число сверхкомплектных зубов и одонтом [12, 19, 32]. Линия слияния двух очагов одонтогенного эпителия в области боковых резцов видна до восьмой недели внутриутробного развития [12]. Начиная с 37—42-го дня гестации, верхняя и нижняя зубные пластинки представляют собой непрерывные подковообразные тяжи. На этом этапе FGF действует как митоген для одонтогенных клеток и стимулирует экспрессию фактора транскрипции MSX1. Расположение зубов определяется относительной активностью экспрессии BMP, FGF, SHH и WNT, а также исходным расположением соответствующих островков мезенхимы [5]. Формирование отдельных зачатков обеспечивает экспрессия в межзубных промежутках белка Sostdc1 (эктодин), — антагониста BMP [29]. Кроме расположения зубов, сигнальные пути, регулирующие эпителиально-мезенхимальные взаимодействия, также задают количество зубов и обеспечивают формирование бугров у моляров [7]. Дальнейший рост и дифференцировка зубов, формирование коронок и корней зависят от соотношения FGF, белков сигнального пути BMP, активина и их эндогенных ингибиторов — фоллистатина и эктодина. Различные молекулярные механизмы, задающие форму конкретных зубов, представлены в табл. 1.

На 12—16-й неделе гестации в каждой челюсти формируются зачатки десяти молочных зубов — позднее позади каждого из них возникает предшественник соответствующего постоянного зуба. Зачатки первых постоянных моляров появляются еще позже из дистальных участков зубной пластинки. Каждый зачаток состоит из эмалевого органа и зубного сосочка, окруженных зубным фолликулом или мешочком. Из зубного сосочка, образующегося из нервного гребня, и зубного фолликула мезодермального происхождения развиваются пульпа и часть пародонта соответственно.

Каждый эмалевый орган в своем развитии проходит несколько стадий, начиная с небольшой зубной почки, переходящей за счет быстрого деления базальных клеток в стадию «шапочки», а затем — в стадию «колокольчика».

Одновременно с ростом происходит тканевая дифференцировка: наружный слой эмалевого органа формирует слой кубовидных клеток — внешний эмалевый эпителий. Центральная часть эмалевого органа на ранних этапах представлена звездчатым ретикулом, состоящим из звездчатых клеток, свободно расположенных в жидком матриксе. Внутренний слой, прилегающий к зубному сосочку, представляет собой внутренний эмалевый эпителий, которому затем суждено дифференцироваться в амелобласты, дающие начало эмали. Амелобласты синтезируют и секретируют белки эмалевого матрикса: энамелин, амелогенин и амелобластин. Этот процесс регулируют такие гены, как: AMELX, AMBN, ENAM, CTIP2, KLK4, TBX1, TGF-β1, TGFβR1 и MMP20 [10]. В фазу секреции и созревания эмали амелогенин, энамелин и амелобластин деградируют под действием энамолизина (MNP20) и калликреина 4 (KLK4). Сливаясь на одном из участков, наружный и внутренний эмалевый эпителий образуют шеечную петлю, продолжающуюся в эпителиальное влагалище корня зуба, мигрирующее вдоль будущего корня по мере его роста. Клетки эпителиального влагалища корня выделяют множество факторов транскрипции и роста (в том числе SHH, DLX2 и Patched 2), в дальнейшем дифференцируются в цементоциты, а некоторые редуцированные участки эпителиального слоя формируют эпителиальные островки Малассе. Количество корней зуба определяется инвагинацией влагалища корня, в результате чего оно оказывается разделенным на несколько подотделов. Регулируют этот процесс белки сигнальных путей Wnt и Tgf-β, в частности, ядерный фактор I-C (nuclear factor I-C, NFIC), обеспечивающий взаимодействие эпителиального влагалища корня с мезенхимой [20, 49]. В исследовании Kim (2015) у мышей с ингибированным NFIC наблюдалось увеличение полостей зубов за счет отсрочки апикального смещения бифуркации корней — т. е. возникали характерные черты тауродонтизма [18]. Аналогичные изменения, а также появление сверхкомлектных зубов и упрощение формы коронковой части моляров отметил Yang (2015) у мышей с мутацией WNT10A [49].

Под действием молекулярных факторов роста, выделяемых внутренним эмалевым эпителием, периферические эктомезенхимальные клетки зубного сосочка дифференцируются в одонтобласты, формирующие дентин. Образование дентина всегда предшествует и служит необходимым условием для превращения преамелобластов в амелобласты. Внутренний эмалевый эпителий в области влагалища корня также индуцирует дифференцировку одонтобластов, но отсутствие промежуточного слоя тормозит формирование амелобластов — поэтому дентин корня вместо эмали в местах распада наружного эмалевого эпителия влагалища корня покрывается цементом. Еще недавно широко дискутировался вопрос о том, участвуют ли клетки эпителиального влагалища корня в выработке цемента. Сегодня наиболее распространено следующее мнение: эпителиальное влагалище задает форму корня и опосредует образование цемента, но сами эпителиальные клетки цемент не секретируют [25, 37]. Однако полностью опровергнуть участие этих клеток в цементогенезе невозможно — существуют множественные экспериментальные подтверждения того, что клетки эпителиального влагалища способны к эпителиально-мезенхимальному переходу с образованием предшественников цементоцитов [39].

При фрагментации эпителиального влагалища корня из-за запрограммированной гибели клеток (апоптоза) часть клеток все-таки сохраняется, формируя в связке периодонта эпителиальные островки Малассе. Эти островки служат источником возникновения некоторых одонтогенных образований эпителиальной природы [15]. Тем не менее островки Малассе вовсе не являются бесполезным рудиментом, случайными остатками эмбриональных тканей — доказано, что они играют существенную роль в поддержании гомеостаза в связке периодонта, предотвращают резорбцию и анкилоз корня и индуцируют выработку бесклеточного цемента (а возможно, и сами секретируют его) [25, 39].

Амелобласты в области внутреннего эмалевого эпителия и прилежащие к ним одонтобласты формируют двуслойную мембрану, которая за счет селективного деления клеток придает специфическую форму разным группам зубов. Нужные для этого складки и выпячивания мембраны обеспечивают молекулы, продуцируемые эмалевым узелком зубного органа. Эмалевый узелок — сигнальный центр, образование которого контролирует ген p21, активирующийся вскоре после начала экспрессии генов SHH. Впервые он был обнаружен еще в 20-х годах XX века как небольшое скопление эпителиальных клеток над сгустками мезенхимы, организующимися в зубные сосочки. Почти сразу же после открытия B. Orban (1928) предположил роль эмалевых узелков в формировании бугров моляров [31]. Сегодня хорошо известно, что именно молекулы из эмалевого узелка — в первую очередь фактор транскрипции MSX2 и митоген FGF4 — определяют расположение бугров моляров и премоляров, а их точную форму задает эктодин — ингибитор морфогенетического белка кости (bone morphogenetic protein, BMP), подавляющий пролиферацию эктомезенхимы.

Уже на стадии «шапочки» происходит не только наращивание массива клеток — за счет складок внутреннего эмалевого эпителия намечается форма коронок зубов, окончательно закрепляющаяся на стадии «колокольчика» [41]. В местах эпителиальных складок на молярах возникают две борозды (впервые описаны Schour в 1962 г.) — это первичные структуры, очерчивающие контуры будущих бугров [34]. По обе стороны от эпителиальных борозд под действием FGF4 продолжается активная пролиферация внутреннего эмалевого эпителия и подлежащей мезенхимы (рост мезенхимы необходим для поддержания постоянного положения эмалевого узелка относительно будущих бугров). На стадии колокольчика первичные эмалевые узелки исчезают и в проекции вершин бугров возникают вторичные узелки, контролирующие полное формирование бугров. Таким образом, эмалевые узелки обеспечивают неравномерную митотическую активность в разных участках зачатка, тем самым придавая ему специфическую для конкретного вида зубов форму.

Вторичные эмалевые узелки сохраняются вплоть до окончательного формирования коронки зуба. После образования эмали эмалевый орган деградирует, а наружный и внутренний эмалевый эпителий вместе с остатками промежуточного слоя образуют остаточный эмалевый эпителий, позже сливающийся с покрывающей его слизистой оболочкой и ограничивающий путь прорезывания зуба [6].

Слой мезенхимы зубного фолликула, прилежащий к уже сформированному цементу корня, превращается во внутренний слой связки периодонта, состоящий из вновь образованных волокон коллагена.

Инициацию, ориентацию и организацию эмалевых призм определяют белки внеклеточного матрикса, рассеянные между амелобластами и дентином. Этот матрикс постоянно секретируется, пока кристаллы гидроксиапатита растут в длину, а затем быстро деградирует на этапе вызревания эмали, т. е. роста кристаллов в ширину, обеспечивая полную минерализацию — переход от матрикса, содержащего 30% минералов по весу, к чрезвычайно высоко организованной структуре, почти полностью состоящей из неорганических веществ [28].

В процессе амелогенеза амелобласты проходят через несколько стадий дифференцировки: пресекреторную, секреторную, переходную и вызревания [36]. Вместе с морфологией клеток меняется и состав внеклеточного матрикса. В пресекреторную фазу амелобласты удлиняются и поляризуются, готовясь к выработке большого количества белков. На этом этапе они также играют важную роль в резорбции базальной пластинки, отделяющей их от предентина.

В секреторную фазу амелобласты представляют собой высокие цилиндрические эпителиальные клетки с отростками Томса. При сканирующей электронной микроскопии эмаль на этом этапе выглядит как неравномерный волнистый слой, который, однако, к концу секреторной фазы достигает полной толщины. Из минеральных структур первым в нем образуется аморфный фосфат кальция, позже переходящий в кристаллический аппатит [3]. По мере роста слоя эмалевого матрикса амелобласты, соединенные между собой десмосомами, отодвигаются от дентина.

В переходную фазу клетки становятся короче и теряют отростки Томса, их секреторная активность падает, но не прекращается полностью. В стадии вызревания функция амелобластов сводится к контролю транспорта ионов (кальция, фосфата, бикарбоната) и pH [22, 23]. Лишь когда эмаль полностью минерализована, а органический матрикс деградировал, амелобласты прекращают свое существование — они съеживаются, принимают кубовидную форму и в конце концов образуют пелликулу зуба, которая слущивается после прорезывания.

Экстрацеллюлярный матрикс содержит белки (амелогенин, энамелин, амелобластин, амелотин) и протеазы (матриксную металлопротеиназу-20 (энамелизин) и калликреин-4), точные сроки и очередность экспрессии и секреции которых задаются различными генетически детерминированными сигнальными путями [14]. Недостаточность любого из этих белков и протеаз приводит к несовершенному амелогенезу (табл. 2) [26]. Кроме того, в ранние фазы амелобласты секретируют некоторые другие белки и гликопротеины, не принимающие прямого участия в построении эмали, но играющие важную роль в амелогенезе — это прежде всего бигликан и дентинный сиалофосфопротеин [2].

Функции основных морфогенетических белков и протеаз эмали представлены в табл. 2.