Преэклампсия является патологическим состоянием беременности, проявляющимся системным расстройством гистогематических барьеров вследствие организменных, метаболических и иммунных расстройств [1, 2].
В последние годы частота патологической беременности, осложненной преэклампсией, в общей популяции беременных стала достигать 16—18%. В этой связи все чаще появляются исследования, свидетельствующие о возможном негативном действии перенесенной преэклампсии на организм родившей женщины [3—13].
Морфологическим субстратом расстройств проницаемости гистогематических барьеров при преэклампсии является генерализованное поражение сосудистого эндотелия, проявляющееся в виде синдрома эндотелиальной дисфункции, которая формируется за счет повышения содержания в крови вазоконстриктора эндотелина (ЭТ) на фоне снижения его антагониста — оксида азота. Это способствует вазоспазму и повышенной агрегации форменных элементов крови [14—16].
В сосудистой системе сетчатки, характеризующейся особенностью анатомического строения, эндотелию ретинальных сосудов принадлежит очень важная роль. Плотное расположение эндотелиоцитов в них формирует внутренний гематоретинальный барьер, предназначенный для избирательного поступления в ретинальные структуры ингредиентов из сосудистого русла. Это способствует протекции структур сетчатки от нежелательного токсического воздействия различных веществ, способных попадать в кровяное русло [17, 18].
Эндотелин-1 (ЭТ-1) участвует в регуляции базального кровотока хориоидеи, сетчатки и зрительного нерва [19]. Повреждение ретинального эндотелия может приводить к ретинальным вазоспазмам, способствующим повышенной агрегации форменных элементов крови, к транссудации из сосудистого русла токсических, недоокисленных продуктов метаболизма с их накоплением в сетчатке [18]. Учитывая дихотомический тип деления ретинальных сосудов, подобные состояния нарушают гемодинамику в отдельных ретинальных зонах, формируя их ретинальную гипоксию.
Нами в течение ряда лет проводятся углубленные исследования, направленные на изучение состояния сетчатки у беременных женщин с преэклампсией [20, 21]. Выявляемые при офтальмоскопии в ряде случаев ретинальные осложнения у них далеко не исчерпывают реально формирующиеся изменения сетчатки [22—24]. Хотя, по нашим предположениям, их наличие способно создавать впоследствии повышенный риск ретинальной патологии.
В частности, нами была выявлена взаимосвязь между высоким содержанием ЭТ в слезной жидкости (СЖ) и фактором Виллебранда (ФВ) сыворотки крови в период преэклампсии, с одной стороны, и формированием острой сосудистой ретинальной патологии в различные сроки постродового периода — с другой.
При изучении морфометрических показателей макулярной зоны сетчатки у 57% женщин с преэклампсией были выявлены нарушения толщины и объема макулярной сетчатки (ОМС) [25].
Известно, что наличие макулярного отека, даже впоследствии и редуцирующегося, способствует снижению ретинального метаболизма, ослаблению межнейрональных связей фоторецепторов, биполярных клеток и аксонов ганглиозных клеток. Впоследствии это создает повышенный риск формирования макулярных осложнений: либо повторного отека, либо атрофических изменений [26—28].
Но при этом остаются неизученными важные вопросы, касающиеся возможного наличия взаимосвязи между биохимическими показателями, формирующими эндотелиальную дисфункцию при преэклампсии, и морфометрическими параметрами макулярной сетчатки. Ведь наличие преэклампсии способно формировать расстройства ретинального метаболизма и проявляться либо отеком, либо атрофическими изменениями. Эти сведения, по нашему мнению, могут иметь важное практическое значение для разработки методов прогнозирования риска ретинальных сосудистых расстройств у беременных женщин, в том числе после родов.
Цель работы — изучить взаимосвязь между биохимическими показателями сыворотки крови, СЖ и морфометрическими параметрами макулярной сетчатки у беременных женщин с преэклампсией.
Материал и методы
В исследование включены 42 беременные женщины с симптомами преэклампсии разной степени тяжести (основная группа) в возрасте от 21 года до 40 лет. У 28 женщин это была первая беременность, у 14 — повторная. Во всех случаях диагноз преэклампсии был подтвержден акушерами-гинекологами на основании комплекса клинических и лабораторных исследований. Использовалась клиническая классификация преэклампсии, предложенная ВОЗ и утвержденная в клинических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации [29]. Степень тяжести преэклампсии определяли по следующим критериям:
— легкая степень — уровень артериального давления 140—159/90—109 мм рт.ст., наличие отека нижних конечностей, передней брюшной стенки; протеинурия свыше 0,3 г/л в сутки либо более 0,3 г/л в сутки в двух разовых порциях мочи, взятых с интервалом в 6 ч (по величине в тест-полосках «1+»);
— средняя степень — уровень систолического давления от 160 мм рт.ст. и выше, диастолического — от 110 мм рт.ст. и выше; отеки нижних конечностей, передней брюшной стенки и лица, протеинурия более 5 г/л в сутки либо более 3 г/л в сутки в двух разовых порциях мочи, взятых с интервалом в 6 ч (по величине в тест-полосках «3+»);
— тяжелая степень — присоединение к клинической картине легкой и средней степени нарушения зрительного восприятия, головной боли, бессонницы, быстро нарастающих отеков или анасарки, болей в эпигастрии и рвоты, тромбоцитопении, нарушения функции почек и печени, признаков гипотрофии плода.
Пациентки основной группы по степени тяжести преэклампсии были разделены на три подгруппы: 1-я — легкая степень (22 женщины), 2-я — средняя степень (12), 3-я — тяжелая степень (8 человек).
Все беременные были обследованы в женской консультации при диспансерном наблюдении по поводу беременности (лабораторные анализы, консультации смежных специалистов, 3 последовательных ультразвуковых скрининга, исследование компенсаторно-приспособительных реакций плода по данным кардиотокографии).
Беременным со средней и тяжелой степенью преэклампсии проводилось лечение в стационарных условиях: гипотензивные средства — метилдопа, нифедипин; профилактика судорожного синдрома — β-адреноблокаторы, сульфат магния, сбалансированные кристаллоиды. При развитии признаков хронического тромбогеморрагического синдрома к данной терапии дополнительно назначались инфузии волювена в объеме 1,0—1,2 л, низкомолекулярные гепарины — фраксипарин.
Группу сравнения составили 20 женщин в возрасте от 19 до 38 лет с физиологическим течением беременности. Среди них у 13 человек была первая беременность, у 7 — повторная.
Всем пациенткам обеих групп проводили комплекс офтальмологического обследования, включающий визометрию, биомикроскопию, обратную офтальмоскопию (бинокулярный налобный офтальмоскоп OMEGA («Topcon», Япония), щелевая лампа SL 300 («Carl Zeiss», Германия), бесконтактные линзы Max Field 60 b 90 дптр («Ocular Instruments», США)). Выполняли также оптическую когерентную томографию макулярной зоны с использованием протокола сканирования Macular Thickness Map («STRATUS OCT model 3000», «Carl Zeiss», Германия). Определяли ОМС. Исследовали оба глаза. Для анализа брали наибольший показатель ОМС одного из парных глаз.
СЖ является отражением состояния локального гомеостаза глаза [30—32]. Поэтому всем пациенткам выполняли комплекс биохимических исследований, включавший определение в СЖ уровней ЭТ, свободнорадикального окисления (СРО). Кроме того, исследовали ФВ сыворотки крови.
Содержание ЭТ в СЖ изучали методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих наборов Endotelin (1—21) фирмы «Biomedica» (Австрия). Уровень СРО в СЖ определяли методом хемилюминесценции (ХМЛ) с помощью люминесцентного спектрометра LS 50B («Perkin Elmer Inc.», США). Стандартизацию сигнала и математическую обработку кривых ХМЛ выполняли с помощью встроенной компьютерной программы Finlab.
Определяли следующие параметры:
— Ssp — светосумма за 1 мин спонтанной ХМЛ, величина которой прямо коррелирует с интенсивностью СРО;
— Sind — светосумма за 2 мин Fe2+-индуцированной ХМЛ, отражающая скорость образования перекисных радикалов преимущественно липидной природы;
— h — максимум амплитуды быстрой вспышки Fe2+-индуцированного свечения, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов.
Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывали на 1 мл исследуемого биосубстрата и выражали в относительных единицах.
Следует отметить, что в литературе имеются высказывания об определенной тождественности между повышением уровня ЭТ и показателями СРО при оценке патологических реакций окислительного стресса [14, 33].
При этом существенным преимуществом определения показателей СРО является возможность предварительного забора анализируемых биологических образцов с их длительным хранением в замороженном виде, в отличие от ЭТ, который деградирует in vitro в короткие сроки. Поэтому мы решили исследовать соотносительность данных биохимических факторов у женщин в период преэклампсии.
Содержание ФВ в сыворотке крови определяли стандартным способом на отмытых и фиксированных донорских эритроцитах с использованием ристомицина.
Все исследования выполняли однократно в III триместре беременности.
Проводили сравнительный анализ морфометрических показателей макулярной сетчатки и биохимических показателей между группами.
Статистическую обработку данных выполняли с использованием программы IBM SPSS Statistics 20. Данные представлены в виде M±σ, где M — среднее значение, σ — стандартное отклонение. Нормальность распределений проверяли по критерию Шапиро—Уилка. Множественное сравнение групп производили с помощью дисперсионного анализа с последующими апостериорными тестами Тьюки и Шеффе при критическом уровне значимости, равном 0,01. Рассчитывали коэффициенты корреляции Пирсона r.
Результаты
В группе сравнения жалобы на снижение зрения, зрительный дискомфорт отсутствовали. Средний показатель визометрии как без оптической коррекции, так и с допустимой коррекцией составил 0,8±0,18. Передний и задний отрезки глаз не выявляли значимых изменений, кроме умеренного расширения ретинальных венул без изменений их хода. Показатель ОМС варьировал от 6,1 до 7,2 мм3, составив в среднем 6,7±0,2 мм3.
В основной группе 12 женщин предъявляли жалобы на затуманивание изображения, особенно в утренние часы, которое затем исчезало. Острота зрения без оптической коррекции и с допустимой коррекцией составила 0,68±0,23. Биомикроскопия переднего отрезка глаз у 5 женщин выявила замедление реакции зрачка на свет. У всех пациенток определялись ретинальный артериолоспазм, полнокровность венул, извитость их хода, неравномерность калибра. Эти сосудистые изменения более проявлялись с увеличением тяжести преэклампсии.
В 1-й подгруппе средний показатель визометрии составил 0,7±0,18. У 5 женщин имели место жалобы на легкий преходящий туман перед глазами по утрам. У 15 пациенток офтальмологические изменения проявлялись умеренным ретинальным артериоспазмом. У 4 беременных определялось наличие единичных интраретинальных полосчатых геморрагий, расположенных на периферии макулярной области.
Во 2-й подгруппе показатель визометрии составил в среднем 0,7±0,17. Жалобы на преходящее снижение зрения предъявляли 7 женщин. У всех имел место выраженный ретинальный артериоспазм, в 8 глазах определялись мелкие ретинальные геморрагии по ходу крупных сосудов, единичные мелкие твердые экссудаты.
В 3-й подгруппе показатель визометрии оказался наиболее низким, составив в среднем 0,53±0,2. Все женщины жаловались на преходящий туман перед глазами, у 4 пациенток произошло снижение зрения (до 0,3—0,4). У всех беременных этой подгруппы определялся выраженный спазм ретинальных артериол в сочетании с застойными, полнокровными венулами, ход их был извит; имели место единичные ретинальные геморрагии как штрихообразные, так и более крупные. У 5 пациенток это сочеталось со значительным утолщением макулярной зоны, определяемым офтальмоскопически, множественными интраретинальными геморрагиями по ходу сосудистых аркад, отложениями твердого экссудата.
В целом ретинальные изменения, связанные с преэклампсией (геморрагии, твердые экссудаты, макулярный отек), имели место в 20 (48%) глазах.
Показатель ОМС в основной группе широко варьировал от 6,4 до 9,5 мм3. В большинстве случаев имели место примерно одинаковые значения ОМС на парных глазах.
Следует отметить, что не всегда степень увеличения ОМС строго соотносилась со степенью тяжести преэклампсии. Так, довольно высокие его значения (8,4 и 8,6 мм3) были обнаружены, помимо 3-й подгруппы, у 2 женщин 2-й подгруппы.
Данные отражены в таблице.
В 1-й подгруппе среднее значение ОМС составило 6,8±0,4 мм3, варьируя от 6,4 до 7,4 мм3. Средний показатель ФВ в 1-й подгруппе составил 88,9±7,3% (против 71,8±5,6% в группе сравнения, p<0,01). Показатели СРО имели следующие средние значения (Ssp, Sind, h: 0,0092±0,0013; 0,035±0,004; 0,0059±0,0011 против 0,0036±0,0015; 0,011±0,002; 0,0061±0,0012 в группе сравнения соответственно). Разница в показателях Ssp и Sind была статистически значима (p<0,01), тогда как для показателя h значимой разницы не наблюдалось (p>0,05).
Во 2-й подгруппе основной группы ОМС находился в пределах 6,7—8,5 мм3, составив в среднем 7,4±0,5 мм3. Показатели уровней ЭТ и ФВ оказались статистически значимо выше значений 1-й подгруппы (2,2±0,3 нг/мл и 117,2±8,5% против 1,35±0,2 нг/мл и 88,9±7,3% соответственно, р<0,01). В этой подгруппе отмечено также статистически значимое повышение показателей СРО в сравнении с таковыми в группе сравнения и 1-й подгруппе основной группы (Ssp, Sind, h: 0,0132±0,0016; 0,051±0,006; 0,0136±0,0016, р<0,01).
В 3-й подгруппе основной группы ОМС оказался максимальным, варьируя от 7,7 до 9,5 мм3 и составив в среднем 8,5±0,7 мм3. Наиболее высокие его значения (8,6—9,5 мм3) имели место у 4 пациенток. Показатели Э.Т. и ФВ в этой подгруппе оказались также максимально высокими (3,2±0,3 нг/мл и 157±9,5% против 2,2±0,3 нг/мл и 117,2±8,5% во 2-й подгруппе, р<0,01). Показатели СРО здесь также имели максимальные значения. Так, Ssp, Sind и h составили 0,0220±0,0028; 0,076±0,008; 0,068±0,0043 соответственно, что оказалось существенно выше аналогичных данных группы сравнения и 2-й подгруппы (р<0,01).
Наиболее высокие значения показателя ОМС (от 8,0 до 9,5 мм3) отмечены у 8 (19%) пациенток 2-й и 3-й подгрупп.
На втором этапе исследования мы изучали в основной группе зависимость между уровнем ЭТ, показателем ФВ и ОМС, с одной стороны, и показателями СРО — с другой.
Выявлены сильные прямые статистически значимые связи между показателем ЭТ и:
1) Ssp (r=0,74, p<0,01);
2) Sind (r=0,71, p<0,01);
3) h (r=0,76, p<0,01).
Выявлены сильные прямые статистически значимые связи между показателем ФВ и:
1) Ssp (r=0,76, p<0,01);
2) Sind (r=0,83, p<0,01);
3) h (r=0,73, p<0,01).
Выявлены сильные прямые статистически значимые связи между показателем ОМС и:
1) Ssp (r=0,78, p<0,01);
2) Sind (r=0,73, p<0,01);
3) h (r=0,74, p<0,01).
Объективным маркером формирования эндотелиальной дисфункции является повышение уровней ЭТ-1 и ФВ [34—36].
Клиническая оценка процессов СРО используется в офтальмологии для объективной оценки варианта клинического течения, прогнозирования исходов различной патологии [37, 38]. Повышение интенсивности свободнорадикального окисления объективно свидетельствует о расстройствах тканевого метаболизма за счет повреждения клеточных липидных мембран, расстройств сосудистой проницаемости [39]. Исходя из этого, полученные результаты выявили наличие достоверной выраженной степени прямой зависимости между повышением уровней ЭТ и СРО в СЖ, между СРО СЖ и ФВ сыворотки крови, а также между повышением СРО в СЖ и увеличением ОМС. Следовательно, выявлено наличие прямых, сильных, статистически значимых взаимосвязей между биохимическими показателями, характеризующими наличие эндотелиальной дисфункции (ЭТ и ФВ) и ОМС, с одной стороны, и показателями СРО — с другой.
Выявленные взаимосвязи согласуются с данными литературы, которые свидетельствуют, что формирование эндотелиальной дисфункции тесно взаимосвязано с повышением продуктов СРО [40, 41].
При этом в результате настоящего исследования выявлено, что эти процессы в свою очередь негативно влияют на ОМС, способствуя его повышению в III триместре беременности, осложненной преэклампсией.
Следует, однако, отметить, что значительное увеличение ОМС строго соотносилось со степенью тяжести преэклампсии не во всех случаях. Так, у 7 женщин 2-й и 3-й подгрупп с максимально высокими для этих подгрупп показателями ОМС (8,1—8,5 мм3 — у 3 женщин 2-й подгруппы; 9,0—9,4 мм3 — у 4 женщин 3-й подгруппы) уровень ЭТ, как оказалось, не был на максимально высоких значениях для их подгрупп (2,2—2,3 нг/мл — для женщин 2-й подгруппы; 3,0—3,3 нг/мл — для женщин 3-й подгруппы). Но у всех 7 пациенток оказался наиболее высоким показатель Ssp. Все они оказались повторнородящими, причем 3 из них ранее перенесли преэклампсию с наиболее высоким уровнем АД: 170—180/100—110 мм рт.ст. Это может свидетельствовать о том, что перенесенная ранее преэклампсия могла, возможно, оказать негативное, повреждающее воздействие на макулярную сетчатку, ослабив ее гомеостатический потенциал. Видимо, предыдущее ослабление морфологических связей сетчатки вследствие перенесенной ранее преэклампсии могло способствовать повышению объема макулы при настоящей беременности, даже несмотря на сравнительно невысокое содержание Э.Т. Косвенными признаками деструктивного воздействия на сетчатку негативных проявлений преэклампсии могут служить наиболее высокие значения СРО у данных женщин [1, 3—5].
Несмотря на выявленное увеличение ОМС, показатели визометрии во всех трех подгруппах были высокими, за исключением нескольких женщин с тяжелой степенью преэклампсии (у 4 человек визометрия была 0,3—0,4). Предстоит еще уточнить наличие, степень и длительность редукции ОМС у данных женщин в послеродовом периоде. Вполне возможно, что выявленные изменения макулярной сетчатки, несмотря на то что их функциональные проявления у большинства не ощущались, могут впоследствии негативно сказаться на ее метаболическом состоянии, явившись после родов факторами риска различных макулярных расстройств (возрастная макулярная дегенерация, атрофическая макулопатия, тромбоз ретинальных вен, глаукома).
Выводы
1. У 48% беременных с преэклампсией к III триместру развились ретинальные осложнения: геморрагии, отложения твердых экссудатов в макулярной зоне. У большинства имелись жалобы на зрительный дискомфорт, у 4 (10%) женщин на этом фоне произошло снижение остроты зрения.
2. К III триместру имелась четкая тенденция к увеличению ОМС, соотносительная со степенью тяжести преэклампсии.
3. Несмотря на повышенный показатель ОМС, у большинства женщин значения визометрии оставались высокими.
4. Выявлена сильная прямая статистически значимая взаимосвязь между повышением уровня ЭТ, ФВ и ОМС, с одной стороны, и СРО — с другой в основной группе (коэффициенты корреляции от 0,71 до 0,83).
5. Полученные данные свидетельствуют о том, что показатели СРО могут являться объективными прогностическими маркерами риска ретинальных осложнений при преэклампсии наряду с ЭТ.
6. Формирование отека макулярной зоны при преэклампсии средней и тяжелой степени в III триместре, даже при его последующей редукции, способно негативно влиять на ретинальный метаболизм, создавая благоприятный фон для развития макулярной патологии в постродовом периоде.
Практические рекомендации
Беременным женщинам с преэклампсией необходимо в III триместре исследовать показатель ОМС. При повышенных значениях целесообразно оценить его уровень в динамике, спустя 3—6 мес после родов.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: О.К., Е.С.
Сбор и обработка материала: О.К., Н.П., И.Б.
Статистическая обработка: Я.П.
Написание текста: О.К., Е.С.
Редактирование: Е.С., Я.П.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
Коленко Олег Владимирович — канд. мед. наук, доцент кафедры офтальмологии, зам. директора по медицинской части Хабаровского филиала
e-mail: naukakhvmntk@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-7501-5571