Семейство Herpesviridae насчитывает более 100 представителей, из которых известно 8 патогенных для человека: вирусы простого герпеса 1-го и 2-го типов (ВПГ-1 и ВПГ-2), вирус варицелла-зостер (ВВЗ), вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ), герпес-вирусы человека 6-го, 7-го и 8-го типов (ГВЧ-6, ГВЧ-7, ГВЧ-8). Семь герпес-вирусов (кроме ГВЧ-8) рассматриваются как этиологические факторы воспаления тканей глаза [1-13].

Все герпес-вирусы в той или иной степени обладают тропизмом к нервной ткани, клеткам кожи и слизистых, а также способностью проживать и размножаться в лейкоцитах и лимфоцитах. Для герпес-вирусов характерно латентное (скрытое) течение инфекции, которая может реактивироваться при определенных условиях [14-17].

ВПГ-1, ВПГ-2 и ВВЗ объединяются общими свойствами - «проживанием» в ядрах нейронов, способностью передвигаться анте- и ретроградно внутри аксонов, формированием пузырьковых (везикулезных) элементов в слизистых оболочках (в том числе и внутренних органов) и коже. Геномы всех трех вирусов имеют сходное строение с небольшими вариациями, определяющими, по-видимому, несколько различающиеся типы клинических проявлений [2, 18]. ВПГ-1 и ВПГ-2, как уже отмечалось в более ранних трудах, способны как к орофациальным, так и к генитальным поражениям, современные публикации подтверждают этот факт [3, 19]. По данным литературы, в развитых странах отмечается тенденция к росту числа случаев первичного герпетического кератита, обусловленного ВПГ-1 [20-22]. Возможно, что высокий уровень общественной гигиены и как следствие снижение вероятности заражения этим вирусом через слизистую рта в раннем детском возрасте ведут к смене «входных ворот» инфекции (эту роль начинает выполнять глазная поверхность). С другой стороны, на фоне эпидемии генитального герпеса растет удельный вес поражений глаз, обусловленных ВПГ-2, у детей, матери которых страдают хронической герпетической инфекцией [23-26].

ВВЗ вызывает два разных по своим клиническим проявлениям заболевания - ветряную оспу и Herpes Zoster (опоясывающий лишай). У детей при ветряной оспе (остром инфекционном системном заболевании) может в 3-5% случаев наблюдаться поражение роговицы. После стихания клинической картины ветряной оспы ВВЗ мигрирует в чувствительные ганглии, «оседая» в ядрах нейронов до момента возможной реактивации. Если реактивация ВВЗ произошла из тройничного узла с поражением его первой (глазной) ветви, то развивается так называемый Herpes Zoster Ophthalmicus - симптомокомплекс, включающий болевой синдром в соответствующей зоне иннервации и кожные высыпания [27-30]. Вероятность поражения глаз при этом составляет по данным разных авторов от 7 до 50%, что в пересчете на реальное количество населения земного шара составляет значительную цифру - до нескольких десятков миллионов человек [15, 30, 31].

ЦМВ - герпес-вирус, инфицирование которым происходит от человека человеку через секрет слюнных желез (основное место его персистенции). Первичное инфицирование ЦМВ происходит или в бессимптомной форме, или в виде мононуклеозоподобного синдрома. Доля имеющих антитела к ЦМВ составляет в мировом масштабе от 45% в развитых странах до 100% в развивающихся регионах - Африке, Южной Америке, Азии [4]. Существенным фактом для офтальмологов является способность ЦМВ поражать клетки сетчатки, а также эпителий конъюнктивы и роговицы [32, 33].

ВЭБ поражает В-лимфоциты, но способен также инфицировать эпителиальные клетки, эпителий конъюнктивы и роговицы в частности [35, 70]. Большинство взрослых имеют антитела к ВЭБ, встреча данного вируса и организма может протекать в виде острой системной инфекции (инфекционный мононуклеоз) или же быть бессимптомной [36, 37]. В обоих случаях устанавливается скрытая инфекция, при активизации которой наблюдаются самые различные формы поражения органов и систем - пневмония, гепатит, лимфаденопатия, нейтропения, эозинофилия, тромбоцитопения, кератоувеит [36-38].

ГВЧ-6 и ГВЧ-7 распространены повсеместно, являются этиологическими агентами внезапной экзантемы новорожденных, синдрома хронической усталости, кроме того, ассоциируются с тяжелыми инфекциями центральной нервной системы, гепатитами, пневмонитами [39]. Согласно сероэпидемиологическим данным, большинство детей от двух до четырех лет имеют антитела к этим вирусам [7, 40].

Кератит - доминирующая форма герпетической инфекции глаз, что обусловлено рядом предрасполагающих факторов. Во-первых, гистологическими особенностями роговицы - в норме в ней отсутствуют кровеносные и лимфатические сосуды, что затрудняет контроль со стороны иммунной системы и, безусловно, снижает скорость «развертывания» противовирусной защиты [2, 6]. Во-вторых, известно, что ВПГ используют нейроны чувствительных ганглиев и как место пребывания, и как транспортную структуру [13, 22, 41]. Эти факты, наряду с высокой плотностью нервных окончаний в слоях роговицы, создают предпосылки для локального накопления вирусных частиц и соответственно для развития герпетического кератита при определенных условиях [16, 20, 21, 29, 42-44]. Еще в 1976 г. С. Dawson и В. Togni [11] впервые показали, что ВПГ-кератит является причиной «номер один» роговичной слепоты. В настоящее время ВПГ лидирует как этиологический фактор развития роговичного изъязвления [12]. По расчетным данным, сделанным на основании статистических отчетов ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется в среднем до 1,5 млн новых случаев кератита, обусловленного ВПГ [45, 47].

Доминирующая форма поражения роговичного эпителия - так называемые «древовидные» язвы с округлыми утолщениями («луковицами») на концах разветвлений - патогномоничный признак поражения роговицы ВПГ. До настоящего времени морфогенез этих фигур не совсем ясен. Ранее считалось, что своеобразный вид поражений обусловлен дихотомическим делением роговичных нервов [2]. Метод бесконтактной фоторегистрации изменений роговицы при большом увеличении с использованием раствора флюоресцеина натрия и бенгальского розового позволил H. Tabery [48] сделать вывод о том, что древовидные фигуры в поверхностных слоях роговицы формируются путем слияния больших и малых очагов. Последние, по мнению автора, возникают одновременно и представляют собой зоны цитопатического воздействия ВПГ на эпителиальные клетки. При использовании раствора флюоресцеина натрия выявлена его диффузия сквозь дефекты эпителия к строме, что говорит об альтерации глубоких слоев даже при поверхностных поражениях. Торпидность течения легких, на первый взгляд, поражений эпителия может быть отчасти объяснена этим наблюдением. В этой связи интересны результаты экспериментальных работ Т. Wuest и D. Carr [49], показавших, что инфицированные ВПГ эпителиальные клетки запускают процесс формирования «патологических» лимфатических и кровеносных сосудов, растущих в глубокие слои стромы. Можно предположить, что в роговице человека при герпетическом кератите происходят аналогичные события и новообразованные лимфатические сосуды служат своего рода «каналом» для вирусной инвазии вглубь стромы и далее.

Кератит на фоне Herpes Zoster Ophthalmicus (HZO) обусловлен локальным размножением ВВЗ, причем вирус попадает в ткани глаза по веточкам назоцилиарного нерва (длинным цилиарным нервам) и начинает активно размножаться в тканях глаза [8]. По мнению ведущих отечественных офтальмологов, поражение роговицы ВВЗ может иметь сходные клинические проявления с таковыми при ВПГ - наблюдаются точечные, древовидные, стромальные поражения, а также сочетания поражений роговицы с воспалением сосудистой оболочки (кератоувеиты) [2, 4, 5, 8, 27, 50]. Древовидный кератит при поражении ВВЗ отличается меньшей выраженностью терминальных «луковиц» на концах разветвлений [51]. Laflamme (1976) и Partamiam (1981) предположили, что при HZO возможна коинфекция ВПГ (как причина кератита) и ВВЗ (как причина кожных поражений) [52]. Последние вирусологические исследования в этой области подтверждают такую возможность [21, 53]. Существенным в случае кератоувеита при HZO (вне зависимости от возраста и тяжести кожных высыпаний) является настороженность офтальмолога в плане «исподволь» начинающегося воспаления структур сосудистой оболочки, грозящего в дальнейшем серьезными постувеальными осложнениями (секторальная атрофия радужки, окклюзия зрачка, вторичная глаукома и прочее) [1]. В литературе описаны также случаи так называемого «zoster sine herpete» - болевого синдрома без кожных высыпаний, обусловленного реактивацией ВВЗ, следствием таких состояний также могут быть воспалительные процессы в глазном яблоке [1, 12, 54, 55], поэтому отсутствие кожных высыпаний не должно быть основанием для исключения диагноза HZO.

Доминирующими формами поражения глаз при ВЭБ-инфекции по данным литературы являются оптический неврит и хориоретинит, хотя этот вирус может играть определенную роль и при увеитах, особенно в качестве коинфекции с другими герпес-вирусами [29]. В небольшом проценте наблюдений ВЭБ выделяется у пациентов без признаков воспаления в роговице, поэтому говорить о доказанном ВЭБ-кератите возможно в тех ситуациях, когда обнаруживаются или повышенные количества вируса, или выявляется повышение уровня соответствующих классов антител в сыворотке крови [29, 38, 56]. Кератит как самостоятельную форму реактивации хронической инфекции ВЭБ у четырех пациентов впервые описала Элис Матоба в 1986 г. [37, 57]. R. Sundmacher [61] приводит доказанный случай интерстициального кератита при реактивации хронической ВЭБ-инфекции. Ямамото выделил ДНК ВЭБ из влаги передней камеры у 16 из 55 пациентов при увеитах без иммунодефицита, что может свидетельствовать о вероятной роли этого вируса в развитии интраокулярного воспаления [59].

ЦМВ известен практикующим офтальмологам как причина ЦМВ-ретинита у иммунокомпрометированных лиц, но в последнее время настораживает большое количество сообщений, описывающих поражение этим вирусом эндотелия роговицы [10, 17, 27, 32, 33, 60]. Впервые в зарубежной литературе ЦМВ-эндотелиит как нозологическую форму описал R. Sundmacher [58] у новорожденного с внутриутробной инфекцией, вызванной ЦМВ. ЦМВ-эндотелиит проявляется отеком роговицы преимущественно в задних отделах, формированием «монетовидных» роговичных преципитатов, в части случаев - передним увеитом, офтальмогипертензией. Вероятность ведущей роли ЦМВ возрастает при клинически торпидном к кортикостероидам течении увеита. Тем не менее синдром «вирусного эндотелиита» нельзя отнести к патогномоничным признакам поражения именно ЦМВ, он также наблюдается при инфекции вирусами простого герпеса, ветрянки-зостер и эпидемического паротита [53, 62,].

R. Sundmacher не исключает роль ЦМВ в развитии синдрома Познера-Шлоссмана [61]. Г.И. Кричевская и соавт. [4] исследовали роль активной ЦМВ-инфекции при воспалительной патологии у взрослых и детей. В группе взрослых в 18% случаев серологическими методами была подтверждена реактивация ЦМВ-инфекции, причем в трети случаев отмечалась заинтересованность роговицы.

Роль ГВЧ-6 и ГВЧ-7 в развитии воспалительной офтальмопатологии в настоящее время активно обсуждается [7, 39, 40]. Имеются сообщения о роли ГВЧ-6 в развитии СПИД-ассоциированного ретинита, увеита, кератита и оптической нейропатии [39, 63]. Несмотря на то что персистенция ГВЧ-6 может происходить в клетках крови - лейкоцитах, моноцитах, Т-лимфоцитах, S. Sugita и соавт. [64] предполагают, что источником реактивации ГВЧ-6 при интраокулярном воспалении являются собственно клетки сосудистой оболочки или сетчатки, а не гематогенный занос ГВЧ-6. ГВЧ-6 может быть причиной как переднего увеита, так и эндофтальмита, а также самостоятельной причиной (или в паре с ВПГ) инфекционного кератита, что подтверждают и современные работы отечественных авторов [5, 58]. Е.А. Миронкова и соавт. [7] полагают, что ГВЧ-6 может являться причиной тяжелых язвенных поражений роговицы, а также быть фактором, оказывающим негативное влияние на прозрачное приживление роговичного трансплантата. S. Sugita и соавт. [64] и Y. Arao и соавт. [65] указывают, что ГВЧ-6 способен персистировать в клетках пигментного эпителия с развитием клинической симптоматики. Н. Yokogawa и соавт. [33] приводят случай эндотелиита при ко-инфекции ЦМВ и ГВЧ-6, отмечая при этом положительный эффект от местного применения ганцикловира в виде 0,15% глазного геля и системного ацикловира внутрь. В 2010 г. T. Inoue и соавт. [62] впервые описали клинический случай эндотелиита, вероятной причиной которого был ГВЧ-7. Авторы сообщили о значительном снижении количества ГВЧ-7 во влаге передней камеры, а также о купировании симптомов на фоне местного применения ганцикловира в виде 0,15% геля.

Подводя итог вышесказанному, можно заключить, что при размножении герпес-вирусов в роговице наблюдается широкий спектр клинических форм - поверхностных (эрозии и язвы переднего эпителия), глубоких (с вовлечением стромы и эндотелия), очаговых - единичных и мультифокальных. Кроме того, площадь поражения, его локализация и форма также могут значительно варьировать. Практикующего офтальмолога такое разнообразие видов герпес-вирусных кератитов ставит в затруднительное положение, так как при отсутствии древовидного поражения кератит часто расценивается как бактериальный, травматический или даже (при невнимательном осмотре) как конъюнктивит. Несмотря на возросший в последние годы потенциал диагностических возможностей для выявления герпес-вирусной инфекции в короткие сроки - иммунофлюоресцентный метод, полимеразная цепная реакция в реальном времени, проточная флоуметрия, - эти современные методики доступны, как правило, для пациентов крупных офтальмологических центров. На уровне поликлинического звена провести лабораторную диагностику инфекционного процесса, особенно в короткие сроки, зачастую не представляется возможным. Неверный клинический диагноз ведет к назначению антибактериальной, противовоспалительной, слезозаместительной или иной терапии, что в лучшем случае не приводит к излечению, а в худшем - приводит к быстрому прогрессированию кератита. Все это в большинстве случаев заставляет назначать противовирусную терапию ex juvantibus. Такой подход оправдывает себя хотя бы тем, что, согласно данным масштабного ретроспективного анализа причин кератитов МНИИ им. Гельмгольца (1978-2007 гг.), герпетическая природа процесса стоит на первом месте [6]. Если клиническая картина кератита определяется размножением герпес-вирусов, то в течение 1-3 сут от эмпирической терапии противовирусными средствами (аналогами нуклеозидов) следует ожидать значительной положительной динамики [66-69]. Аналоги нуклеозидов - вещества, имеющие химическое сходство с естественными нуклеозидными основаниями, что способствует их быстрому проникновению через мембраны клеток. Далее, внутри «больной» клетки аналог нуклеозида превращается в активное вещество (трифосфат), блокирующее синтез вируса. Для здоровой клетки роговицы аналог нуклеозида достаточно инертен, так как образование активной формы протекает с участием ферментативной системы вируса.

В 2011 г. в Российской Федерации компанией АО «Сантэн» зарегистрирована местная лекарственная форма для лечения поверхностных герпетических кератитов - глазной гель, основным действующим веществом которого является 0,15% ганцикловир (Зирган) [51, 66-69]. Перед разработчиками стояла задача создать принципиально новую лекарственную форму, и она была успешно выполнена. В одном препарате сочетается несколько свойств - высокая антивирусная активность, низкая токсичность, высокая проникающая способность, позволяющая беспрепятственно попадать в клетки-мишени. Ганцикловир подавляет размножения всех семи герпес-вирусов, включая не только ВПГ-1 и 2, но и ВВЗ, ЦМВ, ВЭБ и ГВЧ-6 и ГВЧ-7 [34, 66-69]. Гидрофильный базис (в отличие от веществ на мазевой основе) позволяет ганцикловиру эффективно проникать к пораженным кератоцитам. Ганцикловир более активен, чем первый аналог нуклеозида - ацикловир [46]. Возможно, это и позволяет использовать его в офтальмологической практике в гораздо более низкой концентрации - 0,15% (против 3%). Как следствие, снижается риск токсических кератопатий. Кроме того, результаты рандомизированного многоцентрового сравнительного клинического исследования 0,15% ганцикловир-геля и 3% мази ацикловира показали, что ганцикловир на основе геля переносится пациентами лучше, что проявлялось меньшим количеством жалоб на затуманивание зрения, чувство жжения и дискомфорта после инстилляций препарата [66].

Ганцикловир быстро проникает в пораженные ткани в количестве, в десятки раз превышающем среднюю эффективную дозу для ВПГ (эффективная доза - доза вещества, необходимая для подавления 50% вирусной популяции). При местном применении глазного геля, содержащего 0,15% ганцикловир (Зирган), системная абсорбция аналога нуклеозида ничтожно мала. Карбомерный базис имеет осмолярность и pH, сходные с таковыми у слезы, что обеспечивает хорошую переносимость гелевого раствора воспаленной глазной поверхностью [34, 66, 67]. Для лечения поверхностных кератитов, вызываемых ВПГ, Зирган применяется 5 раз в день в течение 2 нед до достижения желаемого результата и затем еще неделю 3 раза в день в качестве поддерживающей терапии. Сочетание уникальных фармакологических и физико-химических свойств позволяет рекомендовать гель Зирган в качестве диагностического «ключа» при выборе лечебной тактики, а также как современное средство первой линии терапии герпес-вирусных заболеваний роговицы.

Герпес-вирусы способны размножаться в любых органах и тканях, поэтому глазное яблоко можно рассматривать как одну из гистологических «мишеней» этих политропных микроорганизмов. При этом, однако, необходимо помнить, что глаз - уникальный в иммунологическом смысле орган, так как здесь действуют законы сдерживания воспалительных процессов для сохранения прозрачности оптических сред и реализации основной функции органа зрения - получения и проведения зрительной информации. Иными словами, герпес-вирусы, стремясь попасть в глаз, достигают заведомо иммуносупрессивной среды, в которой начинают активно реплицироваться, обладая колоссальным деструктивным потенциалом [14, 17, 43, 71, 72]. Перед офтальмологом в этой ситуации стоят две задачи - быстро распознать «лицо» вирусной инфекции и безотлагательно начать активную и адекватную противовирусную терапию.