По данным эпидемиологических исследований, нарушение гомеостаза фосфора, кальция и витамина D при хронической болезни почек (ХБП) обнаруживается уже на ранней стадии почечной недостаточности (ПН).

У большинства больных с IIIБ стадией ХБП отмечаются гиперфосфатемия и относительный дефицит в крови активного метаболита витамина D3 (АМВD) - кальцитриола (1,25(OH)2D3) [1-3]. В дальнейшем, по мере ухудшения функции почек, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) становится менее 50 мл/мин/1,73 м² у детей и менее 30 мл/мин/1,73 м² у взрослых, развиваются гиперфосфатемия, гиперпродукция паратиреоидного гормона (ПТГ) и абсолютный дефицит кальцитриола [1, 3, 4-6].

Однако до настоящего времени нет стандартизованного подхода к определению начала терапии АМВD. Сложившееся ранее мнение, что лечение витамином D целесообразнее начинать после начала диализа, чем до диализа [1, 2], в последние годы подвергается пересмотру.

В целом ряде исследований доказывается польза от ранней коррекции гиперпродукции ПТГ при ХБП. В единичных исследованиях обнаружено, что применение АМВD на додиализных стадиях ХБП улучшает качество жизни больных [7], может снижать частоту развития сердечно-сосудистых [7-10] и почечных осложнений [11, 12] при условии, что удалось не только достичь, но и поддерживать целевые уровни ПТГ.

Более того, результаты обсервационных исследований указывают на строгую ассоциацию преддиализного лечения АМВD с отдалением начала диализа, более низкой летальностью больных, находящихся на диализе, по сравнению с не леченными витамином D на догоспитальном этапе больными с вторичным гиперпаратиреозом (ВГПТ), а также на существенное уменьшение стоимости программы лечения больных с ХБП в целом [3, 7]. Получены данные о том, что АМВD дают плейотропные эффекты, включая рено-кардиопротективный [3, 7].

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения альфакальцидола и парикальцитола для коррекции нарушений фосфорно-кальциевого обмена (ФКО) у больных с додиализными стадиями ХБП.

Обследовали 128 больных ХБП III-V стадии, в том числе 89 (69,5%) с хроническим гломерулонефритом, 30 (23,4%) с хроническим тубулоинтерстициальным нефритом и 9 (7,1%) с гипертоническим нефросклерозом. Среди 128 обследованных больных нарушения ФКО выявили у 90 (70,3%). В зависимости от характера предшествующей терапии все 90 больных ХБП с нарушениями ФКО были разделены на 3 группы (табл. 1).

У всех больных перед применением АМВD проводили коррекцию гиперфосфатемии, им назначали карбонат кальция 2 г либо Osva Ren 1-2 таблетки (435 мг кальция ацетат/235 мг магния карбонат) внутрь во время еды, ежедневно). Альфакальцидол и парикальцитол применяли при уровне интактного паратиреоидного гормона (иПТГ) в крови >70 пг/мл для больных ХБП IIIБ стадии, >110 пг/мл - IV стадии и >200 пг/мл - V, при этом корректированный уровень общего кальция не превышал 9,5 мг/дл и фосфора - 5,5 мг/дл. Больным 1-й и 2-й групп с ХБП IIIБ-IV стадии обязательно назначали блокаторы ренин-ангиотензиновой системы (РАС), при необходимости - препараты эритропоэтина и железа, а также статины. Больные 3-й (контрольной) группы на додиализном этапе ХБП отказались от применения не только АМВD, но и связывающих фосфаты и антигипертензивных препаратов, коррекции анемии, не соблюдали диету.

У всех больных 1, 2 и 3-й групп при поступлении и в конце периода исследования проведена ультразвуковая допплерография (УЗДГ) общих сонных артерий (ОСА) с определением скорости пульсовой волны (СПВ) для выявления поражения их кальцинозом.

Статистическая обработка данных исследования выполнена при помощи программ SPSS 10 for Windows. Количественные признаки с нормальным распределением в работе представлены в виде средней и стандартного отклонения (М±σ). Для оценки статистической значимости различий между двумя группами по количественным признакам с нормальным распределением использовали критерий Стьюдента. При сравнении двух групп по количественным признакам, не имеющим нормального распределения, применяли непараметрический критерий Манна-Уитни, для сравнения двух групп по качественным признакам - критерий &khgr;² или критерий Фишера. Для определения силы связи использовали двусторонний ранговый корреляционный анализ Спирмена или двусторонний корреляционный анализ Пирсона. Для выявления предикторов неблагоприятного прогноза применяли многофакторный регрессионный анализ. Различия между группами считали статистические значимыми при р<0,05.

До начала лечения альфакальцидолом и парикальцитолом протеинурия составляла 1,6±0,25 г/сут в 1-й группе и 1,4±0,33 г/сут во 2-й группе, а уровень иПТГ - 106±11,9 и 110±12,0 пг/мл соответственно (табл. 2), по этим показателям группы не различались.

Альфакальцидол и парикальцитол вполне удовлетворительно переносились больными. В результате через 3 мес от начала применения этих препаратов у больных 1-й и 2-й групп на додиализных стадиях ХБП и с исходно выявленным повышением уровня иПТГ в крови удалось не только достичь, но и поддерживать целевые уровни иПТГ. У пациентов, принимавших парикальцитол, снижение протеинурии происходило быстрее, при этом снижение артериального давления (АД) к концу 6-го месяца было более значимым (p<0,05), чем при использовании альфакальцидола. При сравнении влияния ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в сочетании с альфакальцидолом или парикальцитолом на изменение АД и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) оказалось, что наиболее выраженные положительные изменения произошли при применении ингибиторов АПФ в сочетании с парикальцитолом (табл. 3).

За этот же период среди 32 больных 2-й группы на додиализных стадиях ХБП у 4 с диагностированным кальцинозом не выявили эпизодов гиперкальциемии, а также его прогрессирования. Среди 28 пациентов 1-й группы на додиализных стадиях ХБП, принимавших альфакальцидол, эпизоды гиперкальциемии регистрировались у 10 (35,7%), а у 5 с диагностированным в период скрининга кальцинозом - его прогрессирование. У 30 больных контрольной группы (3-я группа) с ХБП IIIБ-IV стадии у 5, у которых в период скрининга диагностирован кальциноз, несмотря на отсутствие приема витамина D, отмечено нарастание СПВ, по данным УЗДГ ОСА, что свидетельствует о прогрессировании кальциноза. Таким образом, применение парикальцитола на додиализных стадиях ХБП у больных с повышением уровня иПТГ сопровождалось не только нормализацией уровня ПТГ, но и достоверным снижением суточной протеинурии и АД.

В нашем исследовании среди больных ХБП 1-й и 2-й групп, у которых с применением альфакальцидола или парикальцитола на додиализном этапе удавалось достичь и удерживать в пределах целевого уровень иПТГ, прогрессирование ПН было более медленным, чем у больных 3-й группы, которые не принимали АМВD (см. рисунок).

Среди 22 больных 1-й и 2-й групп, у которых удалось обеспечить длительное поддержание рекомендуемого целевого иПТГ на преддиализном этапе не менее 1,5-3 года, в течение 1-го года лечения регулярным гемодиализом достоверно реже, чем среди 10 больных 3-й группы, у которых коррекция повышенного уровня иПТГ начата одновременно с гемодиализом, отмечались сердечно-сосудистые осложнения (ССО) - увеличение функционального класса (ФК) стенокардии (4,5 и 30%; р=0,7 соответственно), концентрическая гипертрофия левого желудочка - ГЛЖ (9,1 и 60%; р=0,008), нарушение ритма сердца (4,5 и 30%; р<0,05), хроническая сердечная недостаточность - ХСН (0 и 20%; р=0,2) (табл. 4).

По данным проспективных эпидемиологических исследований, прогрессирование ХБП сопровождается уменьшением числа рецепторов витамина D (VDR) и чувствительных к кальцию рецепторов (CaR) околощитовидных желез (ОЩЖ) со снижением чувствительности ОЩЖ к действию кальцитриола и ионизированного кальция (Ca²⁺) [1, 2, 13, 14]. Уровень витамина D в крови может быть низким у больных ХБП с протеинурией нефротического уровня из-за потерь 25(OH)D3 с мочой [13, 15, 16].

Синтетические аналоги кальцитриола подавляют активность ОЩЖ, вызывая уменьшение синтеза ПТГ, повышая чувствительность CaR в клетках ОЩЖ, тем самым блокируя механизмы развития ВГПТ [1-3, 13, 17]. В экспериментальных работах показано, что дефицит кальцитриола может инициировать ВГПТ даже в отсутствие гипокальциемии [8, 9, 13, 15].

Синтетические аналоги кальцитриола дают плейотропные эффекты, включая ренокардиопротективный [7, 18, 19]. Дефицит витамина D напрямую связан с атеросклерозом, дисфункцией эндотелия и развитием ГЛЖ у больных, получающих лечение диализом [18, 20]. В исследованиях общей популяции дефицит витамина D ассоциируется с повышенным уровнем медиаторов воспаления, связанных с атеросклерозом, таких как тканевые металлопротеиназы-2 и -9, С-реактивный белок [20]. Восполнение дефицита витамина D приводит к снижению уровней этих маркеров. Кальцитриол снижает синтез интерферона-γ, который является важным компонентом включения макрофагов в патогенез атеросклероза [21].

В экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что кальцитриол действуют как прямой отрицательный эндокринный регулятор РАС, подавляя гены, отвечающие за синтез ренина и ангиотензина II, обусловливает тем самым нормализацию уровня АД и регрессию ГЛЖ [22]. При этом кальцитриол снижает агрегацию тромбоцитов и повышает уровень тромбоспондина, а также модулирует экспрессию ингибитора активатора плазминогена в эндотелиальных клетках, уменьшая риск развития ССО. Подавление синтеза цитокинов и улучшение структуры и функции подоцитов способствуют уменьшению протеинурии [16].

Получены подтверждения того, что благоприятные влияния кальцитриола на почки обусловлены увеличением экспрессии в проксимальных канальцах трансмембранной формы ренопротективного белка Klotho [9, 19, 23, 24]. Однако, как показано в клинических исследованиях, прием кальцитриола из-за увеличения всасывания в желудочно-кишечном тракте кальция и фосфора повышает их концентрацию в сыворотке крови, что может усилить кальцификацию мягких тканей, включая сердце и сосуды [1, 2, 4, 12, 14].

В настоящее время единственным препаратом из группы витамина D, отвечающим задачам профилактики и лечения ВГПТ, является парикальцитол - синтетический аналог витамина D2 (1,25(OH)2D2, в структуре которого имеется модификация боковой цепи (D2) и кольца А (19-nor). Парикальцитол селективно индуцирует экспрессию гена VDR (S-VDRA) в ОЩЖ, подавляя секрецию ПТГ, не активирует VDR в кишечнике и почти не влияет на резорбцию костной ткани, поэтому реже, чем кальцитриол, вызывает гиперкальциемию [4, 6, 9, 14, 18].

Установлено, что парикальцитол корригирует внутриклубочковую гипертонию, ингибируя РАС, снижает синтез ренина, рецепторов эндотелина-1, а также подавляет пролиферацию мезангия, гипертрофию подоцитов и увеличивает экспрессию мегалина и нефрина. При комбинации парикальцитола с лозартаном достигнут наиболее выраженный нефропротективный эффект. При повторном морфологическом исследовании почек через 6 мес лечения обнаруживалось замедление развития гломерулосклероза и тубулоинтерстициального фиброза. Высокая эффективность указанной комбинации объясняется более выраженным снижением уровня проренина крови с подавлением экспрессии его клеточных рецепторов, а также иммуномодулирующим действием парикальцитола на Т-лимфоциты [7, 12, 19]. В эксперименте получены данные о том, что парикальцитол увеличивает экспрессию белка Кlothо в почках [19, 24]. Поэтому применение парикальцитола при ХБП может быть эффективным в торможении прогрессирования поражения почек.

Таким образом, очевидно, что своевременный и адекватный контроль нарушений гомеостаза кальция и фосфора является необходимой предпосылкой предупреждения и лечения ВГПТ. Поскольку клинические проявления нарушений ФКО коррелируют с длительностью анамнеза ПН и в связи с трудностями лечения уже развившейся остеодистрофии, наиболее важной представляется профилактика указанных нарушений при начальных поражениях функции почек у пациентов на додиализных стадиях ХБП [8, 10, 18-21, 25, 26].

Применение парикальцитола на додиализных стадиях ХБП с гиперпродукцией ПТГ сопровождается не только нормализацией уровней иПТГ и костного изофермента щелочной фосфатазы, но и достоверным снижением суточной протеинурии и регрессом ГЛЖ и ХСН. При этом антипротеинурический и кардиопротективный эффекты парикальцитола не зависят от продукции ПТГ. Результаты проведенных исследований открывают перспективу для широкого использования препарата парикальцитола не только для профилактики и лечения ВГПТ на диализных стадиях ХБП, но и нефро-кардиопротекции у пациентов с ХБП.