Воспалительные заболевания пародонта представляют серьезную проблему для здравоохранения во всем мире, поскольку являются широко распространенной патологией и негативно влияют на качество жизни людей. Патогенез пародонтита включает в себя сложный каскад иммунных и воспалительных реакций, который инициируется бактериями биопленки полости рта. Активированные липосахаридами и эндотоксинами пародонтопатогенов фибробласты, макрофаги и моноциты приводят к резкому высвобождению и накоплению в тканях пародонта провоспалительных медиаторов [1, 2].

Воспаление в тканях пародонта часто становится хроническим, когда локализованная и сдерживаемая воспалительная реакция смещается в сторону прогрессирующего воспаления и деструкции тканей [3]. Это происходит в случае дисбиотического сдвига в микробиоме полости рта с нарастанием количества пародонтопатогенных видов бактерий, когда они не могут быть уничтожены острой воспалительной реакцией [4]. Другой причиной хронизации процесса являются нарушения иммунного ответа хозяина, что также приводит к длительной воспалительной реакции и повреждению собственных тканей. Рекрутируются клетки, выделяются медиаторы адаптивного иммунитета, продолжают активироваться популяции макрофагов, формируется гуморальный ответ. Неразрешенное воспаление приводит к разрушению периодонтального прикрепления и альвеолярной кости [5, 6].

Важную роль в динамике воспаления при пародонтите играют эйкозаноиды — группа веществ, образующихся из фосфолипидов клеточных мембран [7]. Под действием инфекционных агентов и других триггеров воспаления происходит нарушение упорядоченной структуры мембранных фосфолипидов и запускается каскадный метаболизм медиаторов воспаления. Первым этапом является образование арахидоновой кислоты, которая в свою очередь является субстратом для двух основных групп ферментов: циклооксигеназ и липоксигеназ. При пародонтите основное внимание привлекает циклооксигеназный путь метаболизма арахидоновой кислоты (АК), который приводит к образованию простагландинов [8—10].

Патогенетическое действие простагландинов заключается в том, что они расширяют микрососуды в очаге воспаления, повышают проницаемость сосудистой стенки, вызывают сенсибилизацию ноцицепторов, усиливают агрегацию тромбоцитов, ускоряют высвобождение лизосомальных ферментов и коллагеназы из активированных макрофагов, а также обладают пирогенным эффектом. Одним из наиболее активных метаболитов АК является простагландин E2 (ПГЕ2), который участвует в деструкции альвеолярной кости при пародонтите, нарушая баланс между функциями остеобластов и остеокластов [11].

Гиперпродукция провоспалительных медиаторов и выраженная деструкция тканей пародонта приводят к системной воспалительной реакции. К медиаторам острой фазы воспаления относится C-реактивный белок (СРБ), который вырабатывается гепатоцитами в ответ на воспаление и повреждение тканей. При помощи СРБ активируется фагоцитоз бактериальных и поврежденных клеток, что усиливает последующий локальный воспалительный ответ на инфекцию, травму, некроз. У здоровых людей в сыворотке крови обнаруживаются лишь следы СРБ (<1,0 мг/л), в то время как при острых бактериальных инфекциях уровень его содержания может превышать 100 мг/л. В связи с этим СРБ может использоваться в качестве неспецифического маркера активности системного воспаления [12, 13].

В настоящее время «золотым стандартом» лечения хронического генерализованного пародонтита является удаление мягких и твердых зубных отложений, полирование корней зубов и антимикробная обработка рта для устранения пародонтопатогенной микрофлоры [14, 15]. Хотя за последние годы было разработано много новых средств для местного применения при консервативном лечении пародонтита, ни одно из них нельзя считать идеальным препаратом. Доступные в настоящее время жидкие лекарственные формы недостаточно эффективны при пародонтите средней и тяжелой степеней, что подтверждается рецидивами и обострениями заболевания [16].

Основными проблемами, связанными с применением жидких средств местного действия, являются: большой расход препарата, необходимость повторного применения, низкая проникающая способность активных компонентов в глубокие пародонтальные карманы, невозможность обеспечения стойкого и длительного антибактериального и антисептического эффекта. Высокая скорость клиренса жидкости из пародонтального кармана является фактором, лимитирующим эффективность препарата, поскольку приводит к быстрому снижению терапевтической концентрации активных компонентов [17]. В связи с этим требуется неоднократное введение лекарств, что приводит к неудобствам и побочным эффектам, либо пациентам приходится назначать антимикробные средства системного действия [18, 19].

В последние годы исследования сосредоточены на разработке таких систем местной доставки антимикробных и противовоспалительных препаратов в ткани пародонта, которые позволяют создать достаточную для воздействия концентрацию лекарственного средства в слизистой оболочке, избежать побочных эффектов, увеличить время воздействия активных веществ. В частности, разработаны средства в виде гелей, которые являются матрицей-носителем биоактивных веществ. Форма в виде геля удобна для применения, обладает адгезией к поверхности слизистой оболочки, долго удерживается в пародонтальных карманах, что обеспечивает пролонгированную доставку активных веществ в ткани [20, 21].

Одним из местных антимикробных средств, применяемых в пародонтологии, является гель Метрогил-дента. Данный препарат обладает широким спектром антимикробного действия за счет входящих в его состав метронидазола и хлоргексидина [22]. Многолетняя практика показала эффективность применения геля Метрогил-дента в консервативном лечении заболеваний пародонта, однако в последние годы острой проблемой во всем мире стала нарастающая резистентность микрофлоры к традиционным антимикробным препаратам [23]. Кроме того, местная антимикробная терапия оказывает лишь этиотропное действие и наиболее эффективна в начальных стадиях воспалительного процесса в тканях пародонта, когда устранение причинных факторов приводит к саморазрешению воспаления [24, 25].

При выраженной деструкции тканей пародонта необходимо применение комбинированных лекарственных средств, которые оказывают воздействие сразу на несколько факторов патогенеза пародонтита [26]. Одним из таких препаратов является стоматологический гель Холисал. В его состав входит цеталкония хлорид, обладающий антисептическими свойствами в отношении бактерий, вирусов и грибов, и холина салицилат с противовоспалительными и аналгезирующими эффектами.

Данный препарат, помимо прямого антимикробного действия на пародонтопатогенную микрофлору, позволяет блокировать каскад воспалительных реакций в тканях пародонта, который инициируется бактериями биопленки ротовой полости. Противовоспалительный эффект холина салицилата, входящего в состав Холисала, основан на подавлении активности циклооксигеназ ЦОГ-1 и ЦОГ-2, торможении функции макрофагов и нейтрофилов, снижении ими секреции провоспалительных медиаторов, оказывающих разрушающее воздействие на ткани пародонта [27, 28]. В ряде клинических исследований показано, что Холисал улучшает состояние тканей пародонта при пародонтите [29, 30], однако не изучено влияние данного препарата на динамику местных и системных медиаторов воспаления, таких как АК, ПГЕ2, СРБ.

Цель настоящего исследования — изучить эффективность применения препарата Холисал в составе консервативного лечения хронического пародонтита на основании клинических и биохимических показателей.

Материал и методы

Клиническое исследование проводили на базе отделения терапевтической стоматологии ФГБУ НМИЦ «ЦНИИСиЧЛХ» Минздрава России. Дизайн исследования — проспективное открытое контролируемое.

Для участия в исследовании были отобраны 100 пациентов в возрасте от 35 до 65 лет обоих полов с диагнозом «хронический пародонтит». Критерии включения пациентов в исследование: хронический генерализованный пародонтит (ХГП) средней тяжести в фазе обострения (шифр K05.31 по МКБ-10).

Критериями невключения являлись: тяжелые соматические заболевания в стадии декомпенсации; онкологические заболевания; период беременности и лактации; курение; аллергические реакции на медикаменты; необходимость системного приема любых медикаментов; антибиотикотерапия, проводившаяся в ближайший месяц до настоящего исследования. Из исследования исключались лица, не соблюдающие протокол исследования.

Диагноз устанавливали на основании жалоб, данных клинического и рентгенологического исследований (ортопантомограмма). Степень тяжести заболевания устанавливали на основании глубины пародонтальных карманов (3,5—5 мм) и степени деструкции кортикальной пластинки и костной ткани межзубных перегородок при рентгенологическом исследовании, которая не превышала ¹/₂—¹/₃ длины корня.

Всем пациентам, согласившимся принять участие в исследовании, подробно были разъяснены цель, методы исследования. Для правового оформления было предложено подписать информированное согласие. Пациенты, не понимающие цель исследования и не подписавшие формы согласия, в исследование включены не были.

В зависимости от применяемых лекарственных средств в схеме комплексного консервативного лечения ХГП пациенты были разделены на две группы: основную — 50 пациентов, у которых для местной обработки тканей пародонта применяли гель Холисал («Pharmaceutical Works Jelfa, S.a.», Польша); контрольную — 50 пациентов, у которых для местной антимикробной обработки использовали гель Метрогил-дента («Unique Pharmaceutical Laboratories», Индия).

Клиническое обследование пациентов включало в себя тщательный сбор жалоб и анамнеза, осмотр, определение и расчет пародонтальных индексов. При оценке пародонтального статуса определяли глубину пародонтальных карманов; индекс гигиены рта по J. Green, J. Vermillion (1964); индекс мягкого зубного налета в придесневой области по Silness—Loe (1962), индекс кровоточивости по Muhlemann (H. Muhlemann, S. Son, 1971) в модификации Коуэлл (C. Cowell и соавт., 1975), папиллярно-маргинально-альвеолярный индекс (РМА) по C. Parma (1960).

Лабораторное исследование проводили для оценки содержания маркеров местного и системного воспаления в динамике (до начала лечения и через 14 дней от начала курса консервативного лечения).

Для оценки интенсивности местного воспалительного процесса определяли содержание АК и ПГЕ2 в десневой крови. Забор десневой крови производили у каждого пациента в области переходной складки полости рта в количестве не менее 1 мл. Сразу после получения кровь помещали в стерильную пробирку и хранили в морозильной камере при температуре 18—20 °C вплоть до транспортировки в лабораторию.

Содержание АК в исследуемых образцах определяли с помощью газожидкостной хроматографии следующим образом. Биологический материал экстрагировали раствором Фолча (хлороформ-метанольная смесь). Метанолиз производили в присутствии ацетилхлорида. Полученные эфиры анализировали на газожидкостном хроматографе, рассчитывали концентрацию АК, которую выражали в масс-процентах (мас. %).

Определение содержания ПГЕ2 в плазме крови проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест-системы PGE2 для количественного определения ПГЕ2 (фирма «R&D Systems», США) по стандартной методике. Учет концентрации проводили с помощью анализатора Multiscan при длине волны 450 нм, результат исследования выражали в пг/мл.

Для оценки активности системного воспаления исследовали содержание высокочувствительного СРБ (вч-СРБ) в венозной крови. Взятие крови из локтевой вены производилось утром натощак. Концентрацию СРБ в сыворотке крови определяли иммунотурбидиметрическим методом с использованием латексных частиц. Исследование проводили на биохимическом анализаторе Sapphire 400 («Hirose Electronic System», Япония) с применением набора реагентов СРБ-Витал.

Перед началом лечения пациентов обеих групп обучали методам индивидуальной гигиены: стандартному методу чистки по Г.Н. Пахомову, техникам использования флоссов, межзубных ершиков, ирригатора. Тактика лечения была следующей. Всем пациентам в одно посещение проводили консервативное лечение пародонтита, включающее профессиональную гигиену рта с удалением над- и поддесневых зубных отложений ультразвуковым способом и системой Air Flow, полирование поверхностей зубов, промывание пародонтальных карманов физиологическим раствором.

В основной группе сразу после окончания профессиональной гигиены в стоматологическом кресле проводили аппликации на десну и введение в пародонтальные карманы геля Холисал при помощи шприца с тупой канюлей в необходимом количестве. В домашних условиях пациентам основной группы назначали самостоятельное применение геля Холисал. Гель рекомендовали наносить на десну зубной щеткой после чистки зубов ежедневно 3 раза в день, с последующим воздержанием от приема пищи и жидкостей в течение 10 мин. Продолжительность лечения составляла 14 дней.

Пациентам контрольной группы после снятия зубных отложений проводили обработку тканей пародонта препаратом Метрогил-дента с введением геля в пародонтальные карманы, затем пациенты использовали гель самостоятельно в течение 14 сут, осуществляя аппликации на десну 3 раза в день, с последующим воздержанием от приема пищи и жидкостей в течение 10 мин.

По истечении 14 дней от начала лечения пациенты обеих групп являлись на прием для повторного обследования.

Для сравнительной оценки эффективности лечения между группами рассчитывали редукцию стоматологических индексов по формуле (X1–X2)·100%/X1, где X1— величина индекса до лечения, X2 — величина индекса после лечения.

Статистический анализ результатов исследования проводили с помощью компьютерной программы Statistica 12.0 («StatSoft», США). При межгрупповом сравнении показателей использовали критерий Манна—Уитни, при оценке изменения индексов в динамике — критерий Вилкоксона.

Результаты и обсуждение

Клиническое обследование пациентов после завершения лечения показало, что оба лечебных препарата в виде геля хорошо переносятся. У пациентов обеих групп через 14 дней от начала лечения отмечалась положительная динамика в состоянии тканей пародонта. Пациенты отмечали субъективное улучшение состояния десны, снижение интенсивности кровоточивости при чистке зубов, исчезновение неприятного запаха изо рта.

В основной группе 46 (92,0%) пациентов отмечали обезболивающий эффект от применения геля Холисал, который наступал через 3—5 мин после его аппликации на десну и сохранялся в течение нескольких часов. Это свойство Холисала позволяло обеспечить пациентам комфортное состояние, в том числе при приеме пищи, что положительно сказывалось на их мотивации к ежедневному применению данного препарата. В контрольной группе, где для местного пародонтологического лечения применяли гель Метрогил-дента, пациенты отмечали снижение болевых ощущений только через 5—7 дней после начала консервативного лечения.

В основной группе эффективность лечения ХГП путем консервативной терапии с применением Холисала была выше. Так, через 14 дней от начала лечения у пациентов в основной группе наблюдалось статистически значимое снижение глубины пародонтальных карманов с 4,7±0,32 до 3,6±0,19 мм (p<0,001 по сравнению с уровнем до лечения) (табл. 1, 2). Также произошло достоверное снижение других стоматологических показателей: индекс гигиены Green—Vermillion снизился на 60,7% (<0,001 по сравнению с уровнем до лечения), индекс зубного налета Silness—Loe — на 73,1% (p<0,001), индекс РМА — на 68,8% (p<0,001), а индекс кровоточивости Muhlemann—Cowell — на 68,0% (p<0,001).

Таблица 1. Индексная оценка состояния пародонта до и после лечения в группах исследования (M±m)

Таблица 2. Доверительная вероятность различия клинических индексов до и после лечения

Примечание. p* — доверительная вероятность различия показателей в каждой группе до и после лечения (по критерию Вилкоксона), p** — доверительная вероятность различия показателей между группами (по критерию Манна—Уитни).

При использовании в комплексной терапии геля Метрогил-дента эффективность лечения ХГП, по данным клинического обследования, была ниже. В частности, у пациентов контрольной группы лишь незначительно снизилась глубина пародонтальных карманов (с 4,5±0,22 до 4,2±0,17 мм, p>0,05) (см. табл. 1, 2). Также у пациентов контрольной группы была достоверно ниже, чем в основной группе, редукция всех показателей индексной оценки. Индекс гигиены Green—Vermillion у пациентов контрольной группы снизился на 51,9% (p<0,001), индекс зубного налета Silness—Loe — на 64,0% (p<0,001), индекс РМА — на 43,7% (p<0,001), индекс кровоточивости Muhlemann—Cowell — на 45,8% (p<0,001).

Одной из задач исследования являлось сопоставление клинических показателей с содержанием биохимических маркеров, характеризующих активность воспаления и деструкцию тканей у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом.

Лабораторное исследование показало, что до лечения содержание АК в десневой крови у пациентов основной группы составляло 8,3±0,23 мас. %, в контрольной группе — 8,1±0,19 мас. %, а содержание ПГЕ2 — 1725±32 и 1709±25 пг/мл соответственно (табл. 3). Достоверных различий этих показателей между группами выявлено не было (p>0,05 по критерию Манна—Уитни).

Через 14 дней от начала лечения содержание АК в десневой крови у пациентов основной группы составило 7,1±0,15 мас. %, в контрольной группе — 7,1±0,22 мас. % (см. табл. 3), а содержание ПГЕ2 — 1559±30 и 1682±27 пг/мл соответственно (p<0,05) (табл. 4). По сравнению с исходным уровнем у пациентов основной группы после завершения курса консервативного лечения содержание АК и ПГЕ2 в десневой крови достоверно снижалось (p<0,05), в то время как у пациентов контрольной группы содержание этих биомаркеров воспаления за период исследования достоверно не изменилось (p>0,05).

Таблица 3. Динамика биохимических маркеров воспаления до и после консервативного лечения в клинических группах (M±m)

Таблица 4. Доверительная вероятность различия биохимических показателей до и после лечения

Примечание. p* — доверительная вероятность различия показателей в каждой группе до и после лечения (по критерию Вилкоксона), p** — доверительная вероятность различия показателей между группами (по критерию Манна—Уитни).

Исследование в динамике активности системного воспаления у пациентов с пародонтитом позволило установить следующие закономерности. До лечения содержание вч-СРБ в венозной крови у пациентов основной группы составляло 4,35±0,29 мг/л, у пациентов контрольной группы — 4,19±0,27 мг/л (без достоверных различий между группами, p>0,05). После окончания курса консервативного лечения в обеих группах наблюдалось достоверное снижение содержания вч-СРБ в венозной крови. Так, у пациентов основной группы этот показатель после лечения составил 2,14±0,22 мг/л (p<0,05 по сравнению с исходным уровнем), в контрольной группе — 3,07±0,35 мг/л (p<0,05 по сравнению с исходным уровнем). Следует отметить, что у пациентов основной группы произошло более выраженное снижение содержания вч-СРБ (на 50,8%), чем в контрольной группе (на 26,7%), в результате этого после окончания лечения отмечались достоверные различия показателей между группами (p<0,05 по критерию Манна—Уитни).

Таким образом, проведение курса консервативной терапии в течение 14 дней позволяло значительно улучшить состояние тканей пародонта у пациентов обеих клинических групп, но у пациентов основной группы положительная динамика клинических показателей была более выраженной. Это обусловлено более высоким противовоспалительным эффектом препарата Холисал за счет наличия в его составе активных компонентов с различными механизмами действия. Антимикробное действие на пародонтопатогенную микрофлору и снижение выброса провоспалительных медиаторов иммунного ответа способствовали синергетической терапевтической эффективности у пациентов с пародонтитом.

Анализ лабораторных показателей в динамике позволял объективно оценить эффективность лечебно-профилактических мероприятий. У пациентов основной группы через 14 дней ежедневного применения геля Холисал отмечалось достоверное снижение содержания АК и ПГЕ2 в десневой крови, что указывало на разрешение воспалительно-деструктивного процесса в тканях пародонта.

Применение в комплексном консервативном лечении пародонтита нестероидных противовоспалительных средств, к которым относится холина салицилат, является патогенетически оправданным, поскольку прерывает развитие воспалительного ответа и способствует разрешению воспаления в тканях пародонта. Хотя основной механизм действия салицилатов основан на блокаде циклооксигеназного пути воспаления, эти вещества могут проявлять дополнительные терапевтические свойства. Салицилаты ингибируют инфильтрацию лейкоцитов через стенку кровеносного сосуда в очаг воспаления, снижают экспрессию протеолитического фермента эластазы, высвобождаемого в результате дегрануляции нейтрофилов, ингибируют действие ядерного фактора NF-κB, который индуцирует экспрессию различных провоспалительных генов, включая гены, кодирующие цитокины и хемокины [31—34].

Несмотря на то что пародонтит проявляется как локальный воспалительно-деструктивный процесс в тканях пародонта, в ходе воспаления пародонтопатогены, продукты их метаболизма, а также провоспалительные медиаторы получают доступ в кровоток, тем самым способствуя развитию системных расстройств. Одним из маркеров системной воспалительной реакции является повышение в крови содержания СРБ.

За последнее десятилетие были разработаны новые высокочувствительные иммунохимические методы определения СРБ в сыворотке крови, которые позволяют выявлять даже следовые концентрации этого белка (<1,0 мг/л). Исследование с такой высокой чувствительностью значительно расширяет диагностические возможности, поскольку выявляет не только острый воспалительный процесс, но и хроническое эндогенное воспаление низкой степени выраженности с субклиническим течением.

Как показало настоящее исследование, до начала лечения у пациентов обеих групп содержание вч-СРБ в венозной крови составляло >4 мг/л, что указывало на наличие системной воспалительной реакции в организме больных. В то же время данные научной литературы свидетельствуют о том, что даже умеренное повышение концентрации СРБ в крови, как, например, происходит при заболеваниях тканей пародонта, может представлять собой дополнительный неблагоприятный фактор риска эндотелиальной дисфункци и развития сердечно-сосудистых заболеваний. Точный механизм участия СРБ в развитии сердечно-сосудистых заболеваний пока не ясен, однако предполагают, что он активирует систему комплемента и вовлекается в процесс образования атеросклеротических бляшек на стенках сосудов [35].

По нашим данным, включение в курс консервативного пародонтологического лечения препарата Холисал приводило к существенному уменьшению активности воспаления как местного, так и системного, оцениваемого по уровню вч-СРБ в сыворотке крови. В связи с этим особенно показано применение данного препарата у пациентов с пародонтитом, имеющих дополнительные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, такие как курение, метаболические и эндокринные нарушения, которые также приводят к системным воспалительным реакциям.

Заключение

Введение препарата Холисал в пародонтальные карманы после профессиональной гигиены и ежедневное применение в виде аппликаций в течение 14 дней позволяли повысить эффективность консервативного лечения хронического пародонтита по сравнению с аналогичной схемой лечения, в которой применяли стоматологический гель, обладающий только антимикробными свойствами, о чем свидетельствовала положительная динамика клинических индексов.

Преимуществом применения геля Холисал при консервативном лечении хронического пародонтита являлся его обезболивающий эффект, который отмечался у 92,0% пациентов, наступал в течение нескольких минут после его аппликации на десну и сохранялся в течение нескольких часов. Это свойство Холисала позволяло обеспечить пациентам комфортное состояние и положительно сказывалось на их мотивации к проведению лечения.

После курса комплексного консервативного пародонтологического лечения с применением для местной обработки полости рта геля Холисал у всех пациентов основной группы достоверно снижались показатели содержания АК и ПГЕ2 в десневой крови, в то время как у большинства пациентов контрольной группы содержание этих показателей в десневой крови оставалось на более высоком уровне.

Включение в курс консервативного пародонтологического лечения препарата Холисал приводило к существенному уменьшению активности системного воспаления, оцениваемого по уровню вч-СРБ в сыворотке крови.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.