Введение

Респираторный дистресс-синдром по праву является основополагающим в реаниматологии. Современные схемы интенсивной терапии пациентов, находящихся в угрожающем критическом состоянии, строятся на основе обязательного включения в схему комплексного лечения компонента, обладающего целенаправленным действием на коррекцию этого синдрома [1, 2]. Не вызывает сомнения факт, что без такого рода патогенетического воздействия какая-либо схема лечения не будет эффективной. В действительности своевременная респираторная поддержка — во многом залог успешной терапии в самых тяжелых клинических ситуациях. Наглядным подтверждением этого постулата явились сведения о состоянии пациентов и эффективности их лечения с акцентом на коррекцию дыхательной функции при пандемии новой коронавирусной инфекции [3, 4].

Между тем само понятие респираторного дистресс-синдрома несет в себе такое поражение легких, при котором страдает их основная функция — дыхательная [5, 6]. При этом легкие выполняют ряд функций, о модификациях которых в научной литературе указано явно недостаточно, а имеющиеся сведения не отличаются комплексностью и углубленностью исследований. Это положение акцентирует внимание исследователей только на основной функции легких и не определяет истинного масштаба их поражения в поддержании на должном уровне основных недыхательных показателей гомеостаза, в том числе при критических состояниях [7, 8].

Цель исследования — при острых заболеваниях живота с различным характером воспалительного процесса изучить ряд недыхательных функций легких в сопряженности с респираторным компонентом. Выявить ключевые механизмы поражения органа, на основе чего дать обоснование нового синдрома в хирургии — пульмонального дистресс-синдрома. Установить эффективность использования ремаксола в его коррекции.

Материал и методы

В основу работы положены материалы экспериментальных и клинических исследований.

Экспериментальная часть. Хронические опыты поставлены на половозрелых беспородных взрослых собаках обоих полов (10,4÷17,2 кг). В 1-й группе (n=24) моделировали острый перитонит путем введения 20% каловой взвеси в брюшную полость (в 1-й подгруппе (n=12) использована инфузионная терапия, во 2-й (n=12) — включены и инфузии ремаксола (20 мл/кг)) (А.П. Власов и др., 1991), во 2-й (n=8) — острый деструктивный панкреатит путем введения аутожелчи в паренхиму поджелудочной железы в 12 точках (В.М. Буянов и др., 1989), в 3-й (n=8) — острую обтурационную кишечную непроходимость путем наложения шелковой лигатуры на дистальный отдел тонкой кишки (А.П. Власов и др., 1991).

Исследования проводили в соответствии с нравственными требованиями к работе с экспериментальными животными («Правила проведения работ с использованием экспериментальных животных» (приказ МЗ СССР №755 от 12.08.1987), Федеральный закон «О защите животных от жестокого обращения» от 01.01.1997, приказ Минздрава России от 19.06.2003 №267 «Об утверждении правил лабораторной практики»), одобрены локальным Этическим комитетом.

Опыты проводили под внутривенным наркозом с использованием тиопентал натрия из расчета 0,04 г/кг массы. В контрольные сроки (1, 3, 5-е сутки) проводили забор крови из бедренных артерии и вены, биопсию ткани легких. В послеоперационном периоде животным выполняли инфузионную терапию (50 мл/кг массы животного).

В работе оценивали: выраженность эндогенной интоксикации по уровню молекул средней массы, общей и эффективной концентрации альбумина; активность процессов перекисного окисления мембранных липидов (ПОЛ) по содержанию диеновых конъюгатов, ТБК-активных продуктов (ТБК — тиобарбитуровая кислота); антиоксидантный потенциал по активности каталазы и супероксиддисмутазы; состояние фосфолипазных систем по активности фосфолипазы (ФЛ) А₂; функционально-композиционное состояние сурфактанта легких (исследование бронхоальвеолярного смыва по четырем параметрам: при отрыве пластины в статическом режиме при минимальном и максимальном сжатии поверхностного слоя бронхоальвеолярного смыва (SПН_min и SПН_max), по силе втяжения пластины при изменяемой площади кюветы (ДПН_min и ДПН_max); обмен жидкости в легких (по объему ее внесосудистого, внутриклеточного, интерстициального компонентов); кислотно-основное состояние и газовый состав крови; липидный состав хроматографическим методом (тонкослойная хроматография) с последующим молекулярным анализом на денситометре Model GS-670 («BIO-RAD», США) с соответствующим программным обеспечением (Phosphor Analyst/PS Sowtware); коагуляционно-литическое состояние системы гемостаза, в том числе в тканевых структурах легких биохимическими методами.

По показателям гомеостаза в притекающей и оттекающей от легких крови оценивали степень поражения легких. Приточно-отточная разница (ПОР) в показателях, определенная тотчас, безусловно, не может быть существенной в норме. При патологии, как нами будет указано ниже, она заметно возрастает. Для большей объективной ее оценки нам представилось возможным произвести ее определение с учетом объемного кровотока в органе.

Пример оценки ПОР содержания молекул средней массы (МСМ):

ПОР=(1,0·МОК)·(МСМо–МСМп),

где 1,0 — объемный кровоток через легкие; МОК — минутный объем кровотока; МСМо — уровень МСМ в оттекающей от органа крови; МСМп — уровень МСМ в притекающей к органу крови.

Отметим, что кровоснабжение легких осуществляется и из бронхиальных артерий (аа. bronchiales). Однако с учетом того, что по этому коллектору к легким притекает всего лишь около 5% крови, а оттекает она по бронхиальным венам (vv. bronchiales) в краниальную полую вену, то без большой погрешности мы не включали в расчеты эти показатели.

Клиническая часть. Клинико-лабораторные исследования проведены у 78 пациентов с острой хирургической патологией живота: 38 — с острым перитонитом, вызванным деструктивным аппендицитом, перфорацией полых органов (в 1-й подгруппе (n=16) проводили стандартизированную терапию, во 2-й (n=22) — с включением ремаксола); 18 — с острым тяжелым панкреатитом (1-я фаза), осложненным ферментативным перитонитом, 22 — с острой кишечной непроходимостью. Больные оперированы. Объем и характер вмешательств зависели от патологии. Укажем, что в каждой группе выделены пациенты (всего 12 человек), состояние которых в раннем послеоперационном периоде не улучшалось, что потребовало корректировки схем лечения, в том числе проведения повторных хирургических вмешательств. В раннем послеоперационном периоде (до 5 сут) у больных оценивали ряд показателей гомеостаза в артериальной и венозной крови. В отличие от экспериментов, больным исследования тканей легких не проводили. Во 2-й подгруппе пациентов с острым перитонитом комбинированная терапия включала инфузии отечественного препарата ремаксола: в первые 3 сут после операции — 800,0 мл, далее в течение 2 сут — 400,0 мл.

Цифровые данные обрабатывали на основе расчета t-критерия Стьюдента и χ², коэффициента корреляции r. Значимыми считали данные при вероятности безошибочного прогноза p=95% и более.

Результаты

При выбранных моделях ургентных заболеваний живота регистрировали признаки респираторного дистресс-синдрома, проявлением которого были изменения кислотно-основного состояния и газового состава крови. В процессе эксперимента отмечено, что пик данных нарушений приходился на максимальную степень выраженности патологий (3—5-е сутки). Наблюдали увеличение (на 44,7—93,5%) дефицита оснований, снижение (14,3—22,3%) суммы буферных оснований, показателей истинного и стандартного бикарбоната (19,3—22,4 и 21,9—27,1% (p<0,05) соответственно), изменения водородного показателя, характеризующие развитие метаболического, а затем смешанного ацидоза. На этапах динамического наблюдения возрастало парциальное давление углекислого газа и снижалось парциальное давление кислорода в артериальной и венозной крови с увеличением артериовенозной разницы.

В тканях легких регистрировали существенное нарушение транскапиллярного обмена жидкости в виде увеличения (на 36,4—73,4%) объема внесосудистой жидкости преимущественно за счет повышения (на 21,8—41,5%) интерстициального компонента. Модификациям подвергалось функционально-композиционное состояние сурфактанта легких. Так, поверхностная активность слоя бронхоальвеолярного смыва при отрыве пластины в статическом режиме при минимальном и максимальном сжатии возрастала, превышая нормальные показатели на 8,2—13,5 и 11,2—19,3% (p<0,05) соответственно. Поверхностная активность слоя при минимальном и максимальном сжатии при динамическом режиме исследования увеличивалась относительно исхода на 33,0—77,4 и 13,4—18,2% (p<0,05) соответственно. Следует отметить, что изменения исследуемых показателей являются признаком снижения поверхностной активности бронхоальвеолярного смыва.

При оценке функциональной активности легких в аспекте их детоксикационного действия выявлено их угнетение. Оказалось, что уровень токсинов различной природы в сыворотке крови, притекающей к органу и оттекающей от него, различался. Причем такая динамика установлена при всех исследованных патологиях. Различия касались только темпа поражения органа.

При остром перитоните при пересчете изученных маркеров на величину объема минутного кровотока в легких и сравнении показателей «приток»—«отток» выявлено, что в сыворотке крови, оттекающей от легких, содержание гидрофильных и гидрофобных токсических продуктов было сопоставимо с таковым в «притоке». На конечном этапе эксперимента индекс токсичности плазмы оттекающей от легких крови даже превышал таковой в «притоке» на 6,9% (p<0,05) (табл. 1).

Таблица 1. Показатели эндогенной интоксикации в плазме крови, притекающей и оттекающей от легких, при остром прогрессирующем перитоните (M±m)

Примечание. Здесь и в табл. 2: * — статистически значимые отличия от нормы; жирный шрифт — показатели «отток» относительно «приток» с учетом пересчета на объем минутного кровотока. ОКА — общая концентрация альбумина; ЭКА — эффективная концентрация альбумина; РСА — резерв связывания альбумина; ИТ — индекс токсичности.

Полученные данные свидетельствуют о срыве компенсаторных возможностей легких как органа системы естественной детоксикации и развитии легочной дисфункции, при которой легкие не способствуют элиминации токсических продуктов из общего кровотока. На конечном этапе наблюдения на пике выраженности патологического процесса в брюшной полости выявлено увеличение содержания токсических продуктов в крови после ее прохождения через легкие, определяя «новый» источник эндотоксикоза.

Нами изучено участие легких в липидном метаболизме. С этой целью в сыворотке крови, притекающей и оттекающей от легких, исследованы перекисное окисление липидов, антиоксидантная ее способность, а также фосфолипазная активность. Оказалось, что уровень молекулярных продуктов липопероксидации, активность супероксиддисмутазы и ФЛ А₂ в притекающей к легким (венозной) и оттекающей от них (артериальной) крови в динамике периода наблюдения заметно изменялись (табл. 2).

Таблица 2. Показатели оксидативного процесса и фосфолипазной активности в сыворотке крови при прогрессирующем остром панкреатите (панкреонекрозе) (M±m)

Примечание. Здесь и в табл. 4: СОД — супероксиддисмутаза; МДА — малоновый диальдегид; ДК — диеновый конъюгат; ФЛ — фосфолипаза.

В начале заболевания обнаружена явная тенденция увеличения выраженности указанных процессов в артериальной крови, а к 5-м суткам отмечаются уже статистически значимые их изменения (за исключением активности супероксиддисмутазы). Так, сравнительный анализ показал, что к этому этапу содержание диенового конъюгата и малонового диальдегида в артериальной крови было выше, чем в венозной, соответственно на 12,7 и 26,0% (p<0,05), а активность фосфолипаз — на 30,6% (p<0,05). Указанное свидетельствует, что на определенном этапе поражения ткани легких становятся источником молекулярных продуктов ПОЛ и повышенной фосфолипазной активности.

Во многом аналогичные изменения липидного обмена установлены при прогрессирующих остром перитоните и острой кишечной непроходимости. Углубленные исследования липидного состава плазмы крови и ее форменных элементов выявили значительные качественные и количественные модификации. Установлена также закономерность: по мере утяжеления изученных патологий качественные и количественные изменения липидного состава в крови, оттекающей от легких, становились более выраженными, чем в крови, притекающей к органу.

Нами оценено влияние тканей легких на состояние системы гемостаза. В динамике исследованных патологий выявлены существенные изменения показателей коагуляционной и фибринолитической активности. Различия установлены как в венозном, так и в артериальном коллекторе (табл. 3).

Таблица 3. Коагуляционная и фибринолитическая активность крови при прогрессирующем остром панкреатите (панкреонекрозе) (M±m)

Оказалось, что при остром панкреатите в ранние сроки регистрируется заметное повышение коагуляционного потенциала крови и уменьшение фибринолитической активности. Состояние системы гемостаза в венозной (приток) и артериальной (отток) крови по мере прогрессирования патологии существенно меняется. Через 5 сут изменения всех исследованных показателей свертывающего компонента и фибринолитической активности в артериальной крови значительно отличаются от таковых в венозной. Так, в артериальной крови показатели времени свертывания, рекальцификации, каолинового и протромбинового времени были значимо ниже — на 8,7, 15,4, 17,3 и 16,1% (p<0,05) соответственно, содержание антитромбина III — на 13,2% (p<0,05). Показатель эуглобулинового фибринолиза артериальной крови был ниже, чем венозной, на 14,5% (p<0,05). Следовательно, при прогрессировании (утяжелении) острого панкреатита — панкреонекрозе — тканевые структуры легкого становятся способными модулировать состояние системы гемостаза.

Обнаруженный патофизиологический ответ легких установлен при всех исследованных патологиях, что, безусловно, вносит определенный вклад в большие расстройства гомеостаза и утяжеление заболевания.

Какие же механизмы лежат в основе изменения функционального состояния легких? С этой целью в их тканевых структурах изучены липидный метаболизм и состояние коагуляционно-литической системы.

Изучение липидного метаболизма в легких в аспекте исследования молекулярного состава мембран клеток органа и состояния основных модифицирующих его механизмов выявило существенные изменения (табл. 4).

Таблица 4. Показатели оксидативного процесса и фосфолипазной активности в легких при остром прогрессирующем перитоните (M±m)

Так, исследования показали интенсификацию основных мембранодестабилизирующих процессов в ткани легких при остром перитоните на фоне снижения собственной антиоксидантной защиты тканей органа. В динамике болезни изменения нарастали, и на конечном этапе эксперимента содержание диенового конъюгата и малонового диальдегида в ткани легких оставалось выше нормы на 266,4 и 90,2% (p<0,05) соответственно. Антиоксидантная активность ткани легких была снижена относительно исхода на 63,8% (p<0,05). Активность ФЛ А₂ в тканях органа превышала норму на 470,7% (p<0,05).

На фоне данной динамики мембраноповреждающих факторов в мембранах клеток легких происходили заметные изменения фосфолипидного состава (табл. 5).

Таблица 5. Фосфолипидный состав клеток легких при остром прогрессирующем перитоните (M±m)

Таким образом, при исследованных патологиях было зарегистрировано значимое прогрессивное увеличение интенсивности основных липид-модифицирующих процессов в ткани легких — перекисного окисления липидов и фосфолипазной активности, что сопровождалось значительным изменением фракционного состава мембранных липидов клеток органа. Отметим, что наиболее выраженные изменения исследованных показателей липидного спектра и триггерных механизмов его модификаций зарегистрированы на 5-е сутки после моделирования, когда выраженность воспалительного процесса в брюшной полости была максимальной.

Модификация липидного состава в легочной ткани сопровождалась нарушениями со стороны системы гемостаза, со сдвигом в сторону активации системы свертывания крови и угнетения фибринолитической активности. Под влиянием экстракта легочной ткани время рекальцификации плазмы укорачивалось на 26,3—46,8% (p<0,05), каолиновое время — на 35,5—53,0% (p<0,05), протромбиновое время — на 29,1—40,6% (p<0,05), тромбиновое время — на 25,9—48,7% (p<0,05). Регистрировали понижение эуглобулинового фибринолиза на 53,7—92,8% (p<0,05) (табл. 6).

Таблица 6. Влияние экстракта легких на некоторые показатели системы гемостаза при остром прогрессирующем перитоните (M±m)

В клинике у пациентов с острой хирургической патологией изучен ряд показателей гомеостаза, связанных с функционально-метаболическим состоянием легких (за исключением исследования процессов в самих тканевых структурах органа).

Получены во многом аналогичные эксперименту результаты изменений гомеостатических показателей в венозной и артериальной крови. Подчеркнем, что у пациентов с прогрессирующим ухудшением состояния через 5—7 сут в артериальном коллекторе (отток) с учетом объемного кровотока изменения показателей оксидативного стресса, фосфолипазной активности, свертывающей и фибринолитической способностей, эндотоксемии были выражены в большей степени, чем в венозном коллекторе (приток). Это сопровождалось значительными модификациями липидного состава плазмы крови и эритроцитов, прошедших через легкие. Следовательно, исследованиями в клинике подтверждены экспериментальные результаты по поражению легких при острой хирургической патологии.

Остановимся еще на факте, на наш взгляд, весьма значительном: исследованиями показано, что у некоторых пациентов (n=12) с ургентными патологиями живота при определенной их выраженности респираторные нарушения вовсе не регистрировались или были незначительными. В то же время исследованные нереспираторные функции заметно страдали. Это является дополнительным аргументом высокой значимости недыхательного компонента поражений легких в патогенезе различных острых патологий и в целом обосновывает выделение пульмонального дистресс-синдрома в рамках ургентной хирургии.

Полученный материал, безусловно, имеет важное прикладное значение, определяя основное направление для предупреждения запредельного поражения легких при острой хирургической патологии живота. С этой целью нами апробирован ремаксол, который обладает гепатопротективным, антиоксидантным и антигипоксантным действием [10].

В эксперименте препарат апробирован при самой тяжелой патологии — остром перитоните. Его использование приводило к уменьшению поражения легких, что подтверждалось меньшими респираторными и нереспираторными функциональными нарушениями. Оказалось, что на фоне терапии с ремаксолом отмечены существенно меньшие модификации качественного и количественного состава липидов тканей легких (мембраностабилизирующий эффект). В основе этого важнейшего положительного действия лежала способность препарата уменьшать интенсивность перекисного окисления мембранных липидов и фосфолипазную активность не только в крови, но и в тканях легких: уровень молекулярных продуктов липопероксидации в крови уменьшался на 13,2—21,7%, в тканях легких — на 14,6—19,5% (p<0,05), активность ФЛ А2 — соответственно на 19,8—28,1 и 22,6—30,7% (p<0,05). Отмечен положительный гемостаз-корригирующий эффект препарата. Использование ремаксола в комплексной терапии существенно уменьшало расстройства гомеостаза, что сопровождалось меньшими функциональными расстройствами легких, в том числе нереспираторными. На основе приточно-отточных данных зарегистрированы эффекты препарата по повышению детоксикационной (на 8,7—15,2%), гемостаз-корригирующей (на 10,2—16,1%), липид-модулирующей (на 14,8—25,7%) способностей легких. Следовательно, исследованиями в клинике подтверждены экспериментальные результаты по поражению легких при острой хирургической патологии.

Меньшее поражение легких на фоне комплексной терапии с ремаксолом при остром перитоните проявлялось и клинически, что особенно значимо выразилось в ранние сроки после хирургического вмешательства. Количество послеоперационных осложнений по классификации Clavien–Dindo уменьшалось на 27,9% (χ²=4,086, p=0,044), пребывание больных в стационаре сократилось на 2,2 койко-дня (p<0,05).

В целом положительные результаты экспериментально-клинических исследований с применением ремаксола являются дополнительным доказательством высокой значимости поражений легких в патогенезе острой ургентной патологии живота.

Заключение

При острых заболеваниях живота поражение легких происходит вне зависимости от характера воспалительного процесса. Проявлением являются изменения показателей не только внутренней среды вследствие модификаций респираторного компонента, но и недыхательных функций органа. Развитие респираторного дистресс-синдрома, приводящего к нарушению процессов оксигенации крови и выведения углекислого газа в легких, сопровождается существенным изменением кислотно-основного состояния крови и ее газового состава с формированием ацидоза смешанного генеза. Патологическими проявлениями нарушений недыхательных функций легких вне зависимости от нозологической формы явились ухудшение их детоксикационной и липид-модифицирующей способности, изменения свертывающей системы крови.

Высокая уязвимость легких обусловлена тем, что данный орган является биологическим фильтром для крови большого круга кровообращения, в том числе оттекающей от органов брюшной полости и забрюшинного пространства, насыщенной биологически активными веществами. Ключевой и объединяющей особенностью поражения легких респираторного и нереспираторного характера при различных вариантах воспалительного процесса выступают нарушения липидного метаболизма клеток легких [9, 10]. В патогенезе мембранодестабилизирующих явлений определяющую роль играют явления перекисного окисления мембранных липидов и высокая активность фосфолипаз. Несомненно, в этом патофизиологическом процессе определенная роль отводится тканевой (легочной) коагуляционно-литической системе. Повышение коагуляционного и снижение фибринолитического потенциала тканевых структур вносят определенный вклад в дестабилизацию фосфолипидного состава мембран клеток легких.

Итак, повреждение мембран клеток легких с перестройкой их качественного и количественного липидного спектра приводит к существенному нарушению функциональной способности органа, что на определенном этапе патологического процесса не только приводит к респираторным нарушениям, но и легкие становятся дополнительным источником интоксикации, дислипидных явлений, гемокоагуляционных модификаций. Указанный спектр патологических процессов, несомненно, усугубляет течение основной патологии.

Доказано и то, что поражение легких возникает как при гнойном, так и при асептическом воспалении, а значимыми триггерами являются перекисное окисление мембранных липидов и фосфолипазная активность, патогенетическое действие которых наиболее значимо при превышении их физиологических порогов. В связи с этим становится очевидной эффективность ремаксола, обладающего способностью корригировать активность основных триггеров поражения органа.

Пульмональный дистресс-синдром в ургентной хирургии — это совокупность патологических процессов организма, важнейшим проявлением которых являются системные нарушения гомеостаза вследствие поражения легких в результате альтерации мембранных структур клеток органа, возникающей вследствие избыточной гиперактивации перекисного окисления и фосфолипаз, модификаций тканевой коагуляционно-литической системы, что сопровождается ухудшением их респираторной (респираторный дистресс-синдром), детоксикационной, липид-регулирующей, гемостастатической функций.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.