АГА — антитела к глиадину

AГА IgA — АГА класса IgA

АГА IgG — АГА класса IgG

АГД — аглютеновая диета

АтТГ — антитела к тканевой трансглутаминазе

АтТГ IgА — АтТГ класса IgА

АтТГ IgG — АтТГ класса IgG

БК — болезнь Крона

ВЗК — воспалительные заболевания кишечника

ДПК — двенадцатиперстная кишка

ЖП — желчный пузырь

ПЖ — поджелудочная железа

СОТК — слизистая оболочка тонкой кишки

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

GIST — гастроинтестинальная стромальная опухоль

Клинические проявления целиакии чрезвычайно многообразны. Диагноз базируется на клинических проявлениях, результатах серологического и морфологического исследований. Одним из важных методов серологической диагностики является определение антител к глиадину (АГА) и тканевой трансглутаминазе (АтТГ), позволяющих выявить больных, которым необходимо провести эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) с биопсией из залуковичного отдела двенадцатиперстной кишки (ДПК) [1—3]. По данным различных авторов, чувствительность АГА IgA находится в пределах от 55 до 96%, а специфичность — от 71 до 100%. Чувствительность и специфичность АГА IgG находится в пределах от 69 до 89% и от 71 до 82% соответственно. Из-за невысокой специфичности и чувствительности определение АГА постепенно теряет диагностическую значимость и чаще применяется для контроля за тщательностью соблюдения аглютеновой диеты (АГД) [4, 5].

При изучении патогенеза целиакии определена важная роль АтТГ. Этот зависимый от кальция фермент катализирует реакцию дезамидирования аминокислот с превращением глутамина в глутаминовую кислоту (глутамат) в белковых молекулах. Депозиты АтТГ IgA концентрируются в подслизистой основе тонкой кишки у больных целиакией. Кроме того, I. Korponay-Szabo и соавт. [6] установили, что депозиты АтТГ IgA также появляются в кровеносных сосудах, печени, лимфатических узлах, мышцах; этим объясняется причина развития внекишечных (системных) поражений при целиакии. После дезамидирования молекулы глиадина становятся отрицательно заряженными и образуют комплексы с молекулами класса II главного комплекса гистосовместимости). Специфичность АтТГ IgA оказалась равной 0,952 (0,909—0,98), АтТГ IgG — 0,988, а чувствительность — 0,93 (0,76—0,968) и 0,628 (0,414—0,842) соответственно [7, 8]. Использование таких высокочувствительных и специфичных тестов в клинической практике помогает активно выявлять целиакию не только у больных с клиническими симптомами заболевания, но и бессимптомные формы в группах с высоким риском. Таким образом, определение АтТГ является современным, высокоинформативным иммунологическим тестом для диагностики целиакии.

Однако «золотым стандартом» в диагностике целиакии остается гистологическое исследование, при котором у больных выявляют атрофию ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки (СОТК) разной степени выраженности. Основными гистологическими признаками целиакии служат укорочение ворсинок, удлинение крипт, полиморфная клеточная инфильтрация собственно пластинки и повышенное содержание межэпителиальных лейкоцитов. В целом для установления диагноза целиакии требуется совокупная интерпретация результатов клинических, серологических и гистологических исследований. Именно такой алгоритм диагностики в настоящее время используется для установления правильного диагноза.

Целью нашего исследования являлось определение частоты целиакии у больных с патологией органов пищеварения.

Работу проводили на базе клинических отделений Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии с сентября по октябрь 2012 г. У 318 больных, поступивших на стационарное лечение, определяли в сыворотке крови уровень АГА IgA и АГА IgG, а также АтТГ IgA и АтТГ IgG. Средний возраст обследованных больных составил 51,5±16,4 года (от 16 до 86 лет). Всем больным проводили стандартное обследование органов пищеварения, включавшее ультразвуковое исследование органов брюшной полости, ЭГДС, колоноскопию; по результатам обследования проведено разделение по нозологическим группам.

В сыворотке крови определяли АГА IgA и IgG («Vita Diagnostics Merzhausen», Германия) иммуноферментным методом (ELISA, «IMMCO Diagnostics», США). Титр АГА, равный 12—16 ед/мл, считали пограничным, выше 16 ед/мл — положительными. Определение АтТГ классов IgA и IgG выполняли с помощью коммерческих наборов иммуноферментным методом («Orgentec Diagnostics GmbH»). Титры АтТГ, равные 5—9 ед/мл, считали пограничными, более 10 ед/мл — положительными.

Всем больным с повышенными титрами АтТГ предлагали выполнение ЭГДС с прицельной биопсией СОТК из залуковичного отдела ДПК. Гистологическое исследование проводили с помощью световой микроскопии. Морфологическую картину оценивали по классификации M. Marsh [9]. Диагноз целиакии устанавливали при положительных серологических показателях АтТГ и характерных гистологических изменениях СОТК.

Статистическую обработку данных исследования осуществляли при помощи пакета статистических программ Statistika 6.0 и Biostat. Рассчитывали среднее значение, стандартное отклонение, медиану, 95% доверительный интервал среднего значения. Достоверность различий определяли по критерию Стьюдента при нормальном распределении признаков и по критерию U Манна—Уитни в отсутствие нормального распределения. Достоверность различий непараметрических показателей определяли по критерию χ² или критерию Фишера в зависимости от численности сравниваемых групп. Корреляционный анализ проводили по методу Пирсона.

Из 318 обследованных 80 (25,2%) составили пациенты с заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта, 78 (24,8%) — с патологией печени, 91 (28,6%) — с болезнями желчного пузыря (ЖП) и поджелудочной железы (ПЖ), 69 (21,4%) — с заболеваниями кишечника.

Среди 318 больных гастроэнтерологического профиля у 41 (12,9%) выявлено повышение уровня АГА IgA и/или IgG. Из них у 17 (5,35%) отмечено повышение уровня АГА IgA, у 17 (5,35%) — АГА IgG. У 7 (2,2%) больных оказался повышенным уровень АГА обоих классов.

Частота повышения уровня АГА у больных с разными формами патологии органов пищеварения представлена в табл. 1. При заболеваниях ЖП и ПЖ она составила 8,8%, при патологии пищевода, желудка и ДПК — 10%, у больных с заболеваниями печени — 21,8%, при болезнях кишечника — 21,6%. Согласно представленным данным наиболее часто уровень АГА повышался у пациентов с заболеваниями печени (21,8%) и кишечника (15,9%).

Среди 78 больных с патологией печени преобладали пациенты с циррозом — 11 (14,7%) и неалкогольными стеатогепатитами — 6 (7,7%). Кроме того, отмечено, что повышение титра АГА обнаружено только у больных с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Из 37 больных язвенным колитом и болезнью Крона (БК) повышение титра АГА отмечено у 8 (21,6%): у 5 (13,5%) АГА IgA и у 3 (8,1%) АГА IgG.

У 32 больных с невоспалительными заболеваниями кишечника (синдром раздраженного кишечника, инертная толстая кишка, дивертикулярная болезнь толстой кишки, спаечная болезнь) титр АГА превышал норму у 3 (9,4%). Таким образом, уровень АГА оказался повышенным у 41 (12,9%) из 318 больных гастроэнтерологического профиля.

В отличие от АГА частота повышения более специфичных и чувствительных АтТГ, которые отражают аутоиммунную реакцию организма, не превышала 7,2% (табл. 2).

Однако, как и в случае с АГА, высокий титр АтТГ чаще наблюдался у больных с заболеваниями печени и кишечника. АтТГ IgA и/или IgG обнаружены у 6 женщин. У них оказались повышенными и уровни АГА IgA и АГА IgG. В табл. 3 представлена характеристика этих больных.

Всем 6 больным с повышенными титрами АтТГ предложено проведение ЭГДС с биопсией СОТК. Больная К., которая поступила с болевым синдромом в животе, ассоциированным со спаечной болезнью органов брюшной полости, отказалась от обследования. У 4 из 5 больных, согласившихся на обследование, выявлены гистологические признаки целиакии, соответствующие стадии Marsh 3 В, что позволило установить им диагноз целиакии.

У одной больной целиакия установлена 2 года назад. Причиной поступления на лечение явилось возобновление симптомов в связи с несоблюдением АГД. У 2 больных (больные В. и Г.) можно предполагать целиакию, так как при поступлении они жаловались на эпизоды рецидивирующей диареи, вздутия и боли в животе, и поступили в кишечное отделение для обследования. Больная Ц. поступила в гепатологическое отделение МКНЦ для обследования в связи с повышенным уровнем трансаминаз, причину которого предстояло выяснить. У больной Д., поступившей с признаками спаечной болезни после хирургического лечения (резекция 15 см тонкой кишки по поводу опухоли размером 2,5×1,5 см, при гистологическом исследовании соответствует GIST с неясным злокачественным потенциалом) при морфологическом исследовании биоптата СОТК признаков целиакии не обнаружено.

Таким образом, на основании проведенного обследования (повышения титра АтТГ, АГА и результаты биопсии СОТК), у 3 (0,94%) из 318 больных гастроэнтерологического профиля впервые выявлена целиакия.

До настоящего времени в России отсутствуют данные о распространенности целиакии в общей популяции. Имеются лишь сообщения о ее частоте в некоторых группах риска. Так, по данным Е.А. Сабельниковой и соавт. [10], у 47,5% больных с железодефицитной анемией неустановленной этиологии выявлена целиакия. По данным С.В. Быковой и соавт.[11], у 3,2% женщин целиакия явилась причиной нарушений фертильности.

В зарубежной литературе имеются сообщения о распространенности целиакии среди больных групп риска, в том числе больных с заболеванием органов пищеварения.

Так, по данным D. Shor и соавт. [12], повышенные титры антител AГA IgG выявлены у 17 (20,5%) из 83 больных с БК, в то время как в контрольной группе повышение уровня антител зафиксировано лишь у 12 (10,3%; р=0,023) из 194. По данным этих же авторов, среди больных с язвенным колитом положительные титры антител к тТГ IgG отмечались у 4 (11,1%) из 36, в то время как в контрольной группе — лишь у 2 из 194 (1%; p=0,018) [12]. В работе A. Tursi и соавт. [13] при обследовании больных с БК выявлены положительные титры АГА у 8 (29,6%) из 27, а АтТГ — у 5 (18,5%) из 27. Таким образом, по данным зарубежных авторов, частота выявления серологических маркеров целиакии среди больных с ВЗК выше, чем в общей популяции [14—16].

Однако среди обследованных нами 37 больных с ВЗК ни у кого не выявлено повышения уровня АтТГ, хотя у 8 (21,6%) отмечался превышающий норму уровень АГА. Повышение уровня АГА у больных с ВЗК может свидетельствовать об иммунологической реакции на глютен и объяснятся связанной с активностью воспалительного процесса повышенной проницаемостью слизистой оболочки кишки. Однако вследствие низкой специфичности АГА не могут применяться в скрининговых обследованиях групп риска.

Наши исследования показали, что при функциональных заболеваниях кишечника частота повышения уровня АГА составляет 9,4% (у 3 из 32). Полученные данные согласуются с результатами работы A. Shayesteh и соавт. [17], в которой при обследовании 465 больных с синдромом раздраженного кишечника повышение уровня антител, характерных для целиакии, выявлено у 10,1%, в то время как в группе сравнения — только у 1 из 166 больных. Ранее проведенные нами исследования показали, что у больных с хронической диареей частота выявления целиакии может достигать 16,9% [18].

Таким образом, по нашим данным, у 15,9% больных с заболеваниями кишечника выявлено повышение уровня АГА и у 7,2% — уровня АтТГ, что подтверждает необходимость тщательного обследования больных с кишечной патологией для исключения целиакии.

По данным литературы, частота выявления целиакии среди пациентов с заболеваниями печени колеблется от 2 до 7% [19—22]. Например, по данным P. Drastich и соавт. [19], среди 962 пациентов с заболеваниями печени у 29 (3%) наблюдалось повышение антител к тТГ, а диагноз целиакии гистологически подтвержден у 16 (1,6%). В данном исследовании наибольший процент выявления целиакии отмечался в группе больных с болезнью Вильсона. По данным других работ, чаще целиакию можно наблюдать у больных с аутоиммунным гепатитом, первичным билиарным циррозом или первичным склерозирующим холангитом [19—22].

Многие исследователи считают, что поражение печени служит одним из наиболее частых внекишечных проявлений целиакии. Повышение активности печеночных трансаминаз встречается у 15—55% нелеченых больных целиакией — так называемый гепатит при целиакии [23, 24]. Поэтому пациенты с необъяснимым повышением уровня трансаминаз выделены в группу риска развития целиакии.

В нашем исследовании отмечено, что у больных с заболеваниями печени определялась высокая частота повышения уровня АГА — у 21,8% (17 из 318) и аналогичная зарубежным данным частота повышения уровня АтТГ — 1,2%. После гистологического исследования у больной с повышенными титрами АГА и АтТГ, а также длительно наблюдающейся по поводу гипертрансаминаземии, выявлена целиакия. Полученные нами результаты подтверждают высокую диагностическую значимость определения АГА и АтТГ. Чувствительность исследования АГА, по нашим данным, составляла 100% при специфичности 88,2%, что определяло, по нашим результатам, невысокую прогностическую значимость положительного результата теста — 9,76% (при 95% ДИ от 2,7 до 23,2%) и высокую прогностическую значимость отрицательного результата теста — 100% (при 95% ДИ от 98,7 до 100%). Наличие положительных АтТГ, по нашим данным, имело чувствительность 100% и специфичность 99,4%, для диагностики целиакии и составляло как высокую прогностическую значимость положительного результата теста — 86,5% (при 95% ДИ от 27,5 до 99,99%), так и отрицательного — 100% (при 95% ДИ от 98,8 до 100%).

Таким образом, по нашим данным, частота выявления АтТГ у больных гастроэнтерологического профиля составляет 1,9%, а целиакия выявлена у 0,94% больных. Это подтверждает данные о высокой распространенности целиакии в популяции и, что особенно важно, среди больных, обращающихся на прием к гастроэнтерологу. Определение АГА обладает высокой прогностической значимостью отрицательного результата, однако для отбора больных с целью дальнейшего морфологического подтверждения целиакии целесообразно использовать определение АтТГ.

Распространенность повышенного уровня АГА среди больных с заболеваниями органов пищеварения составляет в целом 12,9% и чаще определяется у больных с заболеваниями печени (21,8%) и ВЗК (21,6%). Повышенный титр АтТГ обнаружен у 6 (1,9%) из 318 больных гастроэнтерологического профиля. У 3 из 5 больных, согласившихся на гистологическое исследование СОТК, подтвержден диагноз целиакии. Таким образом, частота выявления целиакии у больных с патологией органов пищеварения составила 0,94%.

Конфликт интересов отсутствует.