АХТ — антихеликобактерная терапия

ГМДП — глюкозаминилмурамилдипептид

ДИ — доверительный интервал

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИПН — ингибитор протонного насоса

ОР — относительный риск

ОШ — отношение шансов

РКИ — рандомизированные клинические исследования

СО — слизистая оболочка

СОЖ — СО желудка

IFN-γ — интерферон γ

IL — интерлейкины

NF-κB — ядерный фактор κВ

Th1, Th2, Th17 — субпопуляции Т-хелперов

Helicobacter pylori — спиралевиднаяграмотрицательнаябактерия длиной около 3 мкм и диаметром около 0,5 мкм. Она обладает 4—6 жгутиками и способностью чрезвычайно быстро двигаться даже в густой слизи или агаре. Бактерия микроаэрофильна, т. е. для ее развития требуется кислород, но в значительно меньших концентрациях, чем содержащийся в атмосфере.

На слизистой оболочке (СО) с желудочным эпителием H. pylori формирует биопленки, способствующие невосприимчивости бактерии к антибиотикам и защищающие клетки бактерий от иммунного ответа хозяина [1]. Предполагают, что это увеличивает ее выживаемость в кислой и агрессивной среде желудка. В неблагоприятных условиях, а также в «зрелых» или старых культурах H. pylori способна превращаться из спиралевидной бактерии в круглую или шарообразную кокковидную форму. Это благоприятствует ее выживанию и может являться важным фактором в эпидемиологии и распространении бактерии [2]. Кокковидная форма бактерии не поддается культивированию на искусственных питательных средах (хотя может спонтанно возникать по мере «старения» культур), но обнаруживается в водных источниках в разных странах мира. Кокковидная форма бактерии также обладает способностью к адгезии к клеткам эпителия желудка in vitro. Кокковидные клетки отличаются деталями строения клеточной стенки (преобладанием N-ацетил-D-глюкозаминил-β(1,4)-N-ацетилмурамил-L-Ала-D-Глю мотива в пептидогликанеклеточной стенки — GM-дипептида, ГМДП), изменение строения клеточной стенки приводит к неузнаванию бактерии иммунной системой хозяина (бактериальная мимикрия). В частности, отсутствует активация NOD-рецепторов и, следовательно, активация ядерного фактора κВ (NF-κB) в эпителиальных клетках желудка [3]. Связывание неизмененных компонентов клеточной стенки H. pylori, в частности, N-ацетил-глюкозаминил-N-ацетилмурамилдипептида с рецепторами NOD1 и NOD2 врожденной системы иммунитета, индуцирует активацию NF-κB и восстановление иммунного ответа [4].

В настоящее время вызываемая H. pylori инфекция является наиболее распространенной хронической бактериальной инфекцией у человека, возбудитель которой колонизирует приблизительно 50% мирового населения [5]. Бактерия служит причиной разнообразного спектра заболеваний ЖКТ [6], в частности гастродуоденальных язв, MALT-лимфомы желудка, что обусловливает необходимость проведения соответствующей антимикробной терапии [7]. Эрадикация H. pylori необходима для контроля осложнений заболеваний, ассоциированных с инфекцией H. pylori (язва желудка и двенадцатиперстной кишки — ДПК). Первоначальной схемой эрадикации H. pylori является стандартная трехкомпонентная терапия с использованием ингибитора протонного насоса (ИПН) и двух антибиотиков. Другие схемы эрадикации включают последовательную терапию и четырехкомпонентную терапию с висмутом или без него (одновременная терапия) [8]. Тем не менее из-за резистентности H. pylori к антибиотикам и несоблюдения пациентами схем лечения ряд исследований показали широкомасштабную неэффективность антибактериальной терапии [9, 10], что обусловливает необходимость внедрения новых антимикробных лекарственных средств [11]. Это нашло отражение в современных международных рекомендациях по проведению эрадикации H. pylori, в которых представлены линии терапии, включающие различные схемы лечения с учетом резистентных к кларитромицину штаммов H. pyloriв регионе (табл. 1).

Неудачная или неправильно проведенная схема антибактериальной терапии не приводит к эрадикации H. pylori, что проявляется рецидивом инфекции в течение года, прошедшего после отмены всех лекарственных средств. Кроме того, в странах с высоким уровнем обсемененности H. pylori у большинства пациентов с успешной эрадикацией происходит повторное инфицирование (реинфекция) H. pyloriна протяжении ближайших 10 лет [12, 13].

В связи с растущей необходимостью в разработке альтернативных решений схем эрадикации H. pylori некоторые исследователи стали обращать внимание на пробиотики [14]. Адъювантная терапия с пробиотиками изучена в последние десятилетия на основании принципов доказательной медицины.

Пробиотики представляют собой живые или ослабленные непатогенные микроорганизмы, которые оказывают большое количество разнообразных потенциальных положительных эффектов на состояние здоровья человека. Они обладают способностью связываться с эпителиальными клетками, выживают в течение длительного времени в ЖКТ, регулируют иммунную систему и влияют на метаболические реакции.

Наиболее часто используются пробиотики, которые могут увеличивать сопротивление желудочного барьера и как следствие подавлять рост H. pylori и его адгезию к желудочному эпителию. Это пробиотические бактерии, которые принадлежат к родам Lactobacillus и Bifidobacterium, а также включают несколько дрожжей, таких как Saccharomyces boulardii [15—19]. В связи с изложенным выдвинута гипотеза, что пробиотики в качестве адъювантной терапии могут усиливать эрадикацию H. pylori и уменьшить количество побочных эффектов во время лечения. Кроме того, возникает вопрос о возможности использования иммуномодуляторов (иммунокорректоров) полученных, в частности из Lactobacillus, при проведении эрадикационной терапии у позитивных по Н. pylori пациентов для усиления эффекта антибактериальных лекарственных средств. Таким образом, целью данного обзора явилась оценка роли пробиотиков и иммуномодуляторов на их основе в качестве адъювантной терапии при проведении эрадикации H. pylori.

Использование пробиотиков в качестве адъювантной терапии при проведении эрадикации H. pylori. Проведен поиск в базах данных Cochrane Library, Medline и EMBASE метаанализов рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых изучалось влияние Lactobacillus, Bifidobacterium и S. boulardii в качестве дополнения к антихеликобактерной терапии (АХТ) на уровень эрадикации и ассоциированных с антибактериальной терапией побочных эффектов. Всего найдено 10 метаанализов РКИ. В обзоре проведен анализ результатов 10 метаанализов РКИ со сходной структурой, опубликованных за последние 9 лет (2007—2015 гг.).

Первый метаанализ опубликован в 2007 г. и объединил 14 РКИ (n=1671). На основании метаанализа установлено, что в группе пациентов, которые во время АХТ получали пробиотики, содержащие различные штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, уровень эрадикации H. pylori достоверно повысился на 8,8% по сравнению с таковым у пациентов без адъювантной терапии пробиотиками (соответственно 83,6% при 95% доверительном интервале — ДИ от 80,5 до 86,7%) и 74,8% при 95% ДИ от 71,1 до 78,5%). Отношение шансов (ОШ) составило 1,84 (при 95% ДИ от 1,34 до 2,54). При использовании в качестве адъювантной терапии штаммов Lactobacillus ОШ оказалось равным 2,09 (при 95% ДИ от 1,28 до 3,41). Отмечено также достоверное снижение количества побочных эффектов, в частности диареи, в группе пациентов, принимающих пробиотиотические добавки, на 13,8% — с 38,5% (при 95% ДИ от 33,0 до 44,1%) до 24,7% (при 95% ДИ от 20,0 до 29,4%); ОШ 0,44 (при 95% ДИ от 0,30 до 0,66). Таким образом, адъювантная терапия пробиотиками, особенно содержащими штаммы Lactobacillus, достоверно повышает уровень эрадикации при проведении АХТ и может быть полезной в случае неэффективной эрадикации H. pylori. Кроме того, применение пробиотиков достоверно уменьшало количества побочных эффектов при проведении АХТ [20].

Следующий метаанализ, опубликованный в 2009 г., включал 8 рандомизированных исследований (n=1372). При сравнении групп пациентов с использованием добавок пробиотиков, содержащих Lactobacillus, с плацебо или с отсутствием лечения пробиотиками во время проведения эрадикационной терапии H. pylori отмечено повышение эрадикации на 5,3% — с 77% (при 95% ДИ от 73,1 до 80,8%) до 82,3% (95% ДИ от 78,0 до 86,5%); ОШ оказалось равным 1,78 при 95% ДИ от 1,21 до 2,62. Не выявлено существенного различия по побочным эффектам между группами. Тем не менее в группе пациентов, получающих добавки пробиотиков, содержащих Lactobacillus, отмечено уменьшение количества побочных эффектов (диареи, вздутие живота и нарушение вкуса) на 11,4% — с 42,2% (при 95% ДИ 35,9% до 48,6%) до 30,8% (при 95% ДИ от 24,8 до 36,9%); ОШ 0,49 (при 95% ДИ от 0,24 до 1,02). Сделан вывод, что использование пробиотиков, содержащих Lactobacillus, может быть эффективным в повышении эрадикации H. pylori при проведении терапии первой линии. Кроме того, Lactobacillus оказали положительное влияние на снижение количества некоторых побочных эффектов (диареи), связанных с АХТ [21].

В 2009 г. опубликован еще один систематический обзор и метаанализ РКИ. Данный метаанализ посвящен оценке влияния ферментированных молочных пробиотических продуктов на уровень эрадикации H. pylori при проведении АХТ. В метаанализ включенв 10 сходных по структуре РКИ (n=963). Из 10 исследований 6 были плацебо-контролируемые. Проводилось сравнение группы пациентов, получавших эрадикационную терапию и пробиотические продукты (n=498), с контрольной группой пациентов, которым назначалась АХТ с плацебо-контролем (n=465). Установлено увеличение уровня эрадикации H. pylori примерно на 10% с использованием кисломолочных продуктов на основе пробиотиков (разность рисков 0,10 при 95% ДИ от 0,05 до 0,15%; 10 РКИ; n=963). Суммарное О.Ш. (9 РКИ) по эрадикации H. pylori у первой группы пациентов, включенных в исследование, по сравнению с контрольной группой оказалось равным 1,91 (при 95% ДИ от 1,38 до 2,67; р<0,0001) в случае использования модели фиксированных эффектов. Тест Кохрана на гетерогенность Q=5,44 (р=0,488). Суммарное О.Ш. для числа пациентов с каким-либо неблагоприятным эффектом составило 0,51 (при 95% ДИ от 0,10 до 2,57; р=0,41, модель случайных эффектов; Q=68,5; р<0,0001). Таким образом, установлено, что пробиотики на основе кисломолочных продуктов достоверно улучшают эрадикацию H. pylori на 5—15%, в то время как влияние на побочные эффекты остается гетерогенным [22].

Отдельно следует выделить метаанализ 5 РКИ с участием в общей сложности 1307 пациентов (в том числе 90 детей), который опубликован в 2010 г. Проведен поиск в базах данных Cochrane Library, Medline и EMBASE РКИ, в которых изучалось влияние S. boulardii в качестве добавки к стандартной трехкомпонентной АХТ на уровень эрадикации и ассоциированных с терапией побочных эффектов. По сравнению с плацебо или контрольной группой пациентов, которым проводилась только АХТ, назначение S. boulardii вместе с трехкомпонентной терапией достоверно увеличивало уровень эрадикации H. pylori с 71% (при 95% ДИ от 67 до 75%) в контрольной группе до 80% (при 95% ДИ от 77 до 84%) в группе пациентов, принимавших S. boulardii (4 РКИ; n=915; относительный риск — ОР 1,13 при 95% ДИ от 1,05 до 1,21). Отмечено также достоверное снижение связанных с эрадикационной терапией количества побочных эффектов в группе пациентов, принимавших S. boulardii (12,9% при 95% ДИ от 10,4 до 15,7%) по сравнению с контрольной группой пациентов (24,3% при 95% ДИ от 21 до 27,8%), которым назначалась только АХТ (5 РКИ; n=1305; ОР 0,46 при 95% ДИ от 0,3 до 0,7). Таким образом, у пациентов с хеликобактерной инфекцией при проведении стандартной трехкомпонентной терапии можно рекомендовать использование в качестве добавки S. boulardii для повышения уровня эрадикации и снижения количества побочных эффектов, в частности диареи [23].

Сходные данные получены в метаанализе 10 клинических параллельных контролируемых исследований (n=1469), опубликованном в 2013 г. Установлено, что в группе пациентов, получавших пробиотики содержащие Lactobacillus и Bifidobacterium во время эрадикационной терапии H. pylori, по сравнению с группой без приема пробиотиков, ОШ согласно назначенному лечению и реально полученному лечению оказалось равным 2,1 (при 95% ДИ от 1,4 до 3,1) и 2,3 (при 95% ДИ от 1,7 до 3,1). ОШ уменьшения числа общих побочных эффектов значительно снизилось в группе пациентов, принимающих пробиотиотические добавки (ОШ 0,3 при 95% ДИ от 0,1 до 0,8). Таким образом, прием пробиотиков, содержащих Lactobacillus и Bifidobacterium, во время начальной эрадикационной терапии H. pylori у взрослых может положительно влиять на уровень эрадикации и снижение частоты побочных эффектов [24].

Следующий метаанализ 9 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (n=1163) по критериям отбора характеризовался высоким методологическим качеством (опубликован в 2013 г.). Пробиотики, содержащие Lactobacillus, достоверно увеличили степень эрадикации по сравнению с контрольной группой (ОР 1,14 при 95% ДИ от 1,06 до 1,22; р=0,0002), но без существенного снижения общих побочных эффектов (ОР 0,88 при 95% ДИ от 0,73 до 1,06). При использовании в качестве дополнения к трехкомпонентной терапии штаммов Lactobacillus уровень эрадикации H. pylori достоверно повысился на 17% (ОР 1,25 при 95% ДИ от 1,13 до 1,37; число больных, которых необходимо лечить, чтобы предотвратить 1 неблагоприятный исход, равно 6). Применение многокомпонентных пробиотиков, содержащих различные штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, увеличило частоту эрадикации только на 2,8% (ОР 1,04 при 95% ДИ от 0,94 до 1,14). Следует отметить, что пробиотики, содержащие Lactobacillus, достоверно улучшили эрадикацию H. pylori как у взрослых, так и у детей. Таким образом, пробиотики, содержащие Lactobacillus, при использовании в качестве вспомогательного средства при проведении АХТ достоверно увеличивали уровень эрадикационной терапии. При этом штаммы Lactobacillus не уменьшали количество побочных эффектов, вызванных антибиотиками [25].

Отдельно следует выделить метаанализ 7 РКИ с участием в общей сложности 508 пациентов детского возраста, который опубликован в 2014 г. Этот метаанализ посвящен оценке влияния пробиотиков при проведении трехкомпонентной АХТ на уровень эрадикации H. pylori и количество побочных эффектов у детей. Проведен поиск по электронным базам данных PubMed и Embase всех РКИ у пациентов педиатрического профиля, в которых проводилось сравнение использования пробиотиков с плацебо или отсутствием адъювантной терапии пробиотиками при проведении эрадикационной терапии H. pylori. Поиск данных по электронным базам независимо друг от друга проводили два автора. Суммарное О.Ш. частоты эрадикации H. pylori (7 РКИ) согласно назначенному лечению и реально полученному лечению в группе детей, получающих пробиотики, по сравнению с контрольной группой составило соответственно 1,96 (при 95% ДИ от 1,28 до 3,02) и 2,25 (при 95% ДИ от 1,41 до 3,57). Суммарное О.Ш. уменьшения общего количества побочных эффектов (5 РКИ), в частности диареи, в группе пациентов, принимающих пробиотические добавки, составило 0,32 (при 95% ДИ от 0,13 до 0,79) с наблюдаемой значительной гетерогенностью (I²=71,9%). На основании полученных данных сделан вывод, что использование добавок пробиотиков при проведении стандартной трехкомпонентной АХТ может положительно влиять на уровень эрадикации и снижать частоту побочных эффектов, в частности диарею, у детей [26].

В метаанализе 33 РКИ, опубликованных до мая 2014 г., с участием в общей сложности 4459 пациентов проанализировано влияние пробиотиков на уровень эрадикации H. pylori и побочные эффекты при проведении АХТ. В 29 РКИ использовалась трехкомпонентная терапия, в 3 РКИ — последовательная терапия и в одном РКИ применялась содержащая висмут четырехкомпонентная терапия. В целом уровень эрадикации H. pylori с использованием в качестве адъювантной терапии пробиотиков был значительно выше (>80%), чем в контрольной группе (60—69%), без использования пробиотиков. Однако анализ в подгруппах подтвердил этот достоверный эффект повышения уровня эрадикации H. pylori только для четырех отдельных штаммов: Lactobacillus acidophilus (ОР 1,24 при 95% ДИ от 1,09 до 1,40), Lactobacillus casei DN-114001 (ОР 1,47 при 95% ДИ от 1,13 до 1,95), Lactobacillus gasseri (ОР 1,19 при 95% ДИ от 1,03 до 1,38) и Bifidobacterium infantis 2036 (ОР 1,21 при 95% ДИ от 1,03 до 1,41). Достоверное повышение уровня эрадикации H. pylori на фоне приема четырех штаммов пробиотиков отмечено в случаях относительно неэффективной антибиотикотерапии в контрольной группе, без адъювантной терапии пробиотиками (уровень эрадикации <69%). Не выявлено достоверных различий между группами по частоте развития побочных эффектов. Однако этот результат получен только в открытых клинических испытаниях. По мнению авторов, влияние пробиотиков на побочные эффекты при проведении эрадикационной терапии остается неясным и необходимо проведение исследований более высокого методологического качества [27].

В метаанализе 21 РКИ с участием 3814 пациентов, которым проводилась стандартная трехкомпонентная терапия, суммарная частота эрадикации в группе пациентов, принимавших пробиотики, достоверно увеличилась на 8,1% по сравнению с контрольной группой (с 72,2 до 80,3%; Z=3,917; р<0,001). При этом установлено достоверное снижение риска побочных реакций при проведении АХТ, связанной с использованием пробиотиков (ОР 0,60 при 95% ДИ от 0,40 до 0,91; I²=83,72%; р<0,001). Как следует из заключения метаанализа, использование пробиотиков при проведении эрадикационной терапии H. pylori может достоверно повышать эффективность эрадикации и снижать количество побочных реакций. Назначение пробиотика до и во время проведения стандартной трехкомпонентной терапии длительностью более 2 нед может увеличить эффективность эрадикации H. pylori. Использование штаммов Lactobacillus (ОР 1,14 при 95% ДИ от 1,08 до 1,25) или множественных пробиотических штаммов, содержащих Lactobacillus (ОР 1,15 при 95% ДИ от 1,08 до 1,22) в качестве адъювантной терапии, может улучшить эффективность эрадикации H. pylori в большей степени, чем при проведении только АХТ. Однако применение только штаммов Bifidobacterium и Saccharomyces boulardii существенного не влияет на уровень эрадикации при проведении АХТ [28].

В метаанализе 45 РКИ, опубликованном в апреле 2015 г., с участием в общей сложности 6997 пациентов проанализировано влияние пробиотиков на уровень эрадикации H. pylori и побочные эффекты при проведении АХТ. При эрадикации H. pylori в качестве адъювантной терапии использовалась в 17 РКИ множественные штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium, в 11 РКИ — только штаммы Lactobacillus, в 2 РКИ — только штаммы Bifidobacterium, в 5 РКИ — S. boulardii и в 10 РКИ — другие пробиотики. Установлено, что уровень эрадикации H. pylori в группе пациентов, принимавших пробиотики, достоверно повысился на 10,2% по сравнению с контрольной группой (с 72,1 до 82,3%). ОР повышения уровня эрадикации H. pylori согласно назначенному лечению и реально полученному лечению в группе пациентов, получающих пробиотики, по сравнению с контрольной группой соответственно равен 1,11 (при 95% ДИ от 1,08 до 1,15; р<0,001) и 1,13 (при 95% ДИ от 1,10 до 1,16; р<0,001). Кроме того, количество побочных эффектов в группе пациентов, получающих пробиотики, составило 21,4%, а в контрольной группе — 36,3%. Установлено, что пробиотики при проведении стандартной эрадикационной терапии достоверно снижали риск развития побочных эффектов (ОР 0,59 при 95% ДИ от 0,48 до 0,71; р<0,001). Таким образом, продемонстрирован благоприятный эффект пробиотиков в снижении частоты побочных эффектов, связанных с эрадикационной терапией H. pylori. Отмечено статистически значимое снижение частоты побочных эффектов в группе пациентов, получающих пробиотики, на 14,9% [29].

Конечные результаты 10 метаанализов РКИ со сходной структурой, опубликованных за последние 9 лет (2007—2015 гг.) представлены в табл. 2.

Влияние пробиотиков на уровень эрадикации H. pylori при проведении АХТ.По результатам 7 из 10 метаанализов РКИ [20, 22, 23, 25, 27—29] установлено достоверное повышение уровня эрадикации H. pylori при использовании пробиотиков вместе с различными схемами АХТ. В 4 из 7 метаанализов [20, 25, 27, 28] использование штаммов Lactobacillus оказалось достоверно более эффективным для повышения эрадикации H. pylori, чем поликомпонентных пробиотиков. Так, при применении в качестве адъювантной терапии только штаммов Lactobacillus отмечено достоверное повышение уровня эрадикации H. pylori на 8,1—20% (см. табл. 2). Применение в качестве дополнения к эрадикационной терапии поликомпонентных пробиотиков в одном метаанализе не влияло не уровень эрадикации H. pylori (Bifidobacterium + S. boulardii) [28], в другом отмечалось повышение уровня эрадикации H. pylori только на 2,8% (Lactobacillus + Bifidobacterium) [25]. Следует отметить, что в 3 из 7 перечисленных метаанализов отмечено достоверное увеличение уровня эрадикации H. pylori при использовании в качестве пробиотика S. boulardii [23] и ферментированных молочных пробиотических продуктов, содержащих преимущественно Lactobacillus и Bifidobacterium [22, 29] (в последних случаях отмечено повышение уровня эрадикации H. pylori на 10—10,2%). В оставшихся 3 из 10 метаанализах [21, 24, 26] (см. табл. 2) отмечено положительное влияние на уровень эрадикации H. pylori пробиотиков, содержащих только Lactobacillus [21] и комбинацию Lactobacillus и Bifidobacterium [24, 26].

Влияние пробиотиков на количество побочных эффектов при проведении АХТ.По результатам 4 метаанализов РКИ [20, 23, 28, 29] установлено достоверное уменьшение количества побочных эффектов (на 11,4—14,9%; р≤0,05), в частности диареи, при использовании пробиотиков содержащих Lactobacillus [20, 28], S. boulardii [23], Lactobacillus, Bifidobacterium и Saccharomyces [29] вместе с различными схемами АХТ (см. табл. 2). По результатам 3 метаанализов РКИ отмечено положительное влияние [21, 24, 26] на уменьшение количества побочных эффектов в случае применения в качестве адъювантной терапии Lactobacillus [21] и Lactobacillus вместе с Bifidobacterium [24, 26] у пациентов, получающих эрадикационную терапию. В оставшихся 3 метаанализах [22, 25, 27] не выявлено уменьшения количества побочных эффектов при использовании пробиотиков при проведении АХТ (см. табл. 2).

Использование иммуномодуляторов на основе пробиотиков в качестве адъювантной терапии при проведении эрадикации H. pylori. Пробиотики, по данным Всемирной организации здравоохранения, определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в ЖКТ в адекватных количествах оказывают пользу для здоровья хозяина». Они состоят из бактерий и дрожжей. Установлено, что пробиотики могут оказывать ингибирующее влияние на H. pylori [30]. Действия пробиотиков на H. pylori могут быть связаны с иммунологическими и неиммунологическими механизмами: конкуренция на поверхности эпителия СО желудка (СОЖ) [31]; продукция веществ, подавляющих рост и размножение H. pylori , таких как уксусная, пропионовая или масляная кислота [32]; регулирование клеточного и гуморального иммунного ответа с усилением секреции иммуноглобулина А, что приводит к увеличению защитной способности СО по отношению к H. pylori [33—35]; укрепление плотных контактов между эпителиальными клетками, что снижает проницаемость слизистого барьера для H. pylori [35, 36].

В связи со способностью пробиотиков регулировать клеточный и гуморальный иммунный ответ по отношению к H. pylori сформулирована гипотеза о возможности использования иммуномодуляторов (иммунокорректоров), полученных из пробиотиков, при проведении эрадикационной терапии у позитивных по Н. pylori пациентов для усиления эффекта антибактериальных лекарственных средств.

В этом случае выбор оптимального (идеального) иммуномодулятора основывается на трех главных критериях, которые вытекают из современных научных исследований.

1. Предпочтительно чтобы иммуномодулятор активировал клеточный иммунный ответ Th1. Установлено, что защита СО, против Н. pylori после интраназальной или интрагастральной иммунизации может быть связана с иммунным ответом Th1 и выработкой цитокинов, в частности интерферона-γ [37, 38]. Установлено, что в развитии локального иммунного ответа на H. pylori в СОЖ важную роль играют Т-хелперы, цитотоксические Т-лимфоциты и натуральные Т-киллеры [39]. Персистенция H. pylori на поверхности СО с желудочным эпителием вызывает регуляторный дисбаланс в Т-системе иммунитета [40, 41]. Регуляторный дисбаланс проявляется незавершенностью клеточных, стимуляцией гуморальных механизмов иммунитета и развитием иммунного ответа преимущественно Th2 и Th17 [40, 42, 43]. Многочисленные антигены H. pylori стимулируют желудочный эпителий c клетками иммунной системы, которые начинают вырабатывать различные цитокины (интерлейкины — IL-10, IL-12, IL-17) и лейкотриены, инициируя, таким образом, воспалительную реакцию в пределах СО [44, 45]. Интерлейкины, лейкотриены и продукты активации комплемента представляют собой мощные хемоаттрактанты для нейтрофилов и лимфоцитов, которые усиливают воспалительную реакцию [46]. H. pylori стимулирует иммунную систему макроорганизма с выработкой антител (преимущественно класса IgG и IgA) к бактериальным антигенам [47, 48]. H. pylori подавляет клеточный иммунный ответ (Th1) организма человека с помощью повышенной выработки IL-10 и снижает активность фагоцитов путем повреждения ионами аммония фагосомальных мембран [49]. Длительная персистенция H. pylori на СО с желудочным эпителием приводит к стимуляции неопластических процессов, которая связана с синтезом IL-17 лимфоцитами Th17 [50, 51]. При язве ДПК, ассоциированной с инфекцией H. pylori, выявлено поражение в первую очередь Т-клеточного звена иммунной системы. Включение в стандартную трехкомпонентную эрадикационную терапию иммуномодуляторов, таких как имунофан и тактивин, приводило к улучшению иммунного статуса пациентов и увеличению уровня эрадикации H. pylori с 33—55 до 84% [52].

2. Существенное значение при выборе иммуномодулятора имеет его бактериальное пробиотическое происхождение, в частности из пробиотических бактерий рода Lactobacillus. Согласно 12-му положению Маастрихтского консенсуса IV от 2012 г. и 4 метаанализов РКИ (2007—2015 гг.), которые объединили в общей сложности 77 РКИ с общим число пациентов 11 107, штаммы Lactobacillus, используемые в качестве адъювантной терапии при проведении АХТ, достоверно повышают эрадикацию Н. pylori (на 8,1—20%) и демонстрируют обнадеживающие результаты по снижения частоты развития побочных реакций [8, 20, 25, 27, 28].

3. Желательно чтобы иммуномодулятор имел в своем составе N-ацетил-глюкозаминил-N-ацетилмурамилдипептид. Одна из причин неэффективности эрадикационной терапии — переход Н. pylori в метаболически неактивные формы (кокковидную и U-форму), которые устойчивы к действию антибиотиков. Кокковидные клетки Н. pylori отличаются деталями строения клеточной стенки (преобладанием N-ацетил-D-глюкозаминил-β(1,4)-N-ацетилмурамил-L-Ала-D-Глю мотива в пептидогликане клеточной стенки — GM-дипептида), изменение строения клеточной стенки приводит к неузнаванию бактерии иммунной системой хозяина (бактериальная мимикрия). В частности, отсутствует активация рецепторов NOD и, следовательно, активация NF-κB в эпителиальных клетках желудка [3]. Связывание неизмененных компонентов клеточной стенки H. pylori, в частности N-ацетил-глюкозаминил-N-ацетилмурамилдипептида с рецепторами NOD1 и NOD2 врожденной (иннантной) иммунной системы индуцирует активацию NF-κB и восстановление иммунного ответа [4].

Одим из современных полусинтетических бактериальных иммуномодуляторов, соответствующих такими критериям, является N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-дипептид (глюкозаминилмурамилдипептид ГМДП; ликопид, «Пептек», РФ), N-acetylglucosaminyl-N-acetylmuramyl peptide (GMDP/Licopid^®/ Peptek, Russia) [53]. Действующее начало ликопида — N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-дипептид (ГМДП) — основной полный повторяющийся структурный неизмененный фрагмент клеточной стенки практически всех известных бактерий. ГМДП выделен из клеточной стенки Lactobacillus bulgaricus. Штаммы L. bulgaricus используют в схемах эрадикации Н. pylori в качестве адъювантной терапии и согласно метаанализу 10 РКИ (n=963) достоверно повышают эрадикацию Н. pylori на 10% (ОШ 1,91 при 95% ДИ от 1,38 до 2,67; р<0,0001) [22]. ГМДП — минимальный биологически активный фрагмент ассоциированных с патогенами молекулярных образов, общих для многих видов микроорганизмов — распознается рецепторами, распознающими образ (PRR), в частности рецепторами NOD2 [54]. Ликопид (ГМДП) относится к третьему поколению иммунотропных ЛС. ГМДП — агонист рецепторов NOD2 неспецифической (иннатной или врожденной) иммунной системы [55, 56]. Активация рецепторов NOD2 вызывает преимущественную стимуляцию фагоцитов с продукцией провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-12, IFN-γ), которые способствуют активации лимфоцитов, изменению проницаемости сосудов и дальнейшему развитию защитной реакции. Кроме того, ликопид усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов (поляризация ответа Th2 → Th1) и антигеннеспецифическую активацию иммунитета (табл. 3).

Влияние ликопида (ГМДП) на персистенцию Н. pylori в СОЖ изучено в сравнительном клиническом исследовании [57]. По результатам морфологического исследования выявлено, что через 1—2 нед после монотерапии ГМДП в дозе 0,01 г/сут в течение 10 дней происходит усиление лимфоцитарной инфильтрации СОЖ в областях персистенции Н. pylori. Через 6—8 нед после приема ликопида в указанной дозе отмечается уменьшение степени обсемененности Н. pylori со снижением выработки фермента уреазы бактерией и уменьшением активности воспалительного процесса или исчезновение бактерии со СОЖ.

В 2012 г. опубликованы результаты первого этапа рандомизированного проспективного сравнительного клинического исследования [58]. Проведено сравнение использования ГМДП без адъювантной терапии при проведении трехкомпонентной эрадикационной терапии (n=128). Установлено, что прием ликопида в дозе 0,01 г/сут при проведении 7-дневной трехкомпонентной эрадикационной терапии первой линии повышает эрадикацию H. pylori на 7,1% при анализе в зависимости от назначенного и на 8,9% реально полученного лечения без увеличения числа побочных эффектов. Применение ликопида в дозе 0,001 г/сут при проведении 7-дневной трехкомпонентной АХТ позволяет сохранить длительность приема лекарственных средств (7 дней) без потери процента эрадикации H. pylori и без увеличения количества побочных реакций, с уменьшением стоимости лечения на 37,5% по сравнению с классическим протоколом первой линии длительностью 14 дней.

В 2015 г. опубликованы результаты второго этапа рандомизированного проспективного сравнительного клинического исследования по оценке частоты рецидива и реинфекции H. pylori в течение 5 лет после успешной трехкомпонентной АХТ у пациентов с язвой ДПК (n=101) [59]. Прием ликопида в дозе 0,001 и 0,01 г/сут при проведении 7-дневной трехкомпонентной АХТ первой линии приводил к отсутствию рецидива инфекции H. pylori в течение года по сравнению с 7- и 14-дневными протоколами лечения без иммуномодулирующей терапии (соответственно 14 и 3%). По результатам исследования у пациентов с язвой ДПК после успешной эрадикации (7- и 14-дневные протоколы эрадикации Н. pylori) реинфекция H. pylori возникает соответственно в 32 и 11% случаев за первые 2 года наблюдения и в 40 и 18% случаев за 5 лет. При использовании в схемах эрадикации адъювантной терапии ликопидом в дозе 0,001 и 0,01 г/сут (7-дневная трехкомпонентная АХТ) у пациентов с язвой ДПК после успешной эрадикации отмечен достоверно низкий уровень реинфекции Н. pylori за 2 и 5 лет наблюдения (соответственно 3% при 95% ДИ от 0,01 до 9%; и 4% при 95% ДИ от 0,01 до 11%) по сравнению с 7-дневным протоколом без адъювантной терапии ГМДП (соответственно 32% при 95% ДИ от 13,3 до 50,7% и 40% при 95% ДИ от 20,4 до 59,6%).

Таким образом, пробиотики, содержащие штаммы Lactobacillus, как монокомпонентные, так и входящие с состав многокомпонентных пробиотиков, при использовании в качестве вспомогательного средства во время проведения АХТ достоверно повышают уровень эрадикации Н. pylori на 8,1—20% (р<0,05; уровень доказательности 1а). У пациентов с инфекцией H. pylori при проведении АХТ можно рекомендовать использовать в качестве добавки пробиотики, содержащие штаммы Lactobacillus, для повышения уровня эрадикации H. pylori(класс рекомендаций А).

А настоящее время влияние пробиотиков на побочные эффекты при проведении эрадикационной терапии остается гетерогенным и необходимо проведение дополнительно РКИ высокого методологического качества (уровень доказательности 1а, класс рекомендаций А).

Использование N-ацетилглюкозаминил-N-ацетилмурамил-дипептида (ликопида, иммуномодулятора на основе L. bulgaricus) в качестве адъювантной терапии при проведении трехкомпонентной АХТ первой линии повышает уровень эрадикации H. pylori на 7,1—8,9%. Прием ликопида 0,001 и 0,01 г/сут при проведении 7-дневной трехкомпонентной АХТ приводит к отсутствию рецидива инфекции H. pylori по сравнению с 7- и 14-дневными протоколами лечения без ликопида (ГМДП), а также к достоверно низкой частоте реинфекции H. pylori в течение 2—5 лет после успешной эрадикации бактерии по сравнению с 7-дневным протоколом без адъювантной терапии ГМДП.