Синдром Фрей — это отдаленное осложнение, возникающее в результате аберрантной регенерации аксонов ушно-височного нерва, после хирургического, травматического воздействия, а также ряда нехирургических причин. Синдром Фрей отличается многообразием клинических проявлений в околоушно-жевательной, височной областях, может вовлекать кожу в области ушной раковины и височно-нижнечелюстного сустава. Симптомы синдрома Фрей, такие как гиперемия кожи, зуд, жжение, локальное повышение температуры, появление капель пота (локальный гипергидроз), чаще односторонние и всегда связаны с приемом пищи. Для объективной оценки данного синдрома используют йодокрахмальный тест Минора (рис. 1) или инфракрасную термовизиографию [1,2].

Рис. 1. Проба Минора, подтверждающая наличия синдрома Фрей у пациентки после субтотальной резекции левой околоушной железы по поводу плеоморфной аденомы.

В 1923 году первое точное объяснение патофизиологического механизма этого явления было представлено доктором Люсией Фрей (рис. 2). Точно определив роль ушно-височного нерва в развитии синдрома, она определила вегетативную иннервацию околоушной железы и ушно-височного нерва как связующее звено между вкусовой стимуляцией и локальным гипергидрозом [3].

Рис. 2. Люсия Фрей. Врач-невролог, впервые в 1923 г. объяснившая патофизиологический механизм локального гипергидроза во время приема пищи.

Предполагается, что синдром возникает в результате повреждения парасимпатических аксонов ушно-височного нерва, которые подвергаются аберрантной регенерации.

Парасимпатические нервные волокна берут начало от нижнего слюноотделительного ядра и языкоглоточного нерва, проходят через нижний каменистый нерв и образуют синапс в ушном ганглии. Отсюда постганглионарные парасимпатические волокна соединяются с ушно-височным нервом, отвечающим за секреторную функцию околоушной железы. Передача сигнала в постганглионарных парасимпатических нервных волокнах к околоушной железе происходит через нейромедиатор ацетилхолин, действующий на мускариновые рецепторы. Симпатические нервные волокна ушно-височного нерва отвечают за иннервацию сосудов и потовых желез в покрывающей коже. Хотя большинство постганглионарных симпатических волокон являются адренергическими и активируются норадреналином, постганглионарные симпатические волокна, контролирующие потовые железы, являются холинергическими, как и секретомоторные волокна, и также активируются мускариновыми рецепторами [1,3—6].

Как парасимпатические, так и симпатические аксоны ушно-височного нерва могут быть повреждены при травме или хирургических вмешательствах, таких как паротидэктомия. В результате аберрантной регенерации нервов постганглионарные парасимпатические волокна растут вдоль симпатических путей и перекрестно иннервируют сосуды и потовые железы лица. Это вызывает расширение сосудов и выработку пота в ответ на вкусовую стимуляцию. Поскольку аберрантная регенерация нервов требует времени, чтобы вызвать вкусовое потоотделение, симптомы синдрома Фрей обычно возникают через 6—18 мес после операции [7,8].

Аберрантный рост нерва, приводящий к функциональному, но ненормальному рефлексу, довольно необычен по своей природе. Аналогичное явление наблюдается при синдроме крокодиловых слез, когда жевание вызывает слезотечение у пациентов. Эти синдромы подчеркивают иногда несовершенную природу генерации и регенерации нервов. В то время как парасимпатическая система характеризуется холинергическими нейронами, симпатическая система, как правило, адренергическая. Однако иннервация потовых желез является исключением из этого правила, поскольку потовые железы иннервируются холинергическими симпатическими нейронами. Вот почему синдром Фрей приводит к потоотделению, если парасимпатические холинергические нейроны аберрантно регенерируют для иннервации потовых желез [9].

Первоначально считалось, что все развивающиеся симпатические нейроны демонстрируют адренергический фенотип и переключаются на холинергический, как только вступают в контакт с потовыми железами. Однако новые исследования предполагают, что часть развивающихся нейронов в симпатических ганглиях имеет частично холинергический и частично адренергический фенотип. Этот холинергический фенотип стабилизируется по мере развития нейрона под влиянием нейротрофических факторов. Когда холинергический нейрон достигает потовой железы, он дополнительно стабилизируется за счет деполяризации нейрона.

Группой нейротрофических факторов, которые важно отметить для развития вегетативной системы, особенно в свете синдрома Фрей, являются нейротрофические факторы, происходящие из глиальных клеток. Нейрурин является нейротрофическим фактором, необходимым для развития многих парасимпатических нейронов и нормальной холинергической иннервации сердца, слезных желез, а также необходим для нормального развития и функции сетчатки.

Нейрурин выделяется потовыми железами и вызывает рост, развитие и целевую иннервацию парасимпатических секретомоторных нейронов. Таким образом, нейрурин может обеспечить недостающее звено между потовыми железами и близлежащими слюнными нейронами при синдроме Фрей. Потовые железы выделяют нейрурин как внутриутробно, так и после повреждения, например, после операции на околоушной железе. Таким образом, можно предположить, что нейрурин секретируется, если ушно-височный нерв поврежден [10,11].

Проба Минора и инфракрасная термовизиография демонстрирует, что частота синдрома Фрей после паротидэктомии высока — вероятно, в некоторой степени парасимпатические волокна почти всегда аберрантно регенерируют в направлении потовых желез. Во время операции полностью или частично удаляется околоушная железа вместе с питающими ее нейронами. Поскольку их орган-мишень удален, эти нейроны должны погибнуть в результате апоптоза. Однако потовые железы теперь находятся непосредственно над парасимпатическими нейронами. Таким образом, можно предположить, что эти нейроны будут получать нейрурин, высвобождаемый денервированными потовыми железами, и регенерироваться в их направлении. Это может объяснить, почему частота синдрома Фрей после паротидэктомии так высока [4,12,13].

Только 4% симпатических нейронов являются холинергическими, таким образом, парасимпатические нейроны могут функционально иннервировать только 4% симпатических мишеней (потовые железы). Кроме того, потовые железы интенсивно иннервируются сплетением нейронов и при денервации демонстрируют реактивную гипериннервацию, что приводит к гипергидрозу. Эта гипериннервация наблюдается при невропатических расстройствах, таких как диабет и нарушения симпатической иннервации. Следовательно, когда потовые железы в области лица становятся денервированными, они выделяют большое количество нейротрофического фактора, что приводит к росту близлежащих парасимпатических секретомоторных нейронов, а общий холинергический фенотип приводит к функциональному, но ненормальному рефлексу вкусового гипергидроза [7,14,15].

Этиологию синдрома Фрей часто связывают с операциями на околоушной железе, однако существуют целые группы хирургических, травматических и нехирургических причин. К хирургическим причинам можно отнести проявления синдрома Фрей в результате удаления поднижнечелюстной железы и лимфатических узлов шеи (лимфэденэктомии), подтяжки лица или ритидэктомии, каротидной эндартерэктомии, торакоскопической симпатэктомии, а также субтотальной резекции или паротидэктомии по поводу новообразований околоушной железы.

К травматическим причинам относятся различные минно-взрывные, огнестрельные, ножевые и ожоговые травмы в зоне иннервации ушно-височного нерва, а также переломы и вывихи мыщелкового отростка нижней челюсти и родоразрешение с помощью акушерских щипцов.

В блок нехирургических причин можно выделить возникновение синдрома Фрей на фоне сахарного диабета, герпетической инфекции или нейрофиброматоза [1,4,12,16].

Лечение доброкачественных опухолей околоушной железы преимущественно заключается в хирургическом удалении новообразования, но его объем до сих пор остается предметом споров. Основными вариантами являются экстракапсулярная диссекция, субтотальная резекция и паротидэктомия (с сохранением ветвей лицевого нерва или без) [1].

Частота возникновения синдрома Фрей после паротидэктомии в литературе сильно варьируется от 17% до 100%, что обусловлено несистематичностью диагностики и оценки данного синдрома. В зарубежных литературных источниках упоминается 10—30% пациентов, самостоятельно обращающихся за медицинской помощью с симптомами синдрома Фрей. Также на основании зарубежных источников около 30—60% пациентов не предъявляют жалоб, соответствующих синдрому Фрей, но при этом имеют положительный результат йодокрахмального теста Минора, в результате чего можно сделать вывод о его субклиническом (бессимптомном) течении [4].

M. Redleaf и B. McCabe из Университета Айовы описали редкий случай синдрома Фрей наружного слухового прохода у 36-летнего пациента. У него в течение 6 мес наблюдалась водянистая оторея слева, возникающая только во время еды. Иссечение кожи наружного слухового прохода с реконструкцией расщепленным кожным аутодермотрансплантатом привела к разрешению симптомов. Морфологический анализ кожи после окраски гематоксилинэозином выявил заметное утолщение кожи (4,2 мм по сравнению с 0,8 мм для нормальной кожи наружного слухового прохода) с гиперплазией и гипертрофией потовых желез, которые отсутствуют в нормальной коже [6].

Описано 26 случаев «поднижнечелюстного синдрома Фрей» или «синдрома барабанной струны», первый из которых датирован 1934 г. Считается, что у 1% пациентов после экстирпации поднижнечелюстной железы развивается поднижнечелюстной синдром Фрей. Время появления первых симптомов в разных случаях варьировалось от года до 11 лет. Некоторые авторы выдвинули гипотезу, что синдром барабанной струны вызван аномальной регенерацией постганглионарных парасимпатических волокон из подчелюстного ганглия. Преганглионарные волокна из верхнего слюнноотдельтельного ядра проходят по барабанной струне и язычным нервам к синапсу в подчелюстном ганглии. Постганглионарные волокна подчелюстного ганглия вызывают слюноотделение в подчелюстных и подъязычных слюнных железах. Барабанная струна несет вкусовые волокна от передних двух третей языка, а также симпатические и парасимпатические секретомоторные волокна к подчелюстным железам. Считается, что аномальная регенерация нервов происходит за счет симпатических секретомоторных волокон, ведущих к потовым железам и кровеносным сосудам в вышележащих слоях кожи [17,18].

Во время подтяжки лица или ритидэктомии возможно ятрогенное повреждение нижележащих структур в околоушно-жевательной области. В клинике челюстно-лицевой хирургии ФГБУ НМИЦ «ЦНИИСиЧЛХ» Минздрава России мы столкнулись с одним случаем поднижнечелюстного синдрома Фрей у пациентки после платизмопластики. В литературе представлен ретроспективной анализ, где сравнивалась частота возникновения синдрома Фрей с использованием модифицированной версии разреза для подтяжки лица и традиционного разреза lazy-S, где обнаружили, что при использовании модифицированного разреза для подтяжки лица частота синдрома Фрей была значительно ниже [19].

Каротидная эндартерэктомия — «золотой стандарт» открытой хирургической коррекции гемодинамически значимого стеноза внутренней сонной артерии. Синдром Фрей после каротидной эндартерэктомии является крайне редким осложнением, причиной которого является ятрогенная травма. Впервые об этом сообщалось в 1999 году. Однако чаще всего в литературе описывают «First bite syndrome», который также был признан осложнением каротидной эндартерэктомии, которое, как полагают, возникает в результате повреждения симпатических нервов, питающих околоушную железу, аналогично патофизиологии синдрома Фрей, сопровождающееся приступами невралгии при приеме пищи [20].

Торакоскопическая симпатэктомия — это хирургическая процедура, включающая удаление части грудного симпатического нервного ствола. Данную манипуляцию проводят с целью коррекции гипергидроза, когда медикаментозное лечение не эффективно. Синдром Фрей является хорошо известным побочным эффектом после торакальной симпатэктомии. Масштабный ретроспективный анализ, в ходе которого были обследованы 238 пациентов, перенесших торакоскопическую симпатэктомию с целью лечения гипергидроза, показал, что синдром Фрей наблюдался у 32% пациентов. Они также обнаружили, что синдром Фрей возникал чаще (44%) при выполнении симпатэктомии в области Т2-Т4 по сравнению с симпатэктомией, выполненной в областях Т2 (27%) и Т2-Т3 (29%) [21].

В первоначальном отчете Люсии Фрей о синдроме ушно-височного нерва в 1923 году описывался мужчина, который был ранен в левую нижнюю челюсть винтовочной пулей. У пациента развился свищ во внутреннем слуховом проходе, и после следующего разреза на месте первой раны появились симптомы покраснения, жара и потливости в околоушной области во время еды.

Сообщалось о случае возникновения синдрома Фрей у 50-летнего пациента после обширного ожога правой части лба, щеки и височной области. Ему была проведена аутодермопластика лоскутами разной толщины. Известно, что такая методика во время забора приводит к нарушению нервно-сосудистого кровоснабжения, а также к удалению или разрушению протоков потовых желез, но, несмотря на это, у пациента возник гипергидроз в зоне пересаженных тканей [3,4].

Переломы нижней челюсти — распространенная форма травмы костей лицевого черепа, часто требующая хирургического вмешательства. Мыщелок является наиболее часто поражаемым участком, составляющим значительную долю всех переломов нижней челюсти. Подходы к лечению включают консервативные методы (двучелюстное шинирование) или хирургическое вмешательство с помощью внутриротовых или экстраоральных доступов. Случаи синдрома Фрей после перелома нижней челюсти были задокументированы еще в 1969 г. Также описан редкий случай врожденного синдрома Фрей у 17-летнего пациента с трехглавым развитием мыщелков. Его жалобы были связаны двустороннем ощущением жара, приливов крови и потливости в периаурикулярных областях после употребления острой и кислой пищи с детства [22,23].

Обычно синдром Фрей является осложнением у взрослых пациентов. Однако, в педиатрической практике встречается данный синдром в результате перинатальной травмы, а именно после родовспоможения с помощью акушерских щипцов. Данный синдром также называют инфантильным синдромом Фрей, который чаще принимают за пищевую аллергию. Наложение акушерских щипцов относится к влагалищным родоразрешающим операциям. По мере распространения кесарева сечения и более воспроизводимой вакуум-экстракции плода частота наложения акушерских щипцов продолжает снижаться, а целесообразность их использования является предметом споров. Проявляется данный синдром обычно покраснением околоушно-жевательной области сразу после употребления кислых, сладких продуктов (при интенсивном сосании игрушек), не сопровождается зудом, отеком и потливостью, самопроизвольно исчезает после прекращения приема пищи. Дебютирует синдром в позднем младенческом периоде (4—5 месяцев). В многоцентровом ретроспективном тематическом исследовании синдрома Фрей в детском возрасте во Франции было выявлено 48 случаев, из которых 35 были односторонними и 13 двусторонними. Считается, что при таком характере травмы происходит размозжение ушно-височного нерва [24,25].

Есть задокументированные случаи синдрома Фрей после заражения опоясывающим герпесом. Этим пациентам был поставлен диагноз и проведено лечение от опоясывающего герпеса. Через двенадцать месяцев они сообщили о появлении симптомов Фрей в областях, ранее пораженных опоясывающим герпесом, которые сохранялись в течение семи лет. Впоследствии пациенты смогли добиться нивелирования симптомов с помощью консервативных мер [17,26].

В течение многих лет развитие синдрома Фрей у диабетиков описывалось в литературе только в виде единичных клинических случаев, что позволяет предположить, что это редкое явление. Смена парадигмы произошла, когда было обнаружено, что 36% и 69% пациентов с диабетической невропатией и нефропатией, соответственно, страдают синдромом Фрей. Механизм развития данного синдрома при сахарном диабете до конца не изучен. Известно, что при диабетической невропатии происходит регенерация аксонов, и общепринятое объяснение заключается в том, что регенерирующие волокна от блуждающего нерва следуют за симпатическими нервами к потовым железам лица. В качестве возможных гипотез были предложены аутоиммунный механизм, нефропатические метаболические изменения и снижение центрального контроля слюноотделительных рефлексов [24,25].

При обзоре литературы найдено всего 4 публикации с 2011 года по настоящее время, посвященные синдрому Фрей при нейрофиброматозе I типа. Все наблюдения касались детей с наличием плексиформной нейрофибромы в зоне околоушной слюнной железы. Синдром Фрей проявлялся локализованной эритемой, сопровождающей каждый прием пищи. Таким образом, рост плексиформных нейрофибром под влиянием множества факторов роста, видимо, привел к предполагаемым аномальным нейронным связям [27,28].

Также одна статья была посвящена симптомам синдрома Фрей при нейрофиброматозе II типа у женщины 28 лет. Симптомы синдрома ее начали беспокоить с 10-летнего возраста. Это говорит о том, что синдром Фрей может быть необычным проявлением нейрофиброматоза II типа и что одной опухолевой нагрузки достаточно, чтобы нарушить парасимпатические пути, обеспечивая перекрестную иннервацию [29—31].

Заключение

Ввиду богатого этиологического разнообразия лечение синдрома Фрей может быть затруднено в связи с редкостью патологии и низкой частотой обращаемости пациентов. Однако в данном обзоре мы постарались наиболее широко осветить все возможные причины локального гипергидроза. Безусловно, в своей практике челюстно-лицевой хирург может столкнуться с данным осложнением после операций в зоне околоушной железы или в области суставного отростка нижней челюсти. При этом синдром Фрей рассматривается как незначительное осложнение. Многие пациенты не вспоминают, что их адекватно проинформировали о риске развития синдрома Фрей после операции на околоушной железе. Пациенты сообщают о снижении качества жизни, затруднениях с получением удовольствия от еды и общем дискомфорте. Знания об этиологии и патофизиологии синдрома Фрей, также ранняя диагностика и лечение являются ключом к облегчению и решению связанных с этим социальных проблем. Пациентам с высоким риском развития синдрома Фрей, например, с большими опухолями околоушной железы или обширной травмой околоушно-жевательной области, может быть полезна профилактическая хирургическая реконструкция для предотвращения аберрантной регенерации нерва, ведь профилактика осложнений всегда предпочтительнее лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.