АИП — аутоиммунный панкреатит

ВАШ — визуальная аналоговая шкала

ГПП — главный панкреатический проток

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

КТ — компьютерная томография

МРПХГ — магнитно-резонансная панкреатохолангиография

МРТ — магнитно-резонансная томография

МСКТ — мультиспиральная компьютерная томография

ПЖ — поджелудочная железа

СД — сахарный диабет

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФППЖ — функциональные пробы поджелудочной железы

ХП — хронический панкреатит

ЭРПХГ — эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография

ЭУС — эндоскопическая ультрасонография

В различных странах опубликовано множество рекомендаций по диагностике хронического панкреатита (ХП). Тем не менее до настоящего времени не разработано единого систематизированного руководства. Цель данного обзора состоит в анализе большого числа научных исследований в этой области, при этом основное внимание уделено имеющимся практическим руководствам различных панкреатологических ассоциаций во всем мире. Сформулированные в ходе анализа выводы и положения на основе строгого методологического подхода могут быть полезны для гастроэнтерологов и врачей общей практики в России. Благодаря использованию методов визуализации и разработок молекулярной биологии описаны специфические формы ХП, т.е. аутоиммунный панкреатит (АИП) [1, 2], парадуоденальный панкреатит [3] и наследственный панкреатит, обусловленный генными мутациями [4]. Однако в настоящее время отсутствуют международные соглашения об их определении и/или лечении, что позволило нам не включать эти относительно редкие формы ХП в данный обзор, отчасти в связи с наличием специальных публикаций на эту тему [2, 4—6].

Диагностика. Несмотря на то что морфологическое исследование остается «золотым стандартом», относительно которого оцениваются все методы диагностики, с клинической точки зрения оно непрактично. В настоящее время диагностика базируется на сочетании клинических и морфологических признаков, которые характеризуют общий конечный патологический путь многих нарушений в поджелудочной железе (ПЖ).

Клинические проявления. Типичные клинические проявления ХП — боль в животе и недостаточность функции ПЖ. Однако у отдельных пациентов в клинической картине могут доминировать признаки осложнений ХП [7, 8].

Боль в животе. На боль жалуются 80—90% пациентов с ХП, тогда как у оставшихся 10—20% отмечается «безболевой панкреатит» [3, 9, 10]. Именно у этих пациентов в клинической картине могут доминировать признаки недостаточности внешнесекреторной или эндокринной функции ПЖ. Обычно боль локализуется в эпигастральной области с частой иррадиацией в спину, часто усиливаясь после приема пищи и уменьшаясь в положении сидя вертикально или при наклоне вперед [3]. Боль может быть весьма продолжительной или характеризоваться отдельными сильными болевыми приступами. В связи с этим выделяют 2 типа панкреатической боли [3, 9, 10]:

— тип A: непродолжительные приступы боли с длительностью менее 10 дней на фоне длительных безболевых периодов; более частые при идиопатическом сенильном ХП или ХП с поздним началом;

— тип В: боли носят продолжительный или постоянный характер (более тяжелые и длительные эпизоды с безболевыми периодами длительностью 1—2 мес, чаще при алкогольном ХП и идиопатическом ювенильном ХП или ХП с ранним началом).

До сих пор остается неясным, стихает ли боль спонтанно на поздних стадиях неосложненного ХП [11, 12].

В настоящее время отсутствуют специфические валидированные методы оценки боли при ХП [7]. В ходе клинических испытаний широко используются числовая шкала градации боли по которой варьируют от «отсутствие боли» до «наиболее выраженная боль», и визуальная аналоговая шкала (ВАШ) [12]. Шкала определения интенсивности боли, специфично разработанная для ХП, опубликована в 1995 г. [13]. Она основана на 4 критериях, определяющих частоту появления боли, ее интенсивность (по ВАШ), необходимость применения анальгетиков и нетрудоспособность, обусловленную заболеванием; оценка составляет от 0 до 100 баллов, более высокие оценки соответствуют более выраженной боли. Данная шкала успешно применялась в недавнем проспективном контролируемом исследовании, посвященном лечению ХП [14].

Недостаточность внешнесекреторной функции ПЖ. Клинически значимое нарушение усвоения жиров и белков возникает только при снижении функциональной активности ПЖ более чем на 90% [15]. Клиническими проявлениями нарушения всасывания жиров служат стеаторея и метеоризм. Может также встречаться мальабсорбция жирорастворимых витаминов и витамина B₁₂, но клинически гиповитаминозы проявляются редко [16].

Недостаточность эндокринной функции ПЖ. Сахарный диабет (СД) обычно развивается на поздних стадиях заболевания. Семейный анамнез СД 1-го или 2-го типа, ранний кальциноз ПЖ и дистальная резекция ПЖ повышают риск развития СД [17]. Большинство пациентов с СД на фоне ХП нуждаются в инсулинотерапии. Вследствие потери продуцирующих глюкагон α-клеток у этих пациентов велик риск развития спонтанной и лекарственной гипогликемии.

Осложнения. У пациентов с ХП могут возникать такие осложнения, как непроходимость двенадцатиперстной кишки (ДПК), стеноз общего желчного протока, псевдокисты ПЖ, ложные аневризмы, тромбоз селезеночной вены, панкреатический асцит, плевральный выпот и рак ПЖ [7, 8].

Таким образом, необъяснимая боль в животе, анамнез, указывающий на синдром недостаточности пищеварения, СД, проявляющийся на терминальной стадии, и длительность заболевания должны указывать на диагноз ХП.

Специальные исследования. ХП может существовать как в терминальной стадии с выраженными изменениями протоков и паренхимы, так и в легкой форме, при которой требуется комбинация сложных методов визуализации и функциональных исследований для установления диагноза. Диагноз может быть установлен только на основании морфологических критериев или сочетания морфологических и функциональных критериев. По результатам только функциональных проб ПЖ (ФППЖ) невозможно дифференцировать ХП от недостаточности функции ПЖ без ХП.

Методы визуализации. Несмотря на наличие разнообразных методов визуализации, ранняя диагностика ХП остается сложной задачей. Выбор методов визуализации должен быть основан на доступности технологий, наличии соответствующих навыков, инвазивности метода исследования.

Рентгенография брюшной полости. При обзорной рентгенографии кальцификация ПЖ выявляется только у 30% пациентов с ХП [8]. Стандартная рентгенография способна визуализировать конкременты в ПЖ только больших размеров, и определенно не позволяет точно определять их топографию [7]. Кальцификация ПЖ чаще всего встречается при алкогольном ХП, наследственном и редко при идиопатическом панкреатите [8].

Трансабдоминальное ультразвуковое исследование (УЗИ.) Метод имеет недостаточную чувствительность и специфичность и ограниченно применим при диагностике ХП. Основное предназначение УЗИ заключается в исключении других причин боли в животе [8]. Трансабдоминальное УЗИ дает возможность подтвердить диагноз прогрессирующего ХП (при наблюдении в динамике), а также выявить истончение паренхимы ПЖ (склероз), неравномерность контуров органа, дилатацию главного панкреатического протока (ГПП) и боковых ветвей и внутрипротоковые кальциевые конкременты [18]. При выполнении трансабдоминального УЗИ нельзя выявить ХП на ранних стадиях, поскольку не определяются изменения паренхимы и протоков, характерные для ранней фазы ХП [18—22]. Трансабдоминальное УЗИ позволяет диагностировать конкременты в ПЖ, особенно диаметром более 5 мм, и их локализацию в головке ПЖ. Однако применение трансабдоминального УЗИ ограничено телосложением пациента и наличием метеоризма. Кроме того, получаемое изображение при данной методике имеет более низкое пространственное и контрастное разрешение. Таким образом, отрицательный результат УЗИ не исключает наличия конкрементов [23, 24].

Компьютерная томография (КТ). Чувствительность метода составляет 75—90%, специфичность — 85% [25]. В настоящее время КТ является методом скринингового обследования больных для диагностики ХП. Прошлое десятилетие знаменовалось значительными достижениями в технологии КТ; в настоящее время должна использоваться мультиспиральная КТ (МСКТ).

Данными КТ, указывающими на ХП, являются атрофия железы, дилатация ГПП, наличие конкрементов в протоках, интра- или перипанкреатические кисты, тромбоз селезеночной вены. Иногда определяется локальное или диффузное расширение ПЖ. Образование пониженной плотности в головке ПЖ может быть принято за рак, лимфому или очаговую форму АИП. К другим признакам, указывающим на ХП, относятся неоднородность структуры ПЖ и наличие образований. Снижение интенсивности характерно для фиброза, тогда как структура с одинаковой интенсивностью указывает на его отсутствие.

КТ без внутривенного контрастирования является методом выбора для диагностики конкрементов ПЖ, обычно имеющихся на поздних стадиях ХП [23, 24, 26]. Кроме того, благодаря этому методу можно определить локализацию конкрементов в просвете ГПП и/или боковых ветвей, в головке/теле/хвосте ПЖ или диффузном распространении. Количество и размер конкрементов ПЖ определяются при исследовании без внутривенного контрастирования. Внутривенное контрастирование позволяет установить, расположены ли они в ГПП и/или в боковых ветвях. Определение локализации внутрипротоковых конкрементов важно для эндоскопической терапии [7].

Эндоскопическая ультрасонография (ЭУС). Метод все чаще используется для диагностики ХП. Показательными для ХП являются комбинация 4 паренхиматозных и 5 протоковых критериев [27—29]:

— паренхиматозные критерии: гиперэхогенные фокусы, гиперэхогенные цепочки, гипоэхогенные дольки, кисты;

— протоковые критерии: дилатация ГПП, дилатация боковых ответвлений, неравномерность ГПП, гиперэхогенность стенок ГПП, наличие конкрементов.

Однако сравнение данных опубликованных исследований представляло собой сложную задачу вследствие вариаций пороговых величин и критериев диагностики ХП [27—29]. Интерпретация и в дальнейшем осложнялась отсутствием истинного «золотого стандарта», вариабельностью результатов у разных исследователей и отсутствием стандартной терминологии. В целом информативность ЭУС сопоставима с таковой КТ в определении локализации и топография конкрементов ПЖ даже очень мелких размеров (менее 3 мм) [22]. После проведения конференции по соглашению о критериях ЭУС для диагностики ХП были опубликованы так называемые критерии Rosemont [30] для верификации определенного ХП, предположительного ХП, неопределенного ХП и нормы.

Несмотря на то что данные критерии еще не валидированы, их появление, вероятно, повысит главным образом специфичность определения ХП [30] (табл. 1, 2).

Магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная панкреатохолангиография (МРПХГ). Признаками ХП по данным МРТ являются снижение интенсивности сигнала на T1WI при подавлении сигнала от жировой ткани и снижение контрастности. При выполнении МРПХГ можно определить с высокой точностью такие заполненные жидкостью структуры, как ГПП и псевдокисты. Поскольку боковые ответвления визуализируются только в 10—25% случаев [31, 32] данный вид исследования имеет ограниченное диагностическое значение у пациентов с ХП на ранних стадиях. Контрастная МРТ с использованием хелатов гадолиния по сочетанию с МРПХГ менее пригодна для диагностики конкрементов ПЖ, поскольку они непосредственно не визуализируются, а проявляются только как дефекты наполнения в системе протоков ПЖ. Конкременты, полностью не окруженные жидкостью, могут быть пропущены, особенно при размере менее 3 мм [33]. В настоящее время МРПХГ без стимуляции не обладает такой же чувствительностью и специфичностью, как ЭРПХГ, и по этой причине не играет главной роли в оценке состояния ГПП [7, 8]. МРПХГ с использованием секретина, напротив, имеет очень высокую чувствительность [32] и может быть ценной у небольшой группы пациентов, у которых при выполнении указанных выше исследований невозможно было подтвердить предполагаемый диагноз ХП. При этом секретин труднодоступен для практического применения во многих странах, включая Россию. Выполнение контрастной МРТ с использованием хелатов гадолиния в сочетании с динамической МРПХГ во время введения секретина в последние годы рекомендуется у пациентов с ХП [34—36]. На ранних стадиях ХП динамическая МРПХГ во время введения секретина проводится для подтверждения клинического подозрения; для идентификации причин рецидивирующего ХП, выявления начальных морфологических изменений системы протоков и специфично боковых ветвей ПЖ [35]. При ХП на поздних стадиях во время введения секретина динамическая МРПХГ проводится для идентификации гидродинамически значимых стриктур, а также для оценки внешнесекреторного резерва ПЖ. Однако анализ стоимости и эффективности метода еще не завершен [34—37].

Эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография (ЭРПХГ), сравнительный анализ методик визуализации на разных стадиях ХП. ЭРПХГ все еще остается ценным методом для диагностики ХП на ранних стадиях, поскольку точно визуализирует изменения протоков согласно Кембриджским критериям [38]. Она может быть наиболее ценной в отсутствие ЭУС или при сомнительных результатах МРПХГ. В целом МРТ в сочетании с МРПХГ до и после назначения секретина и ЭУС являются предпочтительными относительно ЭРПХГ методами визуализации для диагностики изменения паренхимы и протоков на ранних стадиях ХП [7, 8].

Контрастная МРТ с использованием хелатов гадолиния в сочетании с МРПХГ в настоящее время полностью заменила диагностическую ЭРПХГ, будучи неинвазивной методикой, позволяющей одновременно оценить изменения протоков и паренхимы, типичные для ХП, особенно на ранних стадиях [34].

МРПХГ имеет более низкое трехмерное разрешение по сравнению с ЭРПХГ, однако использование секретина во время МРПХГ позволяет преодолеть это ограничение. Кроме того, благодаря МРПХГ можно получить динамическое изображение во время внутривенного введения секретина для неинвазивного получения информации о морфологических и функциональных свойствах ПЖ [37, 39, 40].

Недавно некоторые авторы предложили использовать диффузно-взвешенные методы визуализации, динамическую с хелатами гадолиния контрастную МРТ и МРПХГ, выполняемую после внутривенной инъекции секретина: определение кажущегося коэффициента диффузии на диффузно-взвешенных изображениях до и после применения секретина позволяет упростить диагностику ХП на ранних стадиях [37, 41, 42].

Продемонстрирована возможность диагностики ХП на ранних стадиях путем оценки морфологических и структурных изменений паренхимы ПЖ при ЭУС. Значение морфологических изменений паренхимы ПЖ у пациентов без клинических проявлений с нормальными лабораторными показателями функции ПЖ до сих пор не установлено [43—45].

В случае если речь идет о диагностике ХП на поздних стадиях, то трансабдоминальное УЗИ, КТ и МРТ вполне пригодны для диагностики ХП, что объясняется выраженными структурными изменениями паренхимы ПЖ и протоков. Выбор метода должен быть основан на доступности и стоимости. При ХП на поздних стадиях ЭУС вследствие ее инвазивности также может использоваться, но только с целью детального описания состояния тканей и разработки плана лечения [7]. Ввиду клинических потребностей и доступности наиболее вероятно применение контрастной МСКТ — методики, позволяющей выявить большинство морфологических признаков, типичных для ХП на поздних стадиях и его осложнений [19, 22, 44, 46].

В большинстве работ предлагается сочетание различных методов визуализации для получения более точных ответов на клинические вопросы (например, УЗИ, МСКТ с внутривенным контрастированием и МРПХГ).

Наиболее точными методами визуализации при верификации пороков развития ПЖ (нередко являющихся фактором риска развития ХП) являются именно МРПХГ и ЭУС [7]. Исследования хорошего качества с изучением пороков развития протоков ПЖ при ХП пока отсутствуют. Пороки протоковой системы ПЖ могут выявляться, главным образом, при МРПХГ с введением секретина или без него; несколько исследований выполнены с использованием ЭУС [19, 47]. Предполагается, что МРПХГ является методом выбора для диагностики пороков развития ПЖ у пациентов с ХП ввиду ее малой инвазивности. Использование секретина и динамическая МРПХГ повышают диагностическую эффективность методики [48]. Контрастная МРТ с хелатами гадолиния в комбинации с МРПХГ в настоящее время заменила диагностическую ЭРПХГ вследствие своей неинвазивности и высокой способности визуализировать пороки развития протоков [7].

У пациента с обострением ХП методом выбора является МСКТ с внутривенным контрастированием [7], позволяющая подтвердить диагноз, оценить тяжесть обострения и выявить осложнения заболевания, тем же путем, что и при остром панкреатите [22, 33, 49]. Контрастная МРТ с использованием хелатов гадолиния в сочетании с МРПХГ полезна для оценки некоторых осложнений ХП и обострения заболевания вследствие своей высокой контрастности. МРТ/МРПХГ позволяют выявить разрушение ГПП, оценить условия для дренирования жидкости в перипанкреатическом пространстве, определить наличие метгемоглобина и выявить торакоабдоминальные свищи вследствие своей более высокой контрастности. В частности, МРПХГ легко выявляет нарушение целостности ГПП с или без свищей ПЖ. T2-взвешенные МРТ-изображения идентифицируют плотный детрит, сгустки крови и метгемоглобин в скоплениях жидкости в области ПЖ. Вся эта информация полезна для разработки плана лечения [48]. ЭУC может также быть информативной для оценки выполнимости эндоскопического дренирования жидкости около ПЖ или подострых псевдокист у отдельных пациентов [7].

ФППЖ. Данные методы имеют ограниченное применение для диагностики ХП вследствие своей низкой доступности, плохой переносимости пациентами и неопределенными результатами валидации проводимых исследований. Кроме того, по их данным невозможно отличить ХП от недостаточности функции ПЖ без ХП. ФППЖ значимы для диагностики недостаточности функции ПЖ, для оценки состояния пациентов с ХП и создания основы для рациональной терапии. Таким образом, ФППЖ могут использоваться для диагностики ХП в случае, если метод визуализации не является определяющим [7].

Прямые пробы включают стимуляцию ПЖ приемом пищи или при применении гормональных стимуляторов секреции с последующим сбором и анализом секрета ДПК. При выполнении секретиновой пробы определяют способность протоковых клеток продуцировать бикарбонаты, а при пробе с холецистокинином — способность ацинарных клеток секретировать пищеварительные ферменты. Секретин-холецистокининовая проба позволяет одновременно оценить секреторную способность протоковых и ацинарных клеток. При исследовании по Лунду техника введения дуоденального зонда и взятия образца после пробного завтрака слишком сложна и не может в достаточной мере быть воспроизводима, чтобы применяться для клинической практики [8].

Непрямые пробы служат для определения последствий недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ, они более доступны, чем прямые пробы. Однако эти методы имеют меньшую чувствительность и главным образом используются для диагностики внешнесекреторной недостаточности ПЖ на поздних стадиях.

Метод количественного определения содержания жира в кале чувствителен для диагностики недостаточности функции ПЖ на поздних стадиях [50]. Он проводится на фоне диеты с высоким содержанием жира в отсутствие заместительной ферментной терапии, сбор кала осуществляется в течение 72 ч. Определения коэффициента всасывания жиров служит «золотым стандартом» для диагностики стеатореи; он пригоден только для клинических испытаний [51]. Определение кислотного стеатокрита — более привлекательная альтернатива этому затруднительному исследованию, поскольку не только выигрывает относительно чувствительности и специфичности, но и является низкозатратным [52]. Пациентам с клинически выраженной стеатореей (неоформленный, с жирным блеском, дурно пахнущий стул в большом количестве) рекомендуется назначение ферментов ПЖ без количественного определения жира [7].

Химотрипсин и эластаза-1 сохраняют относительную стабильность при прохождении по желудочно-кишечному тракту (ЖКТ). Их определение легко выполнимо и относительно недорого, но для этих проб характерны низкая чувствительность при легкой и умеренной внешнесекреторной недостаточности ПЖ и низкая специфичность при определенной патологии ЖКТ, не связанной с ПЖ [53, 54].

Панкреатолауриловая проба заключается в приеме внутрь флюоресцеина дилаурата и определение содержания флюоресцеина в сыворотке крови или порции мочи, собранной в течение 24 ч. Как и при других непрямых пробах, определенная патология ЖКТ, не связанная с ПЖ, может снизить специфичность исследования.

Дыхательные пробы заключаются в пероральном приеме различных субстратов, в первую очередь 13C-меченных триглицеридов, которые гидролизуются в просвете тонкой кишки в степени, пропорциональной активности панкреатической липазы. Количество выдыхаемого 13CO2 определяют путем масс-спектрометрии или методом инфракрасной спектроскопии, но, как и при других непрямых пробах, этот анализ имеет низкую чувствительность и специфичность.

Диагностика эндокринной недостаточности ПЖ. При длительном течении ХП существует высокий риск развития СД; по этой причине рекомендуется периодическое измерение уровня глюкозы в крови натощак [7]. Несмотря на то что существует несколько методов оценки резерва инсулина у пациентов с вторичным СД на фоне патологии ПЖ (пероральный тест на толерантность к глюкозе, определение в сыворотке/моче содержания инсулина или определение C-пептида, максимальная стимуляция β-клеток глюкагоном, аргинином или толбутамидом), их результаты не влияют на принятие решения о необходимости заместительной терапии [55]. Данный факт объясняется результатами специально спланированного сравнительного исследования, показавшего зависимость результатов эндокринных функциональных проб (содержание в сыворотке C-пептида, а не инсулина, и глюкагона после стимуляции аргинином) от тяжести панкреатита [56] с возможностью улучшения эндокринной функции после стихания проявлений на фоне эффективного лечения ХП.

Заключение. ХП является более распространенным воспалительным заболеванием ПЖ, чем ранее предполагалось, характеризующимся непрерывно персистирующим и прогрессирующим течением, для диагностики которого имеют значение подробный сбор анамнеза и применение методик визуализации. Диагноз ХП может быть установлен только на основании морфологических критериев или сочетания морфологических и функциональных критериев; однако, несмотря на наличие многих методов визуализации, диагностика ХП на ранних стадиях остается сложной задачей.

Обзорная рентгенографии брюшной полости и трансабдоминальное УЗИ имеют невысокую чувствительность и не рекомендуются для скринингового обследования больных в целях выявления ХП. МСКТ, а также МРПХГ и все чаще ЭУС становятся методами выбора для проведения скринингового обследования. Все еще играет роль ЭРПХГ. Одно или все эти исследования могут понадобиться для верификации диагноза. По данным ФППЖ невозможно отличить ХП от недостаточности функции ПЖ без ХП, данное исследование ограниченно применимо для диагностики ХП. В целях выявления легкой или умеренной внешнесекреторной недостаточности ПЖ могут использоваться инвазивные пробы с максимальной стимуляцией секреции ПЖ гормональными средствами. Подобные ФППЖ имеют высокую чувствительность и низкую специфичность, т.е. не являются диагностическими. Беззондовые методы исследования функции ПЖ позволяют выявлять только тяжелую внешнесекреторную недостаточность. В отдельных случаях при наличии клинического подозрения и минимальных морфологических изменений ПЖ в диагностике могут помочь прямые ФППЖ. Беззондовые методы исследования (определение эластазы, химотрипсина в кале) могут использоваться для динамического наблюдения за отдельными пациентами при выявлении прогрессирующего ухудшения функции ПЖ. Метод определения эластазы-1 в кале не требует специального сбора его или особенной диеты, имеет высокую прогностическую ценность отрицательного результата для недостаточности ПЖ и хорошую чувствительность у пациентов с умеренной и тяжелой недостаточностью функции ПЖ.

I. Определенный ХП

1 главный критерий А (+) ≥3 дополнительных критерия

1 главный критерий А (+) главный критерий B

2 главных критерия А

II. Предположительный ХП*

1 главный критерий А (+) <3 дополнительных критерия

1 главный критерий В (+) ≥3 дополнительных критерия

≥5 дополнительных критериев (любых)

III. Неопределенный ХП**

А. 3—4 дополнительных критерия, отсутствие главных критериев

Б. Один главный критерий В или в сочетании с <3 дополнительными критериями

IV. Норма

<2 дополнительных критериев***, отсутствие главных критериев.

*Диагностика ХП методом ЭУС должна проводиться в соответствующих клинических условиях.

**Требуется подтверждение дополнительным методом визуализации (ЭРПХГ, КТ, МРТ или ФППЖ).

***За исключением кист, дилатации ГПП, гиперэхогенных очагов без тени, дилатации боковых протоков.