Бульбарная капилляроскопия и плетизмография в оценке микроциркуляции крови и свойств эндотелия при сахарном диабете 1-го типа

Авторы:
  • Г. Ш. Аржиматова
    ГКБ им. С.П. Боткина, Филиал №1 «Офтальмологическая клиника», Мамоновский пер., 7, Москва, 123001, Российская Федерация
  • Т. С. Хейло
    ООО «Центр терапевтической офтальмологии», Ленинский пр-т, 63/2, 1, Москва, 119991, Российская Федерация
  • Н. Л. Новова
    ООО «Центр терапевтической офтальмологии», Ленинский пр-т, 63/2, 1, Москва, 119991, Российская Федерация
  • О. В. Сучкова
    ГКБ им. С.П. Боткина, Филиал №1 «Офтальмологическая клиника», Мамоновский пер., 7, Москва, 123001, Российская Федерация; ООО «Центр терапевтической офтальмологии», Ленинский пр-т, 63/2, 1, Москва, 119991, Российская Федерация; Научный клинический центр ОАО «РЖД», ул. Часовая, 20, Москва, 125315, Российская Федерация
Журнал: Вестник офтальмологии. 2019;135(2): 55-61
Просмотрено: 1093 Скачано: 84

Одним из наиболее частых и тяжелых осложнений сахарного диабета (СД) является диабетическая ретинопатия (ДР). По данным Висконсинского эпидемиологического исследования (WESDR), ДР возникает у 99% больных СД 1-го типа (СД1) в первые 20 лет от начала заболевания [1]. Клиническая значимость этих данных продиктована увеличивающейся продолжительностью жизни пациентов с СД1.

Связь гипергликемии с развитием микроангиопатий хорошо известна и доказана крупными исследованиями UKPDS и DCCT [2]. Нарушение микроциркуляции в сосудах сетчатки глаза носит сначала функциональный характер, но с течением времени и прогрессированием заболевания приводит к органическим изменениям [3—6]. Влияние гипергликемии на патофизиологию кровообращения заключается в развитии 4 взаимосвязанных реакций: полиоловый шунт с повышением пропотевания жидкости, увеличение продукции конечных продуктов гликозилирования, активация протеинкиназы С, увеличение фильтрации жидкости гексозаминным путем в эндотелиоцитах [7]. В результате происходит изменение функции эндотелия с нарушением синтеза эндотелина, простагландинов, оксида азота, гистамина и др. [5, 8]. Это приводит к нарушению кровотока, окклюзии крупных и мелких сосудов, ангиогенезу с увеличением проницаемости жидкости ввиду гиперпродукции VEGF, персистирования воспаления из-за стимуляции образования NF-kB и повышению синтеза ROS [7]. При этом страдает эндотелий не только микроциркуляторного звена, но и крупных сосудов (артерий конечностей, аорты, брахеоцефальных ее ветвей и др.), что проявляется макроангиопатиями и подтверждено различными исследованиями [3, 9, 10]. В частности, распространенность артериальной гипертензии у пациентов с СД1 выше на 49% по сравнению с аналогичным показателем в общей популяции [11, 12].

Для оценки состояния капиллярного кровотока применяют ультразвуковой, плетизмографический и другие методы [13]. В отличие от указанных методов капилляроскопия бульбарной конъюнктивы дает представление о морфологии микрососудистой сети: позволяет оценить наличие отеков по увеличению перикапиллярного пространства, диаметр капилляров, форму и длину капиллярных петель, их количество и расположение, характер и скорость кровотока в артериальном, переходном, венозном отделах капилляров, наличие и длительность стаза, а также вычислять различные расчетные показатели [13—16]. За счет непосредственной визуализации капиллярной сети с возможностью количественной оценки ее параметров при ряде заболеваний (в частности, при СД) метод цифровой бульбарной капилляроскопии (ЦБК) позволяет выявить признаки расстройств кровообращения значительно раньше, чем они проявляются клинически. Это открывает перспективы прогнозирования клинического течения сосудистых осложнений СД, в частности ДР [17—19]. В свою очередь комплексное применение методов бульбарной капилляроскопии и плетизмографии магистральных артерий позволяет связанно оценить свойства эндотелия на уровнях как микро-, так и макроциркуляции и таким образом более емко изучить патофизиологическую взаимосвязь микро- и макроангиопатий в условиях развития непролиферативной ДР (НПДР) на фоне СД1.

Цель работы — оценить свойства микроциркуляторного русла бульбарной конъюнктивы в сочетании с функцией эндотелия магистральных артерий при СД1.

Материал и методы

В клиническом исследовании приняли участие 35 пациентов (19 мужчин и 16 женщин) с СД1 и начальной НПДР в соответствии с Интернациональной клинической шкалой тяжести ДР (Американская академия офтальмологии, 2002). Возраст пациентов варьировал от 19 до 52 лет (33,7±4,8 года). Продолжительность заболевания СД1 составила от 3 до 34 лет (15,4±4,6 года). Диагноз НПДР был установлен в течение 2—19 лет от начала заболевания (4,3±1,5 года). Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) определен в диапазоне 4,7—11,6% (7,3±1,2%). При этом у 11 (31%) пациентов показатель HbA1c был ниже 6,5%, у 24 (69%) — выше 6,5%. Все пациенты получали аналоги инсулина в интенсифицированном режиме.

В контрольную группу вошли 30 практически здоровых лиц (16 мужчин и 14 женщин) без офтальмопатологии в возрасте от 18 до 45 лет (в среднем 31,4±4,3 года). Контрольная группа была сопоставима по полу и возрасту с основной (р>0,1).

Критерии исключения из исследования: наличие сопутствующей (недиабетической) патологии глаза, хирургические вмешательства на глазном яблоке в течение 12 мес до момента включения в наблюдение.

Данная работа соответствует стандартам GCP. Участники исследования были информированы о целях и задачах исследования, подписали согласие.

Пациенты и лица контрольной группы обследованы традиционными офтальмологическим методами.

Наряду с этим проводили капилляроскопию микрососудов бульбарной конъюнктивы глаза с использованием прибора Капилляроскоп офтальмологический (Россия) (рис. 1).

Рис. 1. Капилляроскоп офтальмологический.
С помощью данного метода оценивали диагностически значимые параметры капиллярного кровотока, капилляров и крови:

— скорость капиллярного кровотока по отделам — артериальному (АО) и венозному (ВО);

— диаметры капилляров по отделам АО и ВО;

— скорость капиллярного кровотока (СКК) по отделам АО и ВО с расчетом средней СКК;

— количество эритроцитарных агрегатов;

— длительность стаза.

Для исключения влияния внешних факторов на результат капилляроскопии перед обследованием пациенты находились в покое около 20 мин в условиях постоянной температуры 21—23 °С в помещении. В день обследования было рекомендовано воздержаться от приема сосудосуживающих агентов (курение, кофеин).

Исследование эндотелиальной функции и скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) проводили с помощью аппарата Тонокард (Россия) методом плетизмографии (рис. 2)

Рис. 2. Аппарат Тонокард (Россия) для исследования функции эндотелия и скорости распространения пульсовой волны.
с применением высокочувствительных датчиков, располагаемых в проекции плечевой артерии и артерий запястья.

Функция эндотелия (ФЭ) определяется отношением среднего значения амплитуд пульсовых волн артерий запястья (среднее значение за 60 с автоматическим замером с манжеты, наложенной на запястье и соединенной с датчиком) до и после пробы с 3-минутной гиперемией (пережатие плечевой артерии за счет нагнетания в манжету воздуха под давлением, превышающим систолическое АД пациента на 30—40 мм рт.ст.). ФЭ обозначена в процентах.

Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета статистических программ SPSS 20 в соответствии с правилами вариационной статистики.

Нормальность распределения оценивали методом Колмогорова—Смирнова, критерии параметрические.

Результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение (M±σ). Статистическую достоверность определяли с использованием критерия Шапиро—Уилка для связанных выборок. Сравнение частотных данных проведено методом c2 (критерий соответствия Пирсона).

В качестве критического уровня значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали показатель меньше 0,05.

Результаты и обсуждение

Из визуальных изменений у пациентов с начальными проявлениями ДР при СД1 отмечены неравномерность калибра микрососудов, извитость венул и артериол, замедление скорости кровотока, наличие сладж-феномена.

Анализ результатов цифровой капилляроскопии бульбарной конъюнктивы глаза показал, что у больных СД1 уже при начальной НПДР имеются явные нарушения микроциркуляции по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе (рис. 3, 4)

Рис. 3. Результат компьютерной капилляроскопии бульбарной конъюнктивы глаза. а — здорового человека; б — пациента с ДР при СД1.
Рис. 4. Результат компьютерной капилляроскопии бульбарной конъюнктивы глаза пациента с ДР при СД1. а — до лечения; б — после лечения.
(см. таблицу).
Количественные показатели капилляроскопии в группе контроля и у пациентов с ДР при СД1 Примечание. Сравнение проведено между показателями основной и контрольной групп.

Среди статистических показателей в основной группе значимо отличался увеличенный диаметр капилляров ВО (9,41±1,25 против 8,03±1,30 мкм в контрольной группе, р=0,04). По данным некоторых работ, действительно установлена взаимосвязь между венозной недостаточностью и СД [20]. Однако, согласно мировым современным тенденциям в офтальмологии, по нашему мнению, венозному компоненту в развитии микроангиопатии уделяется недостаточное внимание. И в ключе медикаментозного воздействия на офтальмопатологию, сопровождаемую отеком, в недостаточной степени применяются венотоники и ферменты, влияющие на венозный отток. Участие венозного компонента в развитии микроангиопатии заключается в тенденции к застою крови в ВО кровообращения с провокацией гипоксии и нарушением свойств эндотелия, которые ведут к повышению проницаемости капиллярной стенки с перивазальным отеком [21], что клинически проявляется отеком сетчатки и является распространенным и опасным осложнением диабета.

В литературе основным патогенетическим фактором развития микроангиопатии считается структурно-функциональное изменение афферентного отдела микроциркуляторного звена (артериальный сегмент капилляра с прекапиллярным звеном — артериолой). В нашей работе диаметр капилляров АО определен более узким при СД1 по сравнению с показателем у добровольцев, но без статистической значимости (3,30±0,45 мкм по сравнению с 3,88±0,59 мкм, р=0,07). Сужение капилляра АО обусловлено утолщением базальной мембраны, повышением ее проницаемости для белков плазмы, отложением в ней иммунных комплексов, гликозилированных белков и других макромолекул [17, 22]. Отсутствие статистической значимости в сужении капилляра АО в данной работе, вероятно, обусловлено имеющейся выборкой пациентов.

Из динамических показателей в группе пациентов с СД1 статистически значимо различалась скорость капиллярного кровотока в АО — 342,7±61,3 мкм/с (по сравнению с 430,1±102,4 мкм/с у добровольцев, р=0,02). На этом фоне у пациентов с СД1 определено повышение агрегационных свойств крови со сладжированием (31 (86%) против 14 (46%) в контрольной группе, р=0,001) и стазом крови (длительность стаза 8,32±1,30 с по сравнению с 6,98±1,01 с в группе добровольцев, р=0,03) (см. таблицу). Скорость в капиллярах ВО также оказалась сниженной у пациентов с СД1 — 279,1±45,1 против 321,0±77,5 мкм/с в контрольной группе, но без статистической достоверности (р=0,08), что обусловило отсутствие значимости при сравнении средней скорости кровотока (р=0,06). Динамические особенности капиллярного кровотока, отмеченные нами в виде снижения его скорости в АО с повышением агрегационных свойств и сладжированием крови, также описаны в некоторых работах. Замедление капиллярного кровотока может приводить к активации свертывающей системы крови с повышением тенденции к тромбообразованию и прогрессированию нарушений микроциркуляции органов и тканей организма [23, 24].

Полученные результаты согласуются с показателями других исследований микроциркуляции крови при данной патологии [3, 15, 18, 22]. Однако имеются работы, в которых описываются особенности кровотока, выявленные с помощью капилляроскопии ногтевого ложа: укорочение петель капилляров с расширением переходного отдела капилляра, снижением плотности сети [25].

Оценка свойств эндотелия. У пациентов с начальными проявлениями ДР при СД1 выявлены нарушения свойств эндотелия в виде увеличения СРПВ и снижения Ф.Э. Выявленное значимое патологическое увеличение СРПВ у пациентов с СД1 — до 10,4±2,0 м/с по сравнению с аналогичным показателем в контрольной группе (р=0,03) (рис. 5)

Рис. 5. Динамика показателя скорости распространения пульсовой волны у пациентов с ДР при СД1.
— свидетельствует о повышении жесткости артериальной стенки и является маркером нарушения Ф.Э. Жесткость стенки артерий обусловлена затруднением выработки оксида азота и ассоциируется с увеличением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД, особенно в сочетании с артериальной гипертензией [23, 26, 27]. В условиях хронической гипергликемии происходят изменения эндотелия и базальной мембраны сосудистой стенки, приводящие к повышенной ее ригидности и как следствие — увеличению СРПВ и снижению ФЭ.

В группе пациентов с СД1 также выявлены признаки дисфункции эндотелия (рис. 6),

Рис. 6. Динамика показателя функции эндотелия у пациентов с ДР при СД1.
однако без статистической значимости — 51,8±22,1 против 65,3±20,4% в контрольной группе (р=0,1). Имеющиеся в литературе данные указывают на то, что при стойкой гипергликемии отмечается прогрессирующее поражение эндотелия сосудов, приводящее к его дисфункции [28, 29]. Вместе с тем подтверждено непосредственное влияние гипергликемии на подавление ФЭ [10]. В норме эндотелий сосудов секретирует оксид азота — эндотелийрелаксирующий фактор (ЭРФ), который является мощным вазодилататором. Свободные радикалы в условиях гипергликемии связывают молекулы ЭРФ, ингибируют его действие и являются причиной дисфункции эндотелия [6]. Наряду с нарушением секреции вазодилататоров происходит гиперсекреция вазоконстрикторов (эндотелина-1) [30].

Выводы

1. Результаты исследования выявили у пациентов с НПДР при СД1 расширение капилляров венозного отдела. Это подтверждает известную, но недооцененную клиницистами взаимосвязь между венозной недостаточностью и сахарным диабетом с влиянием венозного компонента микроциркуляции на развитие микроангиопатии (провокация гипоксии с нарушением свойств эндотелия и развитием перивазального отека), что усугубляет офтальмопатологию в виде присоединения отека сетчатки.

2. Кроме того, выявлены замедление скорости капиллярного кровотока в афферентном отделе микроциркуляции, а также признаки увеличения жесткости артерий в сравнении с показателями у добровольцев.

3. Комплексное применение капилляроскопии и вазографии позволяет наиболее емко оценить состояние эндотелия на уровне микро- и макроциркуляции у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и проследить динамику изменений в процессе лечения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Аржиматова Г.Ш. — канд. мед. наук, доцент

е-mail: argimatova@gmail.com

Список литературы:

  1. Klein BE, Klein R, McBride PE. Cardiovascular disease, mortality, and retinal microvascular characteristics in type 1 diabetes: Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. Arch Intern Med. 2004;164:1917-1924. https://doi.org/10.1001/archinte.164.17.1917
  2. Glycemic Targets. American Diabetes Association. Diabetes Care. 2015; 38(suppl 1):33-40.
  3. 10.2337/dc15-S009
  4. Bohlen HG. Microvascular Consequences of Obesity and Diabetes. Handbook of physiology Microcirculation. 2008;19:895-898. https://doi.org/10.1002/cphy.cp020419
  5. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT, Bush MA. American Association of Clinical Endocrinologists’ Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013 Consensus Statement. Endocrine Practice. 2013;19(2):1-48. https://doi.org/10.4158/EP13176.CS
  6. Jin S, Noh C, Yang S, et al. Endothelial dysfunction and microvascular complications in type 1 diabetes mellitus. J Korean Med Sci. 2008;1:77-82. https://doi.org/10.3346/jkms.2008.23.1.77
  7. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. Nature. 2001;414:813-820. https://doi.org/10.1038/414813a
  8. Lee MY, Wang Y, Vanhoutte PM. Senescence of cultured porcine coronary arterial endothelial cells is associated with accelerated oxidative stress and activation of NFkB. J Vasc Res. 2010;47:287-298. https://doi.org/10.1159/000265563
  9. Балаболкин М.И. Роль гликирования белков, окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений при сахарном диабете. Сахарный диабет. 2002;4(17):8-16.
  10. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, Yusuf S. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care. 1999;22:233-240. https://doi.org/10.2337/diacare.22.2.233
  11. Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, DiAngelantonio E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E, Stampfer M, Stehouwer CD, Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar N, White IR, Ray KK, Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375:2215-2222. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60484-9
  12. Cleary PA, Orchard TJ, Genuth S, Wong ND, Detrano R, Backlund JY, Zinman B, Jacobson A, Sun W, Lachin JM, Nathan DM. The effect of intensive glycemic treatment on coronary artery calcification in type 1 diabetic participants of the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study. Diabetes. 2006;55:3556-3565. https://doi.org/10.2337/db06-0653
  13. Soedamah-Muthu SS, Colhoun HM, Abrahamian H, Chan NN, Mangili R, Reboldi GP, Fuller JH. Trends in hypertension management in Type I diabetes across Europe, 1989/1990—1997/1999. Diabetologia. 2002;45:1362-1371. https://doi.org/10.1007/s00125-002-0914-6
  14. Гурфинкель Ю.И., Макеева О.В., Острожинский В.А. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости раcпространения пульсовой волны у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии. Функциональная диагностика. 2010;2:17-24.
  15. Гурфинкель Ю.И., Атьков О.Ю., Сасонко М.Л. Новый подход к интегральной оценке состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал. 2014;1(105):101-106.
  16. Aellen J, Dabiri A, Heim A. Preserved capillary density of dorsal finger skin in treated hypertensive patients with or without type 2 diabetes. Microcirculation. 2012;19:554-562. https://doi.org/10.1111/j.1549-8719.2012.00188.x
  17. Antonios T, Rattray FM, Singer DR, et al. Rarefaction of skin capillaries in normotensive offspring of individuals with essential hypertension. Heart. 2003;89(2):175-178. https://doi.org/10.1136/heart.89.2.175
  18. Bollinger A, Fagrell B. Clinical capillaroscopy. Hogrefe & Huber Publishers. 1990.
  19. Cutolo M, Grassi W, Cerenic MM. Raynaud’s phenomenon and the role of capillaroscopy. Arthritis Rheum. 2000;4B:3023-3030. https://doi.org/10.1002/art.11310
  20. Мищенко Н.П., Федореев С.А., Догадова Л.П. Препарат гистохром для офтальмологии. Вестник ДВО РАН. 2004;3:111-119.
  21. Florea I, Stoica LE, Jolea I. Chronic venous insufficiency Clinical-Evolutional Aspects. Current Health Sciences Journal. 2011;37(1):21-25.
  22. Dormandy JA. Pathophysiology of venous leg ulceration: an update. Angio logy. 1997;48:71-75. https://doi.org/10.1177/000331979704800112
  23. Balas P, Pangratis N. The diagnostic investigation using vital capillary microscopy and dynamic capillaroscopy. Clinical Hemorheology and Microcirculation. 1997;17(5):371-383.
  24. Bonetti PO, Pumper GM, Higano ST. Noninvasive identification of patients with early coronary atherosclerosis by assessment of digital reactive hyperemia. Cardiology. 2004;44:2137-2141. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2004.08.062
  25. Skyler JS, Bergenstal R, Bonow RO, Buse J, Deedwania P, Gale EAM. Intensive glycemic control and the prevention of cardiovascular events: implications of the ACCORD, ADVANCE, and VA diabetes trials: a position statement of the American Diabetes Association and a scientific statement of the American College of Cardiology Foundation and the American Heart Association. Diabetes Care. 2008;32(1):187-192. https://doi.org/10.2337/dc08-9026
  26. Крутиков Е.С., Житова В.А., Крутикова М.С. Изменение показателей капилляроскопии у больных сахарным диабетом 1-го типа при развитии хронических осложнений. Международный эндокринологический журнал. 2014;2(58):40-43.
  27. Avogaro A, Calo L, Piaruli F, et al. Effect of acute ketosis on the endothelial function of type 1 diabetic patients: the rote of nitric oxide. Diabetes. 1999;48:391-397. https://doi.org/10.2337/diabetes.48.2.391
  28. The DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group: Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med. 2001;61:397-405. https://doi.org/10.1001/archinte.161.3.397
  29. Edelstein SL, Knowler WC, Bain RP. Predictors of progression from impaired glucose tolerance to NIDDM: an analysis of six prospective studies. Diabetes. 1997;46:701-710. https://doi.org/10.2337/diab.46.4.701
  30. De Vriese AS, Verbeuren TJ, Vand V, Lameire NH and Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction in diabetes. Br J Pharmacol. 2000;130:963-974. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0703393
  31. Schiekofer S, Balletshofer B, Andrassy M. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus. Semin Thromb Hemost. 2000;26(5):503-511. https://doi.org/10.1055/s-2000-13206