В современном представлении о макулярных друзах (МД) до сих пор много белых пятен. Отсутствие адекватной экспериментальной модели, немногочисленность и противоречивость патоморфологических работ, полиморфность клинических проявлений и ассоциированность с риском прогрессирования до поздних стадий возрастной макулярной дегенерации (ВМД) в сочетании с отсутствием какого-либо доказанного метода лечения делает МД особенно интересным объектом для изучения. Перефразируя цитату из R. Spaide и Ch. Curcio [1], МД, по сути, являются нашим «метаболическим паспортом» состояния сетчатки, не только отражающим происходившие в ней процессы, но и предсказывающим дальнейшее развитие заболевания.

Цель настоящей работы — дать клиническую характеристику МД с помощью современных визуализационных методов.

В группу исследования твердых друз включены 35 пациентов (57 глаз; возраст 62 (55;65) года. Из них 19 мужчин и 16 женщин. Острота зрения с коррекцией составляла 1 (1;1), рефракция — 0 (–1;0,75) дптр. Изменения сетчатки были выявлены офтальмологами первичного звена по результатам офтальмоскопии и фоторегистрации глазного дна. Всем пациентам проведены перечисленные ниже исследования. Для анализа результатов измерения толщины хориоидеи, а также оценки витреоретинального интерфейса случайным образом у каждого пациента из описанной группы выбирали один глаз (35 глаз). Сравнение проводили с показателями группы контроля 1 (35 глаз; возраст 58 (55;64) лет, 14 мужчин и 21 женщина; острота зрения не ниже 1,0, рефракция 0 (–1;1) дптр) без каких-либо изменений сетчатки, сопоставимой по половозрастному составу и рефракции глаза.

Группу исследования мягких друз составили 15 пациентов (23 глаза) с характерной офтальмоскопической картиной. Из них 6 мужчин и 9 женщин, средний возраст 64,5±6,5 года; острота зрения с коррекцией 0,9 (0,7;1,0), рефракция 0±1,6 дптр. Как и в предыдущей группе, оценку хориоидеи и витреоретинального интерфейса выполняли только в одном случайно выбранном глазу (15 глаз). Сравнение проводили с показателями сопоставимой группы контроля 2 (15 глаз; возраст 64 (60;67) года, 7 мужчин и 8 женщин; острота зрения не ниже 1,0; рефракция 0±1,6 дптр).

В группу исследования географической атрофии (ГА) включены 5 участников (7 глаз; средний возраст 70,6±3 года, 1 мужчина и 4 женщины), у которых атрофия пигментного эпителия сетчатки (ПЭС) возникла в результате инволюции («высыхания») имевшихся ранее мягких друз. Период наблюдения составил от 2 до 10 лет (5,6±3,3 года). У каждого пациента имелись архивные результаты оптической когерентной томографии (ОКТ) сетчатки, полученные в период существования друз и позволявшие провести ретроспективный анализ: у 1 пациентки первые томограммы выполнены на Time-Domain-томографе Stratus OCT («Zeiss», Германия), у остальных все старые томограммы получены с помощью спектрального томографа RTVue-100 (Optovue).

Помимо стандартных исследований (оценка остроты зрения и офтальмоскопия), использовали ряд методов визуализации сетчатки глаза: ОКТ, ОКТ-ангиографию (ОКТ-А), цветное фотографирование сетчатки, регистрацию ближней инфракрасной (787/810 нм) аутофлюоресценции (АФ) — все с помощью томографа Swept Source DRI OCT Triton («Topcon», Япония), регистрацию коротковолновой (488/500 нм) АФ, флюоресцеиновую ангиографию (ФА), конфокальную сканирующую лазерную офтальмоскопию (СЛО) в режиме Multicolor — все Spectralis HRA Multicolor («Heidelberg Engineering GmbH»). Для анализа использовались результаты сканирования в бескрасном (зеленом) спектре и усиленном сине-зеленом (Blue-green Enhanced). ОКТ-А проводили в области 6×6 мм с центрацией на фовеа. Для изучения хориоидеи выполняли ОКТ по протоколу 3D Macula (H), толщину хориоидеи оценивали по девяти секторам в соответствии с получаемыми картами: фовеа, назальные, верхние, темпоральные и нижние сектора пара- и перифовеа (рис. 1). Оценку витреоретинального интерфейса с целью установления наличия/отсутствия витреомакулярной адгезии (ВМА) проводили сначала по карте 3D Macula (H), в том числе в режиме EnFace, с последующим прицельным сканированием в подозрительных зонах в режимах Line (Dynamic Focus, 12 мм) и 5LineCross (12 мм).

Отличительной особенностью примененного томографа является новейшая технология swept-source, основанная на использовании источника излучения с перестраиваемой длиной волны. За счет использования лазерного источника с меняющейся в диапазоне 100 нм длиной волны и балансного фотодетектора удается достичь высокого качества скана и скорости сканирования 100 000 А-сканов/с [2, 3]. Описываемая спектральная ОКТ с перестраиваемой длиной волны (ОКТ со свип-источником) также относится к поколению Fourier-domain ОКТ, однако спектральные компоненты кодируются по времени, а не по пространству как в spectral-domain ОКТ. За счет использования длины волны в 1050 нм, меньшего ее отражения на уровне слоя фоторецепторов и ПЭС и лучшего прохождения в глубоколежащие слои сетчатки удается получить более широкую область сканирования — 2,6—2,7 против 2—2,3 мм в традиционных spectral-domain томографах. Тем самым получаемые сканы обладают высоким разрешением и охватывают весь диапазон от заднего гиалоида до всей глубины хориоидеи. Высокое качество визуализации всех слоев хориоидеи позволяет автоматизированно распознавать ее границы, предъявляя пользователю карту с рассчитанными значениями толщины по секторам (см. рис. 1).

Статистическую обработку выполняли в программах Excel 2016 и Wizard ver.1.8.16 для Mac. Использовали параметрические и непараметрические статистические методы, проверку распределения значений в группах проводили с помощью теста Шапиро—Уилка. Описательная статистика представлена в виде среднего значения ± стандартное отклонение для нормального распределения значений и медиана (25-й; 75-й процентили) для значений, не подчиняющихся нормальному распределению. Сравнение показателей групп проводили с помощью критерия Манна—Уитни (сравнение значений двух выборок) или критерия Крускала—Уоллиса (сравнение значений более двух групп) для количественных параметров (возраст, рефракция, острота зрения, толщина хориоидеи) и критерия c² для качественных признаков (пол, наличие/отсутствие витреомакулярной адгезии). Для множественных сравнений применяли поправку Сидак.

Проведение ОКТ в группе пациентов с твердыми друзами показало следующие результаты: в 8 (14%) глазах обнаружены исключительно кутикулярные друзы (КД), в 11 (19%) глазах — ретикулярные псевдодрузы (РПД, субретинальные друзеноидные отложения), в 38 (67%) глазах — сочетание КД и РПД. Для дальнейшего анализа и графического представления результатов группу твердых друз подразделяли на следующие подгруппы: КД, РПД и КД + РПД (подгруппа с сочетанием КД и РПД). Идентифицированные по ОКТ типы друз полностью подтверждаются прочими использованными методами исследования: ФА (яркое свечение КД и «молчание» субретинальных друзеноидных отложений) и СЛО в бескрасном режиме и в режиме регистрации усиленного сине-зеленого спектра (визуализируются только РПД, а КД не проявляют себя). ОКТ-А сетчатки показала некоторое разрежение хориокапиллярного слоя хориоидеи у пациентов с множественными РПД в макулярной зоне (рис. 2). Сравнение толщины хориоидеи в группе твердых друз, а также в подгруппах с КД, РПД и КД + РПД не выявило статистически значимого отличия от аналогичного показателя контроля ни в одном из 9 секторов (рис. 3). ОКТ-признаки ВМА были обнаружены в 25 глазах (71% пациентов) с офтальмоскопически твердыми друзами против 12 глаз (34% пациентов) в контрольной группе, различия оказались статистически значимы (3,113, p=0,011). При сравнении с показателями контроля значений трех подгрупп по типу выявленных твердых друз (КД, РПД и КД + РПД) также обнаружены статистически значимые различия (χ²(3) =12,102, p=0,042) (рис. 4). Причем обнаруженное отличие связано со значимо большей распространенностью ВМА в группе КД + РПД (2,979, p=0,017).

Всем пациентам группы мягких друз последовательно выполнены все перечисленные диагностические исследования. Обобщенное описание выявленных каждым методом изменений представлено в итоговой таблице. Во всех случаях картина ОКТ-А хориокапиллярного и более наружных слоев хориоидеи демонстрировали достаточно обширные зоны затемнения с предположительно отсутствующим хориокапиллярным кровотоком, однако часть этих зон полностью соответствовала по локализации и форме очертаниям мягких друз (рис. 5, 6). Сравнение с показателями группы контроля 2 хотя и показало меньшую толщину хориоидеи у пациентов с мягкими друзами, однако ни в одном из девяти оцениваемых секторов различия не оказались статистически значимыми (рис. 7). При оценке витреоретинального интерфейса также не выявлено значимого различия по распространенности ВМА у пациентов с мягкими друзами и в контрольной группе (0,775, p=0,439).

Ретроспективный анализ ОК-томограмм пациентов с ГА, возникшей вследствие инволюции мягких друз, позволил выявить в каждом из наблюдаемых глаз все перечисленные в литературе ОКТ-признаки надвигающейся ГА: гиперрефлективные фокусы в сетчатке, зоны клиновидного «проседания» нейросенсорной сетчатки и участки избыточной проницаемости мембраны Бруха для ОКТ-сигнала по краям мягких друз (рис. 8).

Долгое время МД офтальмоскопически классифицировались на твердые и мягкие. С появлением спектральной ОКТ было обнаружено, что так называемые твердые друзы могут давать различную томографическую картину. Так, широкое распространение получило понятие «ретикулярные псевдодрузы», впервые использованное в 1990 г. G. Soubrane и G. Mimoun [1, 3]. РПД на ОКТ проявляются в виде гиперэхогенных отложений над сохранным ПЭС. Другой вид твердых друз — кутикулярные друзы — имеют классическую субпигментную локализацию. Выделение категории РПД принципиально, поскольку неоднократно было показано, что они, в отличие от КД, ассоциированы с высоким риском прогрессирования ВМД до поздних стадий [6—8].

Из 57 глаз, включенных в исследование твердых друз, в 86% случаев были выявлены РПД, а следовательно, пациенты с подобными изменениями попадают в категорию высокого риска прогрессирования ВМД и должны оставаться под активным наблюдением офтальмолога. Нашим исследованием еще раз продемонстрировано, что офтальмоскопия и стандартная фоторегистрация картины глазного дна не позволяют дифференцировать РПД от К.Д. Проведение Ф.А. для верификации типа твердых друз зачастую нецелесообразно, предположить наличие РПД позволяет СЛО в бескрасном режиме и в режиме усиленного сине-зеленого спектра, однозначно определить тип твердых друз поможет ОКТ макулярной зоны. Хорошая визуализация РПД при сканировании зеленым источником и невозможность увидеть КД в данном режиме объясняется блокированием ПЭС зеленого спектра. Таким образом, можно предположить локализацию видимого друзеподобного образования. По результатам исследования составлена таблица, помогающая провести дифференциальную диагностику твердых друз. Трактовка результатов ОКТ-А макулярной зоны с множественными РПД затруднительна. С одной стороны, видимое разрежение хориокапиллярного слоя может свидетельствовать о дегенеративных процессах в сосудистой оболочке, приводящих к метаболическим нарушениям и формированию друзеноидных отложений. С другой стороны, не стоит забывать о высокой оптической плотности исследуемых включений, а следовательно видимая картина ОКТ-А может объясняться частичным блокированием сигнала ОКТ.

Анализ витреоретинального интерфейса у пациентов с МД представляет интерес, поскольку известна ассоциация ВМА с влажной формой ВМД и прогрессированием заболевания до поздних стадий. Ряд проспективных исследований продемонстрировали снижение риска возникновения ГА и экссудативной ВМД в авитреальных глазах [9]. Предполагают, что плотный контакт задней гиалоидной мембраны с поверхностью сетчатки не только создает предпосылки для механических тракций, что запускает хроническое воспаление и оксидативный стресс, но и ухудшает оксигенацию сетчатки. Кроме того, существует мнение, что стекловидное тело может выступать в роли депо провоспалительных и ангиогенных факторов, способствуя снижению эффективности антиангиогенной терапии [10]. Согласно классификации The International Vitreomacular Traction Study group 2013 г., ВМА определяется как наличие контакта стекловидного тела с сетчаткой в пределах области вокруг фовеа радиусом 3 мм в сочетании с отделением задней гиалоидной мембраны от сетчатки в смежных областях при отсутствии каких-либо изменений профиля сетчатки [11]. В нашем исследовании ВМА обнаруживалась у пациентов с РПД и мягкими друзами (рис. 9), однако значимые отличия от нормы по распространенности ВМА выявлены только в группе КД + РПД. Немногочисленность группы и дизайн исследования не позволяют оценить прогностическое значение наличия ВМА в сочетании с РПД, однако подобное проспективное исследование могло бы представлять интерес.

Исследование группы мягких друз еще раз продемонстрировало полиморфность их клинической картины. Несмотря на то что первоначальная диагностика мягких друз по офтальмоскопической картине обычно не составляет труда, различное проявление этого типа друз при проведении ФА и регистрации АФ позволяет предположить разные патогенетические механизмы, лежащие в основе данного изменения сетчатки. Более масштабное и желательно проспективное исследование, возможно, позволило бы изменить подход к классификации, мониторингу и лечению данного типа друз сетчатки. Особый интерес представляет проведение ОКТ-А пациентам с множественными мягкими друзами. В. Lumbroso и соавт. [12] описывают дегенеративные изменения хориокапиллярного слоя у пациентов с подобными изменениями сетчатки. Анализ ОКТ-А в 23 глазах с мягкими друзами показал, что в ряде случаев зона «атрофии» хориокапиллярного слоя хориоидеи по своей форме полностью совпадает с контурами вышележащей мягкой друзы, а следовательно, возможно, связана с частичным ослаблением ОКТ-сигнала, блокированного содержимым друзы (см. рис. 6). И только тщательное сопоставление результатов ОКТ-А с офтальмоскопической картиной и B-сканами ОКТ в изучаемой зоне позволяет выявить участки «истинно» отсутствующего кровотока и предположить атрофию хориокапилляров (см. рис. 7).

Оценке состояния и толщины хориоидеи при различных заболеваниях сетчатки посвящено много работ [13]. Одно из предположений позиционирует атрофические изменения хориоидеи как причину метаболических нарушений сетчатки и возникновения ВМД [14]. Отсутствие статистически значимых различий по толщине хориоидеи между участниками с твердыми друзами и группой контроля 1, а также между группой мягких друз и контрольной группой 2 может быть объяснено как отсутствием связи между особенностями хориоидального кровотока и наличием признаков ВМД, так и малочисленностью и полиморфностью исследуемых групп. К тому же, существуют данные об ассоциации состояния хориоидеи с рядом модифицируемых (курение, прием некоторых лекарственных препаратов, световая/темновая адаптация, оперативные вмешательства на глазу и пр.) и немодифицируемых (системные заболевания и заболевания сетчатки и зрительного нерва, пол, возраст, этническая принадлежность, рефракция глаза, циркадные ритмы и пр.) факторов [15].

В 2014 г. Z. Wu и соавторы предложили понятие «надвигающаяся ГА», впервые описав ОКТ-приз-наки, предшествующие переходу ВМД от стадии мягких друз к стадии ГА. К изменениям сетчатки, предвещающим друзы-ассоциированную атрофию ПЭС, относят появление клиновидных участков «проседания» наружного плексиформного и внутреннего ядерного слоев сетчатки и соответствующих им зон сильной проницаемости сетчатки для ОКТ-сигнала по краям описываемой области. Причем, как подчеркивают авторы, гипорефлективность возникает именно на уровне наружного плексиформного слоя сетчатки [16]. К другим ассоциированным с регрессией мягких друз и атрофией ПЭС признакам относят появление гиперрефлективных фокусов в нейросенсорной сетчатке над друзой, которые предположительно являются мигрировавшими клетками ПЭС [17], нарушение целостности наружной пограничной мембраны, эллипсоидной зоны фоторецепторов и слоя ПЭС (зоны контакта колобочек с ПЭС) по данным ОКТ [16]. У всех участников группы исследования ГА ретроспективно на ОКТ были обнаружены описанные предвестники ГА, однако дизайн исследования и малочисленность группы не позволяют оценить диагностическую значимость описываемых ОКТ-признаков в предсказании инволюции друз. Дальнейшие проспективные наблюдения пациентов с множественными мягкими друзами с прицельным вниманием к описанным ОКТ-изменениям могут быть интересны с точки зрения поиска новых методов превентивного лечения ГА, а также подходов к лазерному воздействию на МД.

На небольшом клиническом материале нами продемонстрированы возможности современных диагностических методов в описании и дифференциальной диагностике различных типов макулярных друз. Возможности ОКТ, ОКТ-А и других способов визуализации позволяют не только подробно описать состояние всех слоев сетчатки, витреоретинального интерфейса и хориоидеи, но и предполагать наличие признаков-предвестников прогрессирования ВМД до поздних стадий. Оценка прогностического значения описываемых изменений требует дальнейших отдельных исследований.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 15−29−03896).

Оптический когерентный томограф DRIOCTTriton безвозмездно предоставлен компанией «Topcon Corp.» (Япония).

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Н.С., В.А.

Сбор и обработка материала: Н.С., В.А.

Статистическая обработка данных: Н.С.

Написание текста: Н.С.

Редактирование: Н.С., В.А., А.Р.

Конфликт интересов отсутствует.