В результате перехода в 2012 г. здравоохранения России на международные стандарты выхаживания и регистрации новорожденных с массой тела (МТ) от 500 г и с гестационным возрастом (ГВ) от 22 нед, а также интенсивного развития высоких технологий в реанимации новорожденных и активной перинатальной тактики выживаемость глубоко недоношенных детей в настоящее время значительно повысилась [1—3].

Выхаживание и лечение данной сложной категории пациентов осуществляется в междисциплинарном аспекте, поскольку особую актуальность приобрела проблема сохранения качества их жизни, в том числе зрительных функций. Несмотря на то что новорожденные с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) при рождении и ГВ менее 27 нед составляют относительно малочисленную группу, эти показатели оказывают существенное негативное влияние не только на динамику заболеваемости ретинопатией недоношенных (РН), но и на результаты заболевания, приводя к повышению инвалидности по зрению с раннего детства [3—5].

Известно, что ГВ и низкая МТ при рождении являются объективными факторами риска возникновения и развития Р.Н. Однако продолжается изучение и активное обсуждение в отечественной и зарубежной научной литературе других факторов, в различной степени влияющих на прогрессирование заболевания до тяжелых стадий, приводящих к отслойке сетчатки и утрате зрения [6—9]. На сегодняшний день офтальмологи с высокой достоверностью могут прогнозировать факт возникновения РН, но еще достаточно сложно прогнозировать неблагоприятное течение (1-й тип) заболевания, в том числе на основе неонатальных предикторов [9—11].

Цель исследования — разработать математическую модель прогнозирования развития пороговых стадий активной РН 1-го типа на основе неонатальных факторов риска.

Исследование выполнено на базе Томского ОГАУЗ «Областной перинатальный центр им. И.Д. Евтушенко» в период 2013—2016 гг. Под наблюдением было 69 недоношенных детей со сроком гестации 22—31 нед и МТ при рождении 499—1500 г, находившихся на выхаживании и лечении в отделении реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН) и/или отделении патологии новорожденных. Пациенты распределены на две группы в зависимости от типа течения активной РН: основную группу составили 40 младенцев с пороговой стадией (1-й тип) РН, при которой потребовалось выполнение лазерной коагуляции сетчатки, группу контроля — 29 детей с самопроизвольным регрессом начальных (I—II) стадий (2-й тип) заболевания. Гестационный возраст детей основной и контрольной групп: 27,73±2,35 и 28,41±2,21 нед соответственно (р=0,137), МТ при рождении 1095,80±317,89 и 1169,07±312,14 г соответственно (р=0,204). Скрининг, мониторинг РН осуществляли в соответствии с Приказом М.З. РФ от 25.10.12 № 442н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи детям при заболеваниях глаза, его придаточного аппарата и орбиты» [12] и Федеральными клиническими рекомендациями «Диагностика, мониторинг и лечение активной фазы ретинопатии недоношенных» [13]. Выявленные признаки РН классифицировали согласно Международной классификации РН (1984) с принятыми в 2005 г. дополнениями [14]. Кроме традиционного офтальмологического обследования использовали ретинальную педиатрическую камеру экспертного класса RetCam3 («Clarity», США). Изучены неонатальные факторы риска РН (условия выхаживания и отягощенность соматическими заболеваниями детей обеих групп), для оценки которых применяли множественную логистическую регрессию. Далее для построения математической модели, позволяющей прогнозировать развитие пороговых стадий заболевания, использовали пошаговый способ путем отбора признаков из списка потенциальных предикторов, оказывающих влияние на прогрессирование активной РН до пороговых стадий. Статистическую обработку данных проводили с помощью компьютерной программы SPSS Statistics — Statistical Package for the Social Sciences (2011). За уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали p≤0,05.

На первом этапе исследования нами изучены неонатальные факторы риска и установлены потенциальные предикторы, усугубляющие течение уже имеющейся РН и приводящие к прогрессированию заболевания до пороговых стадий: длительность пребывания в ОРИТН свыше 30 сут, р=0,011; длительность пребывания ребенка на искусственной вентиляции легких свыше 30 сут (ИВЛ), р=0,002; продолжительность парентерального питания свыше 13 сут, р=0,013; наличие респираторного дистресс-синдрома (РДС) III степени, р<0,001; наличие бронхолегочной дисплазии (БЛД), р=0,034.

Дыхательная недостаточность по типу РДС установлена у всех исследуемых пациентов основной группы и у 26 (89,6%) пациентов группы контроля. При сравнительном анализе частоты РДС выявлено, что РДС I степени встречался у 6 (15%) и 20 (69,0%) младенцев основной и контрольной групп соответственно. РДС тяжелой III степени, наоборот, превалировал у подавляющего большинства — 32 (80%) новорожденных детей с пороговой стадией РН и отмечался лишь у 3 (10,3%) детей группы контроля. Проведенное исследование подтверждает факт влияния респираторных нарушений по типу РДС у недоношенных новорожденных на возникновение РН и ее прогрессирование.

Сравнительный анализ частоты БЛД у детей исследуемых групп показал, что у детей основной группы заболевание развивалось в 2 раза чаще по сравнению с детьми группы контроля — 21 (52,5%) и 7 (24,1%) детей соответственно.

Отягощенность соматическими заболеваниями детей основной группы ухудшала течение периода неонатальной адаптации, что в свою очередь потребовало более длительного пребывания ребенка в условиях ОРИТН и необходимости проведения ИВЛ. По данным исследования, 26 (65%) детей основной группы находились в ОРИТН свыше 14 дней, в то время как детей группы контроля, нуждающихся в условиях отделения реанимации, было вдвое меньше — 9 (31%). Первой причиной пребывания пациентов в ОРИТН была потребность в респираторной поддержке. Каждый 3-й младенец основной группы — 14 (35%) детей — находился на ИВЛ в раннем неонатальном периоде и нуждался в ней до 30 сут — 7 (17,5%) и более — 7 (7,5%). Большинство детей группы контроля — 22 (75,9%) — ограничивались пребыванием на ИВЛ до 6 суток жизни. Вторая причина пребывания ребенка в условиях ОРИТН — длительное парентеральное питание из-за отсутствия сосательного рефлекса. Парентеральное питание свыше 30 дней получали 14 (35%) детей основной группы, в то время как детей группы контроля, находящихся на парентеральном питании 30 сут и более, было в 3 раза меньше — 3 (10,3%).

Нами также установлено, что статистически значимым фактором риска прогрессирования заболевания до пороговых стадий стало отсутствие грудного молока в питании недоношенного ребенка в неонатальном периоде, поскольку естественное вскармливание является одним из важных аспектов выхаживания недоношенных новорожденных [11]. Так, каждый 2-й ребенок основной группы — 23 (57,5%) — не получал нативное грудное молоко и находился полностью на искусственном вскармливании, в то время как лишь 8 (27,6%) детей группы контроля получали смесь для недоношенных новорожденных.

Таким образом, дети обеих групп были глубоко недоношенными и по степени незрелости относительно ГВ и МТ при рождении были сопоставимы. Комплекс факторов предопределил возникновение активной РН. В то же время неблагоприятный характер заболевания (прогрессирование до тяжелых стадий) в большей мере зависел от наличия факторов риска, отражающих отягощенность соматическими заболеваниями и условия выхаживания ребенка в неонатальном возрасте.

На втором этапе исследования на основе систематизированного учета клинически значимых факторов риска развития РН 1-го типа разработана и математически аргументирована прогностическая экспертная модель. Поскольку установленные предикторы оказались взаимосвязаны друг с другом, стало возможным построение нескольких моделей прогнозирования пороговых стадий РН с близкими характеристиками и определено 3 устойчивых варианта с приемлемым качеством прогнозирования: Модель 1 «МТ при рождении; длительность пребывания в ОРИТН; продолжительность парентерального питания», Модель 2 «Время пребывания в ОРИТН; вид вскармливания», Модель 3 «Время пребывание в ОРИТН; наличие РДС; наличие БЛД» (табл. 1).

Проведенное многомерное статистическое исследование позволило вывести формулу, позволяющую прогнозировать возможность прогрессирования активной РН до тяжелых стадий. В общем виде модель логистической регрессии имеет следующий вид:

ln (P/(1—P))=b₀+b₁´X₁+b₂´X₂…+b_k´X_k,

где P — вероятность развития пороговой стадии РН; b₀ — константа в уравнении; b₁—b_k — коэффициенты в уравнении или параметры модели, которые оцениваются вычислительным алгоритмом в статистическом пакете SPSS; X₁—X_k — изучаемые факторы риска, или предикторы.

Все предикторы в данной модели были номинальными (наличие/отсутствие признака) или порядковыми (распределение по степени тяжести или стадиям), поэтому выбирали одну категорию признака в качестве референса (сравниваемая категория) и все другие градации сравнивали с ней.

Алгоритм расчета вероятности пороговой РН по данным моделям состоит из 2 последовательных шагов:

1. Рассчитывают промежуточную величину z как сумму произведений коэффициентов и факторов риска.

2. Рассчитывают вероятность неблагоприятного исхода по формуле: P=exp(z)/(1+exp(z)).

В случае если рассчитанная вероятность больше или равна 0,5, прогнозируют прогрессирование активной РН.

Качество прогнозирования риска прогрессирования заболевания представлено в табл. 2.

Таким образом, чувствительность данной модели составляет 88% (35/40 — доля истинно положительной категории среди всех детей с пороговой РН), а специфичность — 69% (20/29 — доля истинно отрицательной категории среди всех с допороговой РН). Характеристическая receiver operation characteristic (ROC-кривая), позволяющая проанализировать уровень чувствительности и специфичности при различных точках разделения, или пороговых вероятностях, представлена на рис. 1.

Площадь под графиком area under curve (AUC) имеет значение 0,85 (р<0,001), что означает следующее: данная ROC-кривая Модели 1 характеризуется хорошей прогностической способностью.

Пациент А., МТ при рождении составляла 1129 г (очень низкая масса тела ОНМТ), количество дней в ОРИТН — 35, из них в течение 12 дней получал парентеральное питание.

Шаг 1 — рассчитываем промежуточную величину z как сумму произведений коэффициентов и факторов риска по формуле:

z=1,17+2,80+1,28–4,16=1,09,

где коэффициенты для расчета уравнения взяты для Модели 1 (см. табл. 1):

1,17 — коэффициент для предиктора ОНМТ×1=1,17;

2,80 — коэффициент для предиктора свыше 30 дней в ОРИТН×1=2,80;

1,28 — коэффициент для предиктора парентерального питания×1=1,28;

4,16 — константа.

Шаг 2 — рассчитываем вероятность (P) развития пороговой стадии ретинопатии недоношенных по формуле:

P=exp (1,09)/(1+exp (1,09))=2,98/(1+2,98)=0,75,

где 1,09 — z (получено в шаге 1).

Таким образом, согласно Модели 1, у этого ребенка прогноз по развитию пороговой стадии РН неблагоприятный.

Для расчета риска прогрессирования РН до пороговых стадий в Модели 2 учитывали время пребывания ребенка в ОРИТН и вид вскармливания недоношенного новорожденного. Качество прогнозирования отражено в табл. 3.

Характеристическая кривая (ROC-кривая), позволяющая проанализировать уровень чувствительности и специфичности при различных точках разделения, или пороговых вероятностях, представлена на рис. 2 (чувствительность

Площадь под графиком AUC=0,79 (р<0,001) позволяет проанализировать уровень чувствительности и специфичности при различных точках разделения и в данном случае отражает также хорошую прогностическую возможность представленной модели.

Пациент Ю., количество дней в ОРИТН — 8, вид вскармливания — искусственное.

Шаг 1 — рассчитываем промежуточную величину z как сумму произведений коэффициентов и факторов риска по формуле:

z=0,14+1,26—0,94=0,46,

где коэффициенты для расчета уравнения взяты для Модели 1 (см. табл. 1):

0,14 — коэффициент для предиктора 7—13 суток в ОРИТН×1=0,14;

1,26 — коэффициент для предиктора искусственное питание×1=1,26;

0,94 — константа.

Шаг 2 — рассчитываем вероятность (P) развития пороговой стадии РН по формуле:

P=exp (0,46)/(1+exp (0,46))=0,6,

где 0,46 — z (получено в шаге 1).

Таким образом, согласно Модели 2, у этого ребенка прогноз по развитию пороговой стадии РН неблагоприятный. На рис. 3 представлены

При построении Модели 3 в качестве референса для продолжительности пребывания в ОРИТН выбрана наиболее часто встречающаяся категория — 30 сут и более. По сравнению с референсом все более короткие сроки пребывания в ОРИТН оказались протективными в плане прогнозирования развития РДС с отношением шансов (ОШ)=0,01 (95% ДИ от 0,001 до 0,18) для срока до 6 сут, ОШ=0,03 (95% ДИ от 0,002 до 0,34) для —13 сут и ОШ=0,09 (95% ДИ от 0,009 до 0,89) и для 14—30 сут. Наличие БЛД увеличивает риск развития пороговой РН с ОШ=7,30 (95% ДИ от 1,12 до 47,50) наравне с РДС III степени по сравнению с его отсутствием с ОШ=90,16. Качество прогнозирования прогрессирования заболевания представлено в табл. 4.

Поскольку данная модель является многомерной, то все описанные предикторы можно считать независимыми факторами риска. Чувствительность модели составила 94%, специфичность — 86%. Характеристическая кривая (ROC-кривая) представлена на рис. 4, на

Пациент В., количество дней в ОРИТН — 4, сопутствующей патологии в виде БЛД и РДС нет.

Шаг 1 — рассчитываем промежуточную величину z как сумму произведений коэффициентов и факторов риска по формуле:

z=4,28–5,59=(–)1,31,

где коэффициенты для расчета уравнения взяты для модели 1 (см. табл. 1):

4,28 — коэффициент для предиктора до 6 сут в ОРИТН×1=4,28;

0 — коэффициент для предиктора БЛД×1=0;

0 — коэффициент для предиктора РДС×1=0;

5,59 — константа.

Шаг 2 — рассчитываем вероятность (P) развития пороговой стадии РН по формуле:

P=exp (–1,31)/(1+exp (–1,31))=0,2,

где (–)1,31–z (получено в шаге 1).

Таким образом, согласно Модели 3, у этого ребенка прогноз по самопроизвольному регрессу РН благоприятный.

На основании построенных моделей предложен объединенный алгоритм, учитывающий и другие возможные факторы риска, выявленные в исследовании. Для избавления практического врача от сложных математических расчетов в рамках научной работы предложен упрощенный алгоритм: по разработанной карте необходимо суммировать баллы в каждом пункте (рис. 5).

При использовании моделей логистической регрессии выполняли двухэтапный расчет: сначала определяли линейную комбинацию из значений предикторов и весовых коэффициентов — z. Затем вычислялась вероятность прогрессирования РН до пороговых стадий. При расчете вероятности находили экспоненты (е2,72 в степени z), после чего производили описанные выше расчеты. Для определения уровня порогового значения суммы баллов выполнен его ROC-анализ и проанализированы возможные точки разделения. Выбор точки разделения установлен по 2 критериям: сумма чувствительности и специфичности максимальна, а их разность минимальна. Точка разделения находится на 8,5, чувствительность составляет 71%, а специфичность 69%, что позволяет предположить развитие уже имеющейся РН до пороговой стадии РН у конкретного недоношенного младенца во время первого офтальмологического осмотра. Такая тактика дает возможность совместно с врачом-неонатологом ОРИТН и/или ОПН определить дальнейшую тактику выхаживания младенца, постараться минимизировать действие факторов риска, усугубляющих уже имеющуюся РН (риск развития пороговой стадии РН низкий (2—4 балла), средний (5—8 баллов), высокий — выше 8 баллов)).

Таким образом, представленная прогностическая модель использует несколько экзогенных (условия выхаживания недоношенного ребенка в неонатальном периоде) и эндогенных (сопутствующая неонатальная патология) критериев, сопряженных с РН, информация о которых, как правило, отражена в медицинских документах пациента, и не возникает трудностей в ее получении. В то же время данный алгоритм имеет высокую чувствительность 88% для оценки индивидуального риска развития тяжелых форм РН и определения дальнейшей тактики выхаживания младенца, направленной на снижение неблагоприятного воздействия установленных предикторов прогрессирования заболевания. Данный подход к прогнозированию пороговых значений РН — первый опыт в РФ, который успешно апробирован на практике у детей группы риска в ряде лечебных учреждений страны и доказал свою эффективность. Его применение может сократить нагрузку на скрининг, что особенно актуально с учетом повышения выживаемости глубоко недоношенных детей и дефицитом офтальмологов, владеющих в полном объеме практическими навыками оказания специализированной медицинской помощи данной сложной категории пациентов.

Разработанная на основе систематизированного учета установленных клинически значимых неонатальных факторов риска развития тяжелых форм ретинопатии новорожденных математическая модель прогнозирования прогрессирования активной ретинопатии новорожденных до пороговых стадий характеризуется высокой информативностью и может быть рекомендована к применению в клинической практике медицинских учреждений неонатального профиля. Это позволит заранее планировать необходимые организационные мероприятия для своевременного лазерного хирургического лечения ретинопатии новорожденных 1-го типа, направленного на стабилизацию патологического процесса и предотвращение отслойки сетчатки и в конечном итоге — сохранение зрительных функций у глубоко недоношенных младенцев.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Э.С.

Сбор и обработка материала: М.П.

Статистическая обработка: М.П.

Написание текста: М.П., Э.С.

Редактирование: Э.С., Д.П., С.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Петрачкова М.С. — аспирант кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; https://orcid.org/0000-0001-8227-4897

Cайдашева Э.И. — д.м.н., проф. кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; e-mail: esaidasheva@mail.ru; https://orcid.org/0000-0003-4012-7324

Петрачков Д.В. — к.м.н., старший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней»; https://orcid.org/0000-0003-4757-5584

Буяновская С.В. — ассистент кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России; https://orcid.org/0000-0001-7503-2611

Автор, ответственный за переписку: Петрачкова Марина Сергеевна — аспирант; e-mail: mpetrachkova@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-8227-4897