Золендроновая кислота, относящаяся к группе бифосфонатов, используется при лечении онкологических пациентов с костными метастазами. Однако при терапии бифосфонатами 7—10% пациентов могут столкнуться с осложнением терапии — медикаментозным остеонекрозом челюстей (МОНЧ) [1—4]. Патофизиология МОНЧ активно исследуется, но до конца не изучена [5—7].
Для профилактики и ранней диагностики МОНЧ эффективны стоматологические осмотры пациентов, принимающих остеомодифицирующие агенты, с трехмесячными интервалами [8]. Новой тенденцией в ранней диагностике МОНЧ является анализ результатов позитронно-эмиссионной и компьютерной томографии (ПЭТ-КТ) [9]. Исследователи отмечают, что сцинтиграфия костей и ПЭТ-КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) позволяет выявить минимальные и субклинические изменения в костях раньше, чем обычные радиологические методы [10]. ПЭТ-КТ с 18F-ФДГ можно использовать для мониторинга эффективности лечения МОНЧ [11]. ПЭТ-КТ использовалось для количественного анализа костного метаболизма в различных отделах при приеме золендроновой кислоты и деносумаба [12]. Инструмент определения плотности челюстей на КТ позволяет дифференцировать здоровые и пораженные ткани челюстей с высокой точностью. Наша гипотеза состоит в том, что исследование плотности челюстей в процессе терапии золендроновой кислотой позволит выявить математическую связь между количеством введений золендроновой кислоты и значениями плотности челюстей.
Материал и методы
В ретроспективное когортное исследование вошли 14 пациентов с онкологическим заболеванием в возрасте 45—72 лет. Половозрастной состав: 1 (7,14%) мужчина и 13 (92,85%) женщин, средний возраст обследованных составил 60,7±8,2 года. Информация о диагнозах, виде и схеме лечения была получена из медицинских карт пациентов. Диагнозы исследуемых пациентов приведены в табл. 1.
Таблица 1. Локализация злокачественного новообразования у исследуемых пациентов (n=14)
| Диагноз | Частота, n | Валидный процент, % |
| Рак молочной железы | 12 | 85,7 |
| Рак шейки матки | 1 | 7,1 |
| Рак предстательной железы | 1 | 7,1 |
Пациентам проводилось комбинированное, комплексное либо сочетанное лечение в зависимости от диагноза (табл. 2).
Таблица 2. Терапия у исследуемых пациентов (n=14)
| Терапия | Частота, n |
| Гормональная + золендроновая кислота | 7 |
| Гормональная + лучевая + золендроновая кислота | 4 |
| Золендроновая кислота — монотерапия | 2 |
| Гормональная+ химиотерапия + золендроновая кислота | 1 |
Отбор пациентов в исследование осуществлялся в Центре позитронной эмиссионной томографии ГАУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины» с января 2019 до мая 2021 г. Критерии включения: возраст от 18 лет, наличие информированного согласия на участие в исследовании, наличие онкологического заболевания, наличие двух КТ исследований в базе данных. Критерии исключения: отсутствие информированного согласия, метастазирование в челюстные кости, онкологические заболевания челюстных костей, лучевой либо медикаментозный остеонекроз челюстей, недостаточно подробная информация о проводимом лечении в медицинской карте.
Исследуемые пациенты получали терапию золендроновой кислотой в дозировке 4 мг внутривенно по поводу костных метастаз, периодичность введения — 1 раз в 28 дней. Проводился анализ истории болезни пациентов, рассчитывалось количество введений золендроновой кислоты между двумя КТ исследованиями. Среднее количество введений золендроновой кислоты составило 7,5±4,54. Объем лечения золендроновой кислотой у пациентов приведен в табл. 3.
Таблица 3. Количество введений золендроновой кислоты
| Количество введений золендроновой кислоты | Количество пациентов (n=14) | Проценты |
| 3 | 1 | 7,1 |
| 4 | 2 | 14,3 |
| 5 | 4 | 28,6 |
| 6 | 3 | 21,4 |
| 10 | 1 | 7,1 |
| 11 | 2 | 14,3 |
| 24 | 1 | 7,1 |
Всем пациентам было дважды в процессе терапии проведено стандартное ПЭТ-КТ исследование на аппарате SIEMENS Biograph 40/64 в режиме «Whole Body» с радиофармпрепаратами 18F-ФДГ (44 пациента) и NaF (1 пациент) с толщиной среза 2 мм.
На аксиальных срезах КТ была измерена плотность нижней челюсти в динамике (начало и конец эксперимента). Искомая плоскость измерений находилась на аксиальном срезе на 2—3 мм выше верхнего края ментального отверстия. Плотность челюсти измерялась в проекции срединной линии в округлом участке диаметром 2,5—3,5 мм. Для предупреждения смещения измерений в рабочем окне открывались одновременно два КТ скана и путем детального сравнения проводились измерения в идентичных участках на нижней челюсти в проекции срединной линии (рис. 1). Разность полученных значений плотности нижней челюсти (динамика плотности) по данным двух КТ сопоставлялась с количеством введений золендроновой кислоты между КТ. Статистическую обработку результатов исследования проводили с использованием статистической программы «IBM SPSS Statistic 23».
Рис. 1. Аксиальные срезы КТ сканов, нижняя челюсть: отмечены участки измерения плотности во фронтальном отделе в проекции срединной линии, полученные значения плотности составили 701,12±91 HU (начало эксперимента) и 711,15±125 HU (конец эксперимента).
Результаты и обсуждение
Средние значения плотности нижней челюсти во фронтальном отделе в ходе исследования представлены на рис. 2.
Рис. 2. Средние значения плотности нижней челюсти во фронтальном отделе на начало и к концу эксперимента (в условных единицах Хаунсфилда, HU).
С помощью множественного регрессионного анализа методом форсированного ввода была разработана модель для предсказания плотности нижней челюсти «Y» на основе количества введений золендроновой кислоты «X1». В данной формуле единица измерения плотности — условная единица Хаунсфилда (HU). Множественный линейный регрессионный анализ проводился по алгоритму, описанному в источниках [13, 14]. Полученная формула для предсказания плотности нижней челюсти: Y = 5,9 X1 + 49, где Y — плотность нижней челюсти; предиктор X1 — количество введений золендроновой кислоты; константа 49 HU.
Окончательная модель имела R2=0,425, следовательно, с помощью данной модели объясняется 42,5% изменчивости значения плотности нижней челюсти. Сводка для модели представлена в табл. 4.
Таблица 4. Сводка для модели предсказания плотности нижней челюсти
| Модель | R | R-квадрат | Скорректированный R-квадрат | Дарбин—Уотсон |
| 0,652 | 0,425 | 0,377 | 1,091 |
В табл. 5 представлены коэффициенты регрессии и уровень их статистической значимости, полученный в результате проверки нулевой гипотезы о равенстве каждого из них нулю с помощью критерия Стьюдента (t-тест). Значимость коэффициентов регрессии для предикторов равна p<0,05, следовательно, коэффициенты статистически значимы. Таким образом, предиктор «количество введений золендроновой кислоты» оказывает статистически значимое влияние на плотность нижней челюсти, т.е. нулевая гипотеза о равенстве их регрессионных коэффициентов нулю отвергается при 5% уровне значимости.
Таблица 5. Коэффициенты регрессии и их статистическая значимость
| Модель | Нестандартизованные коэффициенты | Стандартизованные коэффициенты | n | Значимость | |
| B | стандартная ошибка | бета | |||
| (Константа) | 49,070 | 18,211 | 2,695 | 0,020 | |
| Количество введений золендроновой кислоты | 5,939 | 1,995 | 0,652 | 2,977 | 0,012 |
Результаты применения критерия F для проверки значимости модели показали, что модель статистически значима, т.к. p<0,05. При выполнении множественного регрессионного анализа были соблюдены все условия: 1. независимость наблюдений; 2. непрерывная зависимая переменная; 3. линейная зависимость между переменной отклика и каждой независимой переменной; 4. дисперсия каждой из независимых переменных >0; 5. отсутствие мультиколлинеарности, т.е. ситуаций, когда независимые переменные сильно коррелируют между собой (r>0,9); 6. независимость остатков; 7. нормальное распределение остатков с M=0; 8. гомоскедастичность, или одинаковое рассеяние остатков при любом предсказанном значении зависимой переменной.
Наблюдения в нашем исследовании являются независимыми. Это определяется дизайном исследования: выборка была создана методом случайного отбора и была репрезентативной. Также было соблюдено условие линейной зависимости между переменной отклика (плотность нижней челюсти) и независимой переменной (количество введений золендроновой кислоты). Значение критерия Дарбина—Уотсона, равное 1,091, говорит о том, что условие независимости остатков соблюдается. Остатки имели нормальное распределение: проверка нестандартизованнных остатков на нормальность распределения проводилась с помощью критерия Шапиро—Уилка, уровень значимости составил p=0,139. Соблюдение условия гомоаскедатичности было проверено с помощью скаттерограммы. Таким образом, нами были соблюдены все условия применения множественного регрессионного анализа.
Нами была разработана модель для предсказания плотности нижней челюсти на основе количества введений золендроновой кислоты. Данная модель имеет ограничения, обусловленные дизайном исследования: количество исследуемых пациентов с онкологией — 14 пациентов, средний возраст пациентов 60,7±8,2 года, терапия золендроновой кислотой назначалась в дозировке 4 мг 1 раз в 28 дней, среднее количество введений золендроновой кислоты 7,5±4,54 (введения), измерения в динамике проводились на аксиальных срезах КТ на нижней челюсти.
Вывод
Денситометрия на КТ сканах может использоваться в качестве дополнительного инструмента для оценки влияния терапии золендроновой кислотой на плотность нижней челюсти. Полученная формула для предсказания плотности нижней челюсти у пациентов с костными метастазами на основе количества введений золендроновой кислоты может использоваться онкологами и стоматологами. Мы надеемся, что наше исследование будет полезным в разработке метода ранней диагностики медикаментозного остеонекроза челюстей.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.