Диагностика внезапной смерти лиц молодого возраста является одной из актуальных проблем в работе судебно-медицинского эксперта. В поисковой строке по ключевым словам «внезапная смерть молодых» в русскоязычной базе данных eLibrary.ru выдаются сведения о 13 259 источниках за период с 2001 по 2018 г. В англоязычной базе данных Pubmed.com по аналогичному словосочетанию «sudden death of young» за тот же временной промежуток опубликовано примерно 4007 научных статей. Таким образом, количество ежегодных публикаций свидетельствует об актуальности и нерешенности обозначенной проблемы.
По определению ВОЗ, к внезапной сердечной смерти (ВСС) относятся случаи наступления летального исхода в течение 1 ч от появления признаков заболевания, ставшего его причиной, у лиц с известной или неизвестной сердечной патологией [1, 2]. Некоторые авторы [1] указывают, что временной промежуток от начала симптомов болезни до наступления смерти равен 24 ч.
Основной причиной ВСС в 80% случаев является ишемическая болезнь сердца (ИБС) [1, 2]. Кроме ИБС, у лиц молодого возраста ВСС часто обусловлена наличием различных видов кардиомиопатии [1—10]. По данным литературы [11, 12], вероятность наступления ВСС у лиц со структурной патологией сердца в течение года в 7,5 раза выше, чем у пациентов без такой патологии сердца.
Термин «кардиомиопатия» (КМП) предложен в середине XX века и предполагал наличие у пациента патологии сердца, не связанной с атеросклерозом коронарных артерий. КМП характеризуется наличием структурных и функциональных нарушений миокарда желудочков, которые не объясняются ограничением кровотока вследствие ИБС или повышенного кровяного давления [13, 14]. Первые классификации КМП как гетерогенной патологии базировались на объективных данных структуры и функции сердца. Исторически эта группа заболеваний подразделялась на первичные заболевания, при которых сердце является единственным вовлеченным органом, и вторичные формы, при которых КМП отражает развитие проявлений системного заболевания. Бурное развитие генетики расширило понимание о причинах КМП [15]. Была выдвинута концепция, что КМП обусловлена генетическими нарушениями [13]. В 1996 г. ВОЗ включила в классификацию КМП болезни сердца, обусловленные сердечной дисфункцией (нарушение сердечного ритма) [14]. Тем не менее причина и патогенез первичной КМП до сих пор изучены недостаточно.
Для судебно-медицинского эксперта изучение данной патологии представляет интерес по следующим позициям:
1. Часто КМП протекает скрыто. Единственным клиническим проявлением является остро развившаяся сердечная недостаточность, приведшая к смерти пациента. Такая смерть всегда подозрительна на насильственную.
2. Не все формы КМП имеют четкую морфологическую структуру как на макро-, так и на микроскопическом уровне. Следовательно, отсутствие специфической структуры патологии (морфологические маркеры), выявляемой на вскрытии, затрудняет установление истинной причины смерти и необходим поиск новых современных методов исследования.
Один из методов, который медленно внедряется в практику судебно-медицинского эксперта, — метод молекулярной аутопсии. Этот метод, в частности, предполагает проведение посмертного генетического исследования на предмет носительства мутантных аллелей в генах-кандидатах наследственной предрасположенности к внезапной смерти, связанной с патологией сердца у лиц молодого возраста [16—19].
Цель исследования — анализ литературы, посвященной вопросам интерпретации генетических исследований у лиц с КМП молодого возраста в сочетании с выявленными морфологическими особенностями.
В экономически развитых странах ВСС составляет от 18,6 до 128 случаев на 100 000 жителей в год [20]. Данные эпидемиологических исследований показывают, что в структуре ВСС преобладает ИБС. У лиц моложе 45 лет наиболее часто ВСС обусловлена наличием различных форм КМП. C. Andersson и R. Vasan [21] при анализе смерти лиц в возрасте до 35 лет наиболее часто и в равных процентных соотношениях отметили случаи внезапной смерти, обусловленной наличием ИБС или различных форм КМП. В 40% посмертно установленных диагнозов внезапная смерть лиц с КМП была связана с мутациями в генах, ответственных за структуру сердца, в 60% — с мутациями в генах, имеющих отношение к нарушению обмена электролитов — функционированию каналов кардиомиоцитов (так называемые каналопатии) [22—24]. Следует отметить, что нарушение проводимости сердечной мышцы может быть обусловлено мутациями в генах, ответственных за синтез белков в десмосомах [25—29].
Известно большое число классификаций КМП. Традиционно выделяют такие виды, как гипертрофическая, дилатационная и аритмогенная КМП правого желудочка сердца, рестриктивная КМП [15].
Гипертрофическая КМП (ГКМП), по данным эпидемиологических исследований, — наиболее распространенный вид КМП. Частота встречаемости 1 на 200—500 пациентов [14, 15], в общей популяции примерно 0,2% [30]. ГКМП представляет собой моногенную болезнь, связанную с мутациями в генах, кодирующих строение компонентов аппарата саркомера [14, 31].
Морфологически ГКМП характеризуется утолщением стенки левого желудочка сердца без расширения его полости. Более 20 лет назад было признано, что ГКМП наследуются в виде аутосомно-доминантного признака. Наиболее часто встречаются мутации в следующих генах: MYH7, кодирующем тяжелые цепи β-миозина (30—50% всех наследственных ГКМП) [30], MYBPC3 (миозинсвязывающий белок сердца C), тропонине T, тропонине I, миозине, легкой цепи миозина, α-тропомиозине и α-актине сердца. Анализ литературы свидетельствует, что связи между генетической мутацией в генах, кодирующих белки саркомера, патологическим фенотипом и клиническими исходами остаются плохо изученными. На сегодняшний день установлено более 1400 мутаций в 20 генах, ассоциированных с ГКМП.
Дилатационная КМП (ДКМП) составляет 0,57 на 100 000 пациентов в год, чаще выявляется у детей, чем у подростков или лиц молодого возраста [15]. Надежных данных о частоте встречаемости ДКМП нет. Установлено около 40 генов, связанных с ДКМП [32], из них наиболее часто мутации встречаются в генах, кодирующих структурные элементы саркомера (MYH7, MYPN, MYBPC3, TNNT2), цитоскелета (TTN), саркоплазматической сети (PLN), ионных каналов (SCN5A), ядерной мембраны (LMNA), клеточного ядра (RBM20) [33]. Так, мутации в гене TTN вызывают повышенное окисление в митохондриях, в генах-кандидатах саркомера снижают чувствительность к кальцию, в LMNA и TTN приводят к фиброзу [15]. A. Iuso и соавт. [34] обратили внимание, что мутация в гене PPCS (кодирует фосфопантотеноил-цистеинсинтазу) вызывает аутосомно-рецессивно наследуемую ДКМП. По мнению этих авторов, необходимо больше генетических данных для выявления наиболее важных генетических мутаций, связанных с ДКМП. P. Gourzi и соавт. [35] отметили связь ДКМП с мутацией в гене LAMP2, ответственном за экспрессию лизосомального мембранного белка-2. До недавнего времени мутацию в данном гене связывали с гипертрофической КМП в контексте болезни Данона, характеризующейся ослаблением мышцы сердца (КМП), скелетных мышц (миопатия) и расстройством интеллекта.
Аритмогенная КМП правого желудочка (АКМППЖ) встречается с частотой 1 случай на 2000—5000 пациентов ежегодно, чаще у подростков и лиц молодого возраста [15]. Характеризуется аутосомно-доминантным наследованием [36]. Известно 15 генов, мутации в которых вызывают развитие АКМППЖ. Обычно АКМППЖ наследуется как аутосомно-доминантное заболевание, однако описаны случаи и рецессивного наследования [31, 36]. Использование методов NGS (секвенирование нового поколения) привело к идентификации новых мутагенных вариантов для АКМППЖ. Роль филамина C в развитии АКМППЖ свидетельствует о генетическом единстве АКМППЖ и других видов КМП. Предполагаемые патогенные варианты обнаружили в гене кадгерина 2 — белка, участвующего в клеточной адгезии. Исследование когорты пациентов с АКМППЖ позволило определить ключевую роль больших геномных перестроек в генах десмосом [37]. Морфологически у пациентов с АКМППЖ сердце обычных размеров. Название «аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка» объясняется первоначальным предположением, что патоморфологические изменения локализуются преимущественно в правом желудочке сердца. Гистологически АКМППЖ характеризуется замещением мышечной ткани фиброзной. Из морфологических признаков интересно отметить, что гены, связанные с АКМППЖ, также ассоциируются с заболеванием palmoplantar keratoderma и болезнью шерстяных волос, описанной Наксосом (цит. по [37]). Анализ генетической связи и идентификация гомозиготности для двунуклеотидной делеции (2157del2) в плакоглобине (JUP) позволил определить в качестве основной генетической причины наследование синдрома аутосомно-рецессивной формы с полной пенетрацией в подростковом возрасте, а не аутосомно-доминантной [31]. Этот факт не удивляет, так как среди членов семей с болезнью Наксоса, гетерозиготных по мутации в том же гене Pk2157del2, не выявляются клинические фенотипы.
Установлено, что мутации в кодировании других генов основных компонентов десмосомы вызывает АКМППЖ, включая десмоплакин (DSP), плакофилин-2 (PKP2), десмоглин-2 (DSG2) и десмоколлин-2 (DSC2) [31—42]. Десмосомы представляют собой сложные структуры, состоящие из белков, ответственных за клеточную адгезию и распространение сигналов в клетках. Таким образом, аномалии в структуре десмосом рассматриваются в качестве ключевых в патогенезе АКМППЖ и классической формы заболевания, представляющей КМП правого желудочка, которая считалась болезнью десмосомы [37]. Стоит отметить, что АКМППЖ обусловлена не только мутациями в генах, кодирующих белки десмосом. Выявили мутации в так называемых недесмосомальных генах, ассоциируемые также с АКМППЖ. К таким мутациям относятся изменение фактора роста b3, трансмембранного белка 43 (TMEM43), α-Т-катенина (CTNNA3), титина (TTN), ламина A/C (LAMINA-C), фосфоламбана (PLN) и десмина (DES). Такие выводы для генов, ранее связанных с другими формами КМП, позволили говорить о связи между АКМППЖ и ДКМП как на клиническом, так и на генетическом уровне [37].
Один из вариантов патогенеза АКМППЖ связывают с разрастанием соединительной ткани в стенке правого желудочка. При изучении тканевых маркеров фиброза с помощью сердечно-сосудистого магнитно-резонансного исследования (томография) выявили позднее гадолиниевое усиление, расцениваемое как признак неблагоприятного исхода заболевания [31].
Рестриктивная КМП встречается менее чем в 5% случаев от всех установленных КМП в европейских странах [15].
С позиции молекулярной биологии рестриктивная и гипертрофическая КМП связаны с мутациями в генах, ответственных за структуру саркомера, в то время как дилатационная КМП может быть обусловлена мутациями в генах, регулирующих обмен ионов и структуру цитоскелета [14].
Нарушения, связанные с обменом ионов в кардиомиоцитах, получили название «каналопатии» [24, 43—46]. Каналопатии наблюдаются обычно у лиц в возрасте до 30 лет. К клиническим формам, которые связывают с каналопатиями, относят длинный QT-синдром (LQTS), синдром Бругада (СБ), катехоламинергическую полиморфную желудочковую тахикардию (КПЖТ) и короткий QT-синдром (SQTS) [47].
Наиболее распространенные варианты LQTS — это синдромы Романо—Варда и Джервелла—Ланге—Нильсена, которые клинически сочетаются с глухотой. Следует отметить, что LQTS генетически неоднороден, известно не менее восьми генетических вариантов. Наиболее распространенный — подтип LQTS1, который обусловлен мутациями в гене KCNQ1, кодирующем субъединицу K-зависимого канала, ответственного за медленный ток K+. Мутации в гене KCNH2, ответственном за быстрый ток К+, являются причиной LQTS2. Нарушение сердечного ритма отмечается во время симпатической активации сердечной деятельности. Именно этим объясняется наступление ВСС при выполнении физических нагрузок при LQTS1. При LQTS2 ВСС ассоциируется с резкими звуковыми раздражителями [48]. LQTS в 10% случаев может быть обусловлен нарушением обмена Na+. Мутация в гене SCN5A (LQTS3), кодирующем α-субъединицу натриевого канала, способствует быстрому выведению Na+ при деполяризации. Отмечено, что похожий фенотип наблюдался для мутаций в других генах (CAV3, SCN4B и SNTA1), прямо или косвенно влияющих на функцию натриевого канала. Мутации генов KCNQ1, KCNH2 и SCN5A, вызывающие LQTS1, 2 и 3 соответственно, являются так называемыми основными генами LQTS, а мутации в них предполагают высокую вероятность врожденного LQTS и имеют важное значение для стратификации риска [24]. Следует отметить различия в частоте встречаемости мутантных вариантов в зависимости от популяции [49].
У пациентов с синдромом Бругада (СБ) наблюдается склонность к развитию смертельных аритмий в основном во время сна, при отсутствии ишемии миокарда, нарушений обмена электролитов и иных структурных изменений в сердце. Маркеры ЭКГ при СБ хорошо известны. Семейный анамнез ВСС при СБ довольно типичен. Частота встречаемости СБ в европейской и американской популяциях составляет 1 на 10 000 населения. Установлено порядка 350 различных вариантов мутаций гена, ассоциированных с СБ [50, 51]. Наиболее часто СБ ассоциируют с мутациями гена SCN5A. По мнению многих авторов [24, 52, 53], в 65% случаев генетический субстрат при БС не установлен.
Катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия (КПЖТ) предполагает нарушение внутриклеточного гомеостаза Ca2+. Данный вид КМП связывают с мутациями гена RyR2, кодирующего рецепторы рианодина, ответственные за выделение кальция из саркоплазматической сети кардиомиоцитов. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. По аутосомно-рецессивному типу наследуются мутации гена CASQ2, ответственного за синтез белка кальсеквестрина, выполняющего функцию связывания Ca2+ в саркоплазматической сети. Еще одна мутация, связанная с КПЖТ, известна в гене TRDN, кодирующем триадин (белок, связывающийся с кальсеквестрином и RyR2-рецепторами). При наличии мутаций в данных генах ВСС часто наступает во время эмоционального стресса [54] либо физических нагрузок [24].
Проведенный анализ научной литературы позволяет утверждать, что ВСС — одна из основных причин смертности во всем мире. Она связана в основном с ИБС у пожилых людей и различными формами КМП у лиц молодого возраста. Особенность течения болезни у страдающих различными формами КМП объясняется тем, что остро развившаяся сердечная недостаточность часто является первым и единственным симптомом имевшегося заболевания. Секционные исследования умерших молодых людей, а также полученные статистические данные свидетельствуют о том, что в 1/3 случаев при вскрытии или проведении дополнительных гистологических исследований не обнаруживают специфических морфологических маркеров данной патологии. В настоящее время нет точных эпидемиологических данных о частоте встречаемости различных видов КМП в разных популяциях в связи с отсутствием единых строгих критериев диагностики данной патологии [46]. Возможно, что неопределенность в результаты эпидемиологических исследований вносит МКБ-10. Вероятно, в ней должна быть более детально структурирована эпидемиология данной нозологии. В частности, в МКБ-10 отсутствуют разделы, посвященные, например, аритмогенной КМП правого желудочка, что подразумевает использование раздела «Другие кардиомиопатии (I 42.8)» и «Кардиомиопатия неуточненная (I 42.9)». В последнее десятилетие сложилось понимание, что в основе первичных КМП лежат мутации в генах, ответственных за синтез белков, обеспечивающих структуру саркомера, десмосом либо мембранных каналов, обеспечивающих ионный обмен в кардиомиоците. Методы генетического типирования, а именно переход на использование NGS-типирования, позволили расширить представление о природе КМП, особенно в случаях, когда не определен морфологический субстрат [17]].
Авторы статьи не сомневаются, что проведенное после смерти молекулярно-генетическое типирование на предмет носительства мутаций в генах, ассоциированных с ВСС, имеет право на внедрение в практическую работу судебно-медицинского эксперта.
Следует отметить, что при большом количестве установленных мутаций невольно возникает проблема интерпретации полученных результатов генетического типирования в практике судебно-медицинского эксперта. Некоторые авторы [55] объективно высказывают пессимизм в экспертной оценке полученных генетических результатов. По нашему мнению, один из путей, позволяющий объективно интерпретировать полученные генетические данные, — это тщательный комплексный анализ обстоятельств наступления смерти молодого пациента (потерпевшего), собранного семейного анамнеза, данных вскрытия и результатов лабораторного исследования.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1e-mail: pigolkin@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-5370-4931