Введение

Целиакия — иммуноопосредованное, генетически детерминированное системное заболевание, возникающее в ответ на употребление глютена или соответствующих проламинов и характеризующееся развитием атрофической энтеропатии, появлением в сыворотке крови специфических антител и широким спектром глютен-зависимых клинических признаков [1].

Здоровье работоспособной группы населения относится к важным медико-социальным проблемам. Из спектра заболеваний желудочно-кишечного тракта в последние годы отмечен значительный рост заболеваемости целиакией. Целиакия может дебютировать в любом возрасте, как у мужчин, так и у женщин.

В настоящее время основное внимание уделяется детской возрастной группе. На основании проведенного в 2016 — 2020 гг. анкетирования 3070 школьников города Москвы в возрасте от 7 до 18 лет установлено, что дети группы риска по развитию целиакии составили 10,2% [2]. Раннее выявление целиакии позволяет избежать повышенного риска долгосрочных последствий нелеченого заболевания у взрослых.

Проведенные популяционные исследования свидетельствуют, что распространенность целиакии колеблется в пределах 0,5—1% в общей взрослой популяции населения [1]. В России предполагаемая частота целиакии составила примерно 1:100—1:250 [1], тогда как в Москве в 2003—2007 гг. — 15,9%, в 2012 г. — 1:106, в 2019 г. у трудоспособного населения уровень заболеваемости достигал 6,8% [3].

Малосимптомная и бессимптомная целиакия может длительно оставаться недиагностированной. В то же время нераспознанная целиакия опасна осложнениями: развитием онкологических заболеваний (аденокарциномы кишечника, интестинальной лимфомы, ротоглоточных опухолей), бесплодием и др.

В спектре заболеваний у мужчин 18—27 лет преобладают болезни органов пищеварения (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), функциональные нарушения и др.). Распространенность целиакии у мужчин призывного возраста в настоящее время неизвестна.

Цель исследования — оценить распространенность целиакии, ее клинические и серологические особенности у мужчин 18—27 лет.

Материал и методы

За период с 2017 по 2023 г. в отделение гастроэнтерологии многопрофильного стационара госпитализированы 5670 мужчин молодого возраста, направленных районными военкоматами для оценки состояния органов пищеварения. Проведено наблюдательное ретроспективное и проспективное открытое неконтролируемое исследование.

Работа выполнена в соответствии с этическими принципами проведения биомедицинских исследований, отраженными в Хельсинкской декларации. Все участники исследования подписали информированное добровольное согласие на использование медицинских данных в научных целях. Протокол исследования одобрен независимым комитетом по этике ГБУЗ «ГКБ им. В.М. Буянова ДЗМ» (выписка из протокола заседания №108/3 от 09 декабря 2021 г.).

Критерии включения: мужчины призывного возраста (18—27 лет), подписавшие информированное добровольное согласие на участие в исследовании и публикацию полученных результатов.

Критерии невключения: отказ от оформления информированного добровольного согласия, психические заболевания, наркомания, токсикомания, алкоголизм, декомпенсированные заболевания (сердечно-сосудистой, дыхательной, мочеполовой систем и др.).

Ретроспективная группа состояла из 3170 человек, госпитализированных в 2017—2021 гг. Проведен анализ данных клинико-лабораторного обследования, позволяющих заподозрить целиакию (недостаточность питания, наличие гастроинтестинальных проявлений, анемия, дефицит железа и др.), и изменений, выявленных при эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

В проспективную группу включены 2500 молодых людей в течение 2022—2023 гг. Всем пациентам, согласно положениям Всероссийского консенсуса по диагностике и лечению целиакии у детей и взрослых [1], проведено комплексное обследование, включавшее расчет индекса массы тела (ИМТ), клинико-лабораторные (общий анализ крови и мочи, копрограмму, биохимический анализ крови) и инструментальные (ультразвуковое исследование органов брюшной полости (УЗИ ОБП), эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС), фиброколоноскопию (ФКС), уреазный дыхательный тест) методы.

Для выявления целиакии с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) в крови определяли антитела (АТ) к глиадину (IgA, IgG), к тканевой трансглютаминазе (anti-tTG IgA, IgG), к деамидированным пептидам глиадина (anti-DGP IgA, IgG).

С целью оценки морфологических изменений слизистой оболочки тонкой кишки проведено морфологическое исследование биоптатов тонкой кишки, полученных из луковицы двенадцатиперстной кишки (2) и дистальной части двенадцатиперстной кишки (4).

Известно, что селективный дефицит IgA является наиболее распространенным первичным иммунодефицитом, связанным с целиакией [4]. Однако в связи с краткостью пребывания пациентов определение IgA не проводилось.

Критериями установления диагноза целиакии являлись клинические симптомы (диарея, метеоризм, похудение), положительный результат на антитела (anti-tTG IgA, IgG и anti-DGP IgA, IgG), эндоскопические (атрофия, уплощение или исчезновение циркулярных складок слизистой оболочки тонкой кишки) и гистологические данные (по Marsh-Oberhuber [5]).

Систематизация исходной информации осуществлялась в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. В ходе статистического анализа первичных данных для количественных переменных рассчитаны основные выборочные показатели. Частоту выявления серологических маркеров вычисляли как долю от их общего количества в выборке.

Результаты

Ретроспективно и проспективно с 2017 по 2023 г. проанализированы данные обследования 5670 пациентов. Проведена оценка клинической и лабораторной картины заболеваний желудочно-кишечного тракта, проспективно дополнительно выполнен скрининг целиакии и рассмотрена ее возможная взаимосвязь с другими заболеваниями.

Из симптомов у мужчин молодого возраста преобладали жалобы на боль в верхней половине живота, диспепсические явления (рис. 1).

Рис. 1. Характеристика жалоб у молодых мужчин 18—27 лет (n=5670).

По результатам проведенного обследования установлены следующие диагнозы (рис. 2). Из заболеваний гастроэнтерологического профиля у молодых мужчин призывного возраста преобладала язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (65%). Значительно реже диагностировали ВЗК (2,9%) и хронические гепатиты (3,7%).

Рис. 2. Структура заболеваний желудочно-кишечного тракта у молодых мужчин 18—27 лет (n=5670).

СРК — синдром раздраженного кишечника.

Из основных лабораторных показателей у лиц с подозрением на целиакию выявлены дефицит железа в 344 (6,06%) случаях, повышение активности аминотрансфераз до 2 норм (аспартатаминотрансферазы (АсАТ) — у 119 (2,09%), аланинаминотрансферазы (АлАТ) — у 279 (4,92%) пациентов). Кроме того, у 1710 (30%) из 5670 обследованных мужчин отмечено увеличение общего и неконъюгированного билирубина до 3 норм, что не исключает наличия синдрома Жильбера, ранее подтвержденного у каждого третьего из них с помощью молекулярно-генетического исследования.

Маркеры вирусов гепатитов (HCV, HBsAg) и ВИЧ, RW у всех обследованных были отрицательными. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки патология также не выявлена.

По данным УЗИ ОБП, в большинстве случаев значимой патологии у обследованных мужчин не было.

В проспективной группе проведен скрининг распространенности целиакии среди 2500 мужчин молодого возраста. Наличие боли в эпигастральной области, снижение массы тела, диарея или сочетание нескольких жалоб позволяли рассматривать возможность целиакию как причину данного состояния.

При выполнении ИФА в образцах крови 572/2500 (22,8%) зарегистрировано наличие различных специфических антител (рис. 3).

Рис. 3. Серологическая диагностика целиакии у мужчин призывного возраста (n=572).

АТ — антитела.

Вместе с тем в настоящее время для уточнения диагноза целиакии следует проводить комплексное обследование, включающее дуоденоскопию и оценку морфологических изменений слизистой оболочки [1].

В настоящее время эндоскопические признаки целиакии весьма неспецифичны [6]. При ЭГДС ретроспективно и проспективно в постбульбарном отделе двенадцатиперстной кишки у 1700 (29,9%) обследованных обнаружена отечная слизистая оболочка с очаговой поперечной гиперемией.

Проспективно в 14 (2,44%) случаях при гистологическом исследовании морфологическая картина соответствовала хроническому неактивному воспалению слабой степени согласно критериям Marsh I.

Проанализирована частота выявления сочетания возможной целиакии с ВЗК. На основании результатов колоноскопии и морфологического исследования диагноз ВЗК установлен у 170/5670 (2,99 %) пациентов. С целью выявления целиакии с помощью ИФА в крови также определяли АТ к глиадину IgA, IgG, anti-tTG IgA, IgG, anti-DGP IgA, IgG.

По данным ИФА, в 56/170 (32,9%) случаях выявлены повышенные уровни антител: к глиадину IgA — у 5 (8,9%) пациентов, к глиадину IgG — у 12 (21,4%), anti-tTG IgA — у 4 (7,1%), anti-tTG IgG — у 8 (14,2%), anti-DGP IgA — у 3 (5,3%), anti-DGP IgG — у 10 (17,8%). В 14/56 (25%) случаях зарегистрированы их сочетания.

Частота взаимосвязи различных серологических маркеров составила 32,9% у пациентов молодого возраста с ВЗК, из них 38 (67,8%) больных с язвенным колитом (ЯК) и 18 (32,1%) больных с болезнью Крона (БК). Следует отметить, что клиническая картина ВЗК у лиц данной группы отличалась выраженной активностью и большей частотой осложнений в сравнении с пациентами с ВЗК при отсутствии специфических АТ. При этом диагностически значимые anti-tTG IgG, IgA выявлены в 4 случаях (3 пациента с ЯК и 1 пациент с БК).

Обсуждение

Данное исследование проведено в несколько этапов (ретроспективно и проспективно), что позволило более детально оценить клиническую картину и наличие заболеваний желудочно-кишечного тракта у молодых мужчин призывного возраста. Все пациенты комплексно обследованы.

Исследование являлось наблюдательным, проводилось в короткие сроки пребывания молодых мужчин призывного возраста в стационаре, что обусловливало трудность диагностики целиакии и установления ее вероятной связи с хроническими заболеваниями печени, ВЗК и др. Основной задачей нашей работы являлось проведение скрининга целиакии на основании выявления аутоантител, анализа клинической картины и данных инструментальных методов обследования.

Полученные нами результаты демонстрируют достаточно высокую частоту выявления различных антител (22,8%) и вероятного наличия целиакии у лиц мужского пола призывного возраста (16,3%), что позволяет в более ранние сроки назначить аглютеновую диету и уменьшить развитие возможных осложнений.

В настоящее время среди исследований, посвященных диагностике целиакии, преобладают публикации, касающиеся пациентов детского возраста и женского населения. Так, по данным P. Singh и соавт., «серологическая» распространенность целиакии в Азии составила 1,6% у 47 873 человек на основании положительных anti-tTG и/или антиэндомизиальных антител [6].

Общая распространенность целиакии с морфологическим подтверждением в Азии составила 0,5% у 43 955 человек. Распространенность у женщин была выше, чем у мужчин (0,5% по сравнению с 0,4%). Совокупная распространенность целиакии составила 0,3% в Иране, 0,5% в Турции, 0,6% в Индии и 0,7% в Израиле [6].

В нашем исследовании возможное наличие целиакии у молодых мужчин отмечено в 22,8% случаев.

По данным S. Vijgen и соавт., серопревалентность IgA tTG в общей популяции с отсутствием дефицита IgA (n=1136) в Бельгии составляет 1:114; комбинированная серопревалентность IgA tTG и IgA EMA — 1:284. Наряду с этим серопревалентность на основе положительных IgA tTG или DPG IgG у пациентов с дефицитом IgA и без IgA соответственно составляет 1:72 (n=1159) [7].

В настоящее время выделяют целый ряд заболеваний, генетически- и аутоиммунно-ассоциированных с целиакией, и основные формы.

Учитывая клиническую картину (снижение массы тела, эпизоды диареи, болевого синдрома в животе), наличие целиакии у молодых мужчин призывного возраста можно было заподозрить в 2656 (46,8%) случаях. Однако нередко симптоматика у пациентов с подозрением на целиакию соответствовала диагностическим критериям синдрома раздраженного кишечника (СРК).

Так, в ряде исследований установлено, что распространенность целиакии у лиц с изначально диагностированным СРК варьирует от 1% до 30% и в среднем составляет 5% [8]. Следует отметить, что в нашем исследовании данная патология выявлена в 0,3% случаев.

При повышении уровня АТ к глиадину IgG нами рассматривалось наличие синдрома нецелиакийной чувствительности к глютену (НЦЧГ), наиболее вероятно обусловленного изменением влияния микробиоты и метаболитов глютена на нейрорецепторы и наличием минимального воспаления слизистой оболочки кишечника без атрофии постбульбарных отделов двенадцатиперстной кишки [9].

Известно, что НЦЧГ определяется как синдром, характеризующийся различными кишечными и внекишечными симптомами после приема глютенсодержащих продуктов у лиц без целиакии или аллергии на пшеницу. Общая распространенность составляет 1—13% в различных странах, и в настоящее время нет точных диагностических биомаркеров нецелиакийной чувствительности к глютену [10].

Гипертрансаминаземия — одна из частых находок у больных целиакией. B. Hagander и соавт. впервые описали гипертрансаминаземию у 40% из 75 взрослых пациентов с нелеченой целиакией [11]. При исследовании взрослых и детей с нелеченой целиакией и симптомами мальабсорбции повышение активности АлАТ и/или АсАТ (до 5 норм) отмечено у 15—57% [12]. В нашем исследовании гипертрансаминаземия зарегистрирована в 24,1% (n=138) случаев предположительного наличия целиакии или НЦЧГ.

Прослеживается выраженная корелляция между целиакией и ВЗК. Через год после установления диагноза у пациентов с целиакией отмечен почти в 4 раза более высокий риск развития ВЗК, также у пациентов с ВЗК — в 5 раз более высокий риск развития целиакии. Показано, что ВЗК при целиакии (и наоборот) имеет отчетливую тенденцию к росту даже через 10 лет после впервые установленного диагноза. За 20 лет наблюдения у 2,5% пациентов с целиакией установлено ВЗК, а у 1,3% пациентов с ВЗК развилась целиакия [13].

По результатам общенационального когортного исследования (Швеция) в период 1969—2016 гг. сообщалось об оценке абсолютного и относительного риска более чем у 48 000 пациентов с целиакией и более чем у 83 000 пациентов с ВЗК. Пациентов сравнивали с контрольной группой общей популяции, сопоставимой по полу и возрасту.

У 784 (1,6%) пациентов с целиакией также диагностирована более высокая частота ВЗК по сравнению с 1015 (0,4%) пациентами контрольной группы. При целиакии отношение рисков (ОР) для ВЗК практически одинаково как для БК (ОР 4,36), так и для ЯК (ОР 3,40). И наоборот, у 644 (0,8%) пациентов с ВЗК и у 597 (0,1%) пациентов контрольной группы диагностирована целиакия. У пациентов с ВЗК ОР для целиакии составило 5,49 [13].

В нашем исследовании проанализированы 56 пациентов с установленным диагнозом ВЗК и повышением уровня разных антител: в 14 (25%) случаях выявлено значительное увеличение уровня АТ к глиадину IgA, IgG, anti-tTG IgA, IgG, anti-DGP IgA, IgG. Следует отметить, что ВЗК у таких пациентов протекало наиболее агрессивно, с характерными осложнениями (межкишечные свищи, перианальные поражения), в некоторых случаях потребовалось проведение биологической терапии.

Значительное увеличение риска развития целиакии и ВЗК даже через 10 лет после выявления одного из заболеваний предполагает наличие этиологической связи между ними. Важную роль в этом, наиболее вероятно, играют иммунологические, генетические и экологические факторы [13]. Выявленная взаимосвязь целиакии и ВЗК должна настораживать практикующих врачей в отношении дифференциальной диагностики, особенно у пациентов без ответа на проводимую терапию одного из заболеваний или при возникновении новых нехарактерных симптомов во время лечения и мониторинга.

В частности, у соблюдающих строгую аглютеновую диету пациентов с целиакией и сохраняющейся диареей необходимо учитывать возможность развития ВЗК. И напротив, если у пациента с ВЗК проводимая консервативная терапия неэффективна, следует рассматривать целиакию в спектре дифференциально-диагностического поиска.

Кроме того, в ряде исследований имеются сообщения о повышении активности трансаминаз у некоторых больных целиакией. Данное заболевание может быть связано с тяжелыми поражениями печени — первичным билиарным холангитом (3—7%), аутоиммунным гепатитом (3—6%) и первичным склерозирующим холангитом (ПСХ) (2—3%) [14]. При исследовании в нашей клинике только у 4 пациентов ранее установлен диагноз ПСХ, однако статистически значимого повышения уровня специфических АТ не было.

Заключение

Согласно положениям Всероссийского консенсуса [1], в обследованной когорте можно предположить наличие целиакии у 572/5670 (22,8%) мужчин призывного возраста. Клинические проявления заболевания, ассоциированного с непереносимостью глютена, представлены широким спектром симптомов со стороны как пищеварительного тракта, так и других органов.

Основными жалобами пациентов с этой патологией являются абдоминальная боль, нарушения стула, сходные с таковыми при синдроме раздраженного кишечника. Наличие серологических маркеров целиакии при воспалительных заболеваниях кишечника не исключает общие этиологические факторы и патогенетические механизмы. Доказано наличие двунаправленной причинно-следственной связи целиакии с болезнью Крона, а язвенный колит только увеличивает риск развития целиакии. Однако частота, клиническая характеристика, методы терапии «перекрестного» синдрома (воспалительные заболевания кишечника + целиакия) в настоящее время еще окончательно не определены и должны быть изучены.

Всем пациентам с малосимптомным течением целиакии рекомендуется аглютеновая диета, длительное применение которой приводит к восстановлению нормального строения слизистой оболочки, улучшению всасывания микронутриентов и выздоровлению большинства больных.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Карелина А.М., Федоров И.Г., Ильченко Л.Ю., Никитин И.Г.

Сбор и обработка материала — Карелина А.М., Федоров И.Г., Тотолян Г.Г.

Статистический анализ данных — Карелина А.М.

Написание текста — Карелина А.М., Ильченко Л.Ю.

Редактирование — Карелина А.М., Ильченко Л.Ю., Петренко Н.В., Филиппов С.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution:

Study design and concept — Karelina A.M., Fedorov I.G., Ilchenko L.Yu., Nikitin I.G.

Data collection and processing — Karelina A.M., Fedorov I.G., Totolyan G.G.

Statistical analysis — Karelina A.M.

Text writting — Karelina A.M., Ilchenko L.Yu.

Editing — Karelina A.M., Ilchenko L.Yu., Petrenko N.V., Filippov S.A.