Наследственные оптические нейропатии (НОН) — группа наследственных заболеваний, вызванных мутациями ядерной (яДНК) и митохондриальной ДНК (мтДНК). Для НОН типично избирательное поражение ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), а затем их аксонов, составляющих зрительный нерв. На начальных этапах заболевания поражаются волокна папилломакулярного пучка, затем, по мере прогрессирования, процесс может охватить волокна всего зрительного нерва [1].
Микроангиопатические изменения при НОН являются характерными признаками заболевания. У пациентов с подтвержденными мутациями мтДНК, но без клинических проявлений заболевания типичной находкой являются расширенные и извитые капилляры в перипапиллярной области. Зачастую этому феномену сопутствует отек слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), преимущественно в нижних и височных квадрантах. С появлением клинической симптоматики микроангиопатические изменения нарастают, сопровождаясь атрофией волокон папилломакулярного пучка [2].
Однако роль кровотока сетчатки и зрительного нерва в патогенезе развития клинической симптоматики нейропатий мало изучена.
Исследование особенностей кровотока сетчатки и зрительного нерва в комплексе с другими диагностическими методами может способствовать более глубокому пониманию пусковых патогенетических процессов, происходящих при НОН.
На сегодняшний день предложен новый неинвазивный метод визуализации сосудов сетчатки — оптическая когерентная томография с функцией ангиографии (ОКТА). ОКТА позволяет получить информацию о кровотоке сетчатки и зрительного нерва и оценить анатомические особенности микроциркуляторного русла, его функциональность, наличие перфузии, неоангиогенез, визуализировать циркуляцию в сосудах сетчатки и хориоидеи. Кроме этого, можно получить трехмерное изображение сосудов сетчатки, из которого с помощью наличествующих в программном обеспечении (ПО) томографа алгоритмов выделить для изучения находящиеся на различной глубине отдельные сосудистые комплексы [3]. Процедура выполнения ОКТА достаточно быстрая и безопасная. Получение изображений при условии правильной фиксации требует несколько секунд и не предполагает использования контрастных веществ, что позволяет избежать осложнений, связанных с их применением.
Несмотря на достаточное количество работ, посвященных изучению особенностей кровотока сетчатки и зрительного нерва у пациентов с НОН [4—9], лишь одно исследование, N. Balducci и соавт., проведено с использованием томографа RT-Vue-XR-100 Optovue Inc. (США), имеющего сертифицированное FDA ПО Angio Analitics. В процессе обследования пациента на данном томографе можно количественно оценить плотность капилляров сетчатки и зрительного нерва и проводить количественный анализ относительной плотности сосудистого русла сетчатки. В исследование включено 22 пациента мужского пола, разделенные на 3 группы по длительности заболевания. Однако в приведенном исследовании оценивали сосудистую плотность только перипапиллярной зоны [10]. Исследование не включало анализ сосудистой плотности поверхностного и глубокого ретинальных сплетений.
Цель исследования — изучить особенности показателей плотности сосудов сетчатки, диска зрительного нерва (ДЗН) и перипапиллярной области у пациентов с НОН.
Материал и методы
Под наблюдением находились 29 больных (57 глаз) с лабораторно подтвержденным диагнозом НОН Лебера (НОНЛ): 13 пациентов с мутацией m.11778G>A, 1 пациент — с m.14484T>C, 4 пациента — с m.3460G>A, 1 пациент — с m.4171C>A, 1 пациент — с m.3635G>A, 2 пациента — с m.13513G>A, 1 пациент — с m.14597A>G, 1 пациент — с m.13379A>G, а также 5 пациентов с диагнозом аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН) c.152A>G и клинической картиной НОНЛ [11]. Средний возраст составлял 31,5±9,7 (17—42) года.
Критерии включения: наличие лабораторно подтвержденных мутаций яДНК или мтДНК, ассоциированных с НОН; а также отсутствие сопутствующей патологии глаз, способной повлиять на интерпретацию результатов, и наличие рефракционных нарушений, не превышающих 3,0Д. По этой причине у пациента с травматической отслойкой сетчатки в анамнезе в исследование включены показатели только одного глаза.
В ходе исследования использованы основные (традиционная визометрия, рефрактометрия, биомикроскопия, тонометрия) и дополнительные методы обследования. Помимо стандартной визометрии по таблице Головина—Сивцева, использовали Фрейбургский тест (Freiburg Visual Acuity Test — FrACT). Результаты исследования рассчитывали автоматически в виде десятичных и логарифмических значений (по шкале LogMAR). Статическую и кинетическую компьютерную периметрию выполняли по программе Low Vision на периметре Octopus 900 (Interzeag AG, Швейцария). Оценивали индексы периметрии: MS — средний показатель световой чувствительности (Mean sensitivity), MD — средний дефект световой чувствительности (Mean defect).
Оптическую когерентную томографию (ОКТ) выполняли на приборе RTVue-100 (Optovue Inc., США). Пациентам проводили сканирование в режиме линейных сканов (cross line), карты толщины сетчатки в режиме ММ5, сканирование ДЗН (протоколы ONH и 3D Disc) и карты толщины комплекса ГКС (ГКС, нервные волокна и внутренний плексиформный слой) (протокол GCC — Ganglion Cell Complex). Оценивали также показатели уровня фокальных и глобальных потерь ГКС (FLV и GLV соответственно). Показатель FLV (уровень фокальных потерь) определяли как среднее значение отклонения от нормативных значений для областей с существенными значениями потерь. Показатель GLV (уровень глобальных потерь) определяли как сумму всех относительных дефектов, нормализованную к общей площади карты измерений — т. е. усредненный по площади показатель (%) потерь комплекса ганглиозных клеток (КГК), применимый при диагностике диффузных потерь КГК. Помимо этого, оценивали среднюю толщину СНВС в перипапиллярной зоне и отдельно по секторам.
ОКТА проводили с помощью томографа xR Avanti (Optovue Inc., США) с ПО AngioVue и AngioAnalitics Phase 7.0, основанного на алгоритме устранения проекционных артефактов 3D PAR и обеспечивающего статистически значимое аналитическое определение плотности капиллярной сети. Для повышения качества ОКТ-ангиограмм в приборе используется режим Dual Track с функциями компенсации микродвижений глаз во время так называемого перекрестного сканирования и последующей 3D коррекции полученных ангиограмм с помощью специального ПО.
В режиме En Face проводилась автоматическая сегментация ОКТ-ангиограмм, что позволило in vivo исследовать по отдельности ретинальные сосудистые комплексы, как поверхностный, включающий радиальное перипапиллярное капиллярное сплетение (плексус), состоящее из капилляров, параллельных аксонам слоя нервных волокон, и поверхностное сосудистое сплетение, снабжаемое центральной артерией сетчатки и состоящее из больших артерий, артериол, капилляров, венул и вен, расположенное по большей части в слое ганглиозных клеток сетчатки, так и глубокий сосудистый комплекс, состоящий из промежуточного сосудистого сплетения и глубокого сосудистого сплетения и локализованный в основном во внутреннем ядерном и наружном плексиформном слоях [12]. В режиме EnFace томографа xR Avanti, используя соответствующие слои выделения, можно вычленить для анализа по отдельности, соответственно, поверхностный (Superficial) или глубокий (Deep) сосудистый комплекс. Верхняя граница слоя для Superficial проходит по внутренней пограничной мембране, нижняя — на 10 мкм ниже внутреннего плексиформного слоя (ВПС). Верхняя граница слоя для Deep находится на 10 мкм ниже ВПС, нижняя — на 10 мкм ниже наружного плексиформного слоя (НПС). Пациентам выполняли сканы сетчатки Angio Retina и HD Angio Retina размерами 3×3 мм и 6×6 мм с разрешением 320×320 и 400×400 пикселей соответственно и автоматической сегментацией на поверхностный и глубокий сосудистые комплексы — Superficial и Deep.
В макулярной области измеряли относительную плотность сосудистого русла сетчатки (Vessel Density, VD, %) — отношение площади, занимаемой сосудами в исследуемой зоне, к общей площади этой зоны. Измерения проводили в фовеальной зоне (в окружности диаметром 1 мм), в парафовеа — в зоне между границей фовеа и окружностью диаметром 3 мм вокруг центра, а также перифовеа — от границы парафовеа до окружности диаметром 6 мм. Зоны парафовеа и перифовеа подразделялись для анализа дополнительно на 4 квадранта: темпоральный, назальный, верхний и нижний. Измерена относительная плотность сосудистого русла (VD) по указанным квадрантам, по верхней и нижней гемисфере и средняя по зонам (Whole Image VD).
Скан HD Angio Disc размером 4,5×4,5 мм выполнялся в зоне ДЗН и перипапиллярной области с разрешением 400×400 пикселей. В режиме EnFace выделялся слой нервных волокон и анализировались расположенные в нем радиальные перипапиллярные капилляры (RPC) — радиальное перипапиллярное сплетение. Данный протокол позволяет оценить плотность сосудов в пределах ДЗН — в зоне, ограниченной кругом диаметром 2 мм, центрированным по центру ДЗН, а также перипапиллярной области, которая определялась в виде кольца, ограниченного кругами с диаметрами 2 мм и 4 мм. Перипапиллярную область условно разделяли для анализа на 8 сегментов и 4 сектора. Проводилось измерение относительной плотности сосудов (RPC density, %) в зоне ДЗН (Inside Disc), в указанной перипапиллярной зоне по сегментам и среднее по перипапиллярной зоне (Peripapillary), а также среднее по обеим этим зонам (Whole Image). ПО Angio Analitics позволяло учитывать при измерении как все сосуды в зоне ДЗН, так и отдельно относительную плотность капилляров, за вычетом крупных сосудов, — Small Vessels Density, которую изучали в данном исследовании.
В исследование включали сканы, выполненные с качеством не менее 7/10, без наличия существенных артефактов от микродвижений глаза. Ошибки автоматической сегментации слоев сетчатки при их наличии исправляли в ручном режиме.
Контрольную группу составили 20 здоровых добровольцев (40 глаз) без офтальмологической патологии. Пациенты контрольной группы по основным демографическим показателям сопоставимы с больными НОН на момент проведения исследования. Средний возраст исследуемых составлял 34,8±8,7 (17—48) года.
Статистический анализ и оценка статистической значимости получаемых результатов проведены с помощью программы Statistica 6.0. Статистический анализ результатов проводили с использованием непараметрических методов статистики — критерия Манна—Уитни, дисперсионного анализа Краскела—Уоллиса, ранговой корреляции по Спирмену.
Результаты и обсуждение
Всех пациентов разделили на 3 группы (табл. 1) в зависимости от длительности заболевания: до 1 года включительно — 1-я группа (6 пациентов, 12 глаз), более 1 года и до 5 лет включительно — 2-я группа (12 пациентов, 24 глаза) и более 5 лет — 3-я группа (11 пациентов, 21 глаз).
Таблица 1. Характеристика и показатели функций зрения у пациентов с наследственной оптической нейропатией
| Группа | Длительность НОН, годы | Возраст пациента, годы | Количество пациентов/глаз | Острота зрения | MS, дБ | MD, дБ |
| 1-я | До 1 года включительно | 22,7±4,2 | 6/12 | 0,18±0,2 | 12,5±8,1 | 20,7±8,4 |
| 2-я | Более 1 года до 5 лет включительно | 33,6±8,7 | 12/24 | 0,3±0,4 | 19,7±7,3 | 12,7±8,2 |
| 3-я | Более 5 лет | 37,6±8,9 | 11/21 | 0,18±0,2 | 17,4±8,8 | 14,3±8,1 |
Примечание. Данные представлены в виде среднего значения признака и среднего квадратичного отклонения (M±SD).
При сравнении показателей у пациентов с различной длительностью НОН выявлена разница только по указанным в табл. 2 показателям относительной сосудистой плотности (Vessel Density, VD) поверхностного сосудистого комплекса сетчатки — во всех секторах парафовеа и в темпоральном секторе перифовеа. При этом данные показатели у пациентов с длительно существующим заболеванием были наиболее низкие, статистически значимая разница между показателями 1-й и 2-й групп не получена (дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса) (рис. 1). Выявлена обратная корреляция указанных параметров VD парафовеа и перифовеа с длительностью заболевания, K Спирмена составил от (–)0,51 до (–)0,76, p<0,001.
Таблица 2. Сосудистая плотность (в%) поверхностного сосудистого комплекса сетчатки в зависимости от длительности заболевания у пациентов с наследственной оптической нейропатией
| Показатель сосудистой плотности, VD, % | Группа пациентов с различной длительностью НОН | p | |||
| 1-я | 2-я | 3-я | контрольная | ||
| до 1 года включительно | более 1 года и до 5 лет включительно | более 5 лет | |||
| Анализируемые показатели, скан Режим Angio Retina 3×3 | |||||
| Средний показатель Superficial | 37,5±5,5 | 34,0±3,8 | 29,9±2,2 | 48,3±4,5 | p1—3<0,0005 p2—3<0,01 |
| Верхняя гемисфера Superial Hemi VD Superficial | 38,0±5,7 | 34,3±3,7 | 30,0±2,5 | 48,4±4,4 | p1—3<0,0004 p2—3<0,008 |
| Нижняя гемисфера Inferior Hemi VD Superficial | 36,9±5,3 | 33,9±4,2 | 29,8±2,1 | 48,2±4,7 | p1—3<0,002 p2—3<0,02 |
| Анализируемые показатели, скан Режим Angio Retina 3×3, парафовеа | |||||
| Средний показатель Whole Image VD Superficial | 40,5±5,7 | 36,5±4,5 | 32,0±2,7 | 51,4±4,1 | p1—3<0,0006 p2—3<0,02 |
| Верхняя гемисфера Superial Hemi VD Superficial ParaFovea | 41,1±5,6 | 37,0±4,7 | 32,3±3,1 | 51,1±5,3 | p1—3<0,0005 p2—3<0,009 |
| Нижняя гемисфера Inferior Hemi VD Superficial ParaFovea | 40±5,9 | 39,5±16,3 | 31,7±2,6 | 50,3±6,9 | p1—3<0,001 p2—3<0,03 |
| Темпоральный сектор Tempo VD Superficial ParaFovea | 39,4±6,0 | 35,7±3,9 | 31,1±2,7 | 51,4±4,4 | p1—3<0,001 p2—3<0,007 |
| Верхний сектор Superial VD Superficial ParaFovea | 42,6±5,4 | 37,8±5,0 | 32,0±3,47 | 52,0±5,8 | p1—3<0,0002 p2—3<0,009 |
| Назальный сектор Nasal VD Superficial ParaFovea | 40,6±5,5 | 36,5±5,7 | 30,5±3,2 | 48,9±6,5 | p1—3<0,01 p2—3<0,03 |
| Нижний сектор Inferior VD Superficial ParaFovea | 42,8±3,93 | 41,3±5,1 | 32,3±3,6 | 50,6±8,6 | p1—3<0,02 |
| Анализируемые показатели, скан Режим Angio Retina 6×6, перифовеа | |||||
| Темпоральный сектор Tempo VD Superficial PeriFovea | 39±3,1 | 36,8±3,7 | 34,5±3,3 | 46,3±2,9 | р1—3<0,004 |
Рис. 1. Поверхностный сосудистый комплекс сетчатки в режиме Angio Retina 3×3.
а — у пациента 1-й группы (длительность заболевания до 1 года включительно); б — у пациента 3-й группы (длительность заболевания более 5 лет). а1, б1 — сегментация зон измерения по секторам (центральная ямка сетчатки + четыре сектора); а2, б2 — по квадрантам (9 квадрантов). Отмечено разрежение сосудистого рисунка.
Различия показателей VD в глубоком сосудистом комплексе в трех группах пациентов с НОН выявить не удалось.
Входящее в поверхностный сосудистый комплекс поверхностное сосудистое сплетение сетчатки получает кровоснабжение из центральной артерии сетчатки и состоит из артерий различного калибра, артериол, капилляров, венул, а также вен различного калибра, расположенных преимущественно в слое ГКС [13]. Принимая во внимание тот факт, что при НОН в первую очередь страдают ГКС, аксоны которых формируют папилломакулярный пучок, изменения, обнаруживаемые при ОКТА в поверхностном сосудистом сплетении сетчатки, можно считать закономерными [14].
При сравнении с контрольной группой во всех трех группах с НОН получена статистически значимая разница в показателях VD поверхностного сосудистого комплекса в фовеа, парафовеа (кроме пациентов с длительностью заболевания до 1 года) и перифовеа на уровне p<0,04—0,000000. Следует отметить, что показатель FD (Foveal Density), который определяется как суммарная относительная плотность капилляров поверхностного и глубокого сосудистого комплексов в области фовеа шириной 300 мкм вокруг фовеальной аваскулярной зоны (FAZ), отличался от показателя контрольной группы только после 1 года заболевания (p2—контр<0,0002, p3—контр<0,00005) (дисперсионный анализ Краскела—Уоллиса). Однако при попарном сравнении групп пациентов (критерий Манна—Уитни) по показателю FD отмечена статистически значимая разница во всех группах, указанная в табл. 3, что свидетельствует о постепенном снижении уровня VD и в этой зоне по мере развития атрофических изменений в слое ГКС.
Таблица 3. Показатели фовеальной плотности (FD) и площади аваскулярной зоны (FAZ) у пациентов с наследственной оптической нейропатией при различной длительности заболевания
| Показатель | Группа пациентов с различной длительностью НОН | Контрольная | p* | ||
| 1-я | 2-я | 3-я | |||
| до 1 года включительно | более 1 года и до 5 лет включительно | более 5 лет | |||
| FD, % | 49,4±4,84 | 46,2±3,33 | 45,2±4,14 | 50,7±4,19 | p1—2<0,04 p1—3<0,03 |
| FAZ, мм2 | 0,31±0,14 | 0,25±0,07 | 0,26±0,16 | 0,30±0,13 | >0,05 |
Примечание. * — критерий Манна—Уитни.
При этом разницы в показателях площади FAZ как в группах пациентов, так и при сравнении с контрольной группой не получено. Тем не менее показано, что после года заболевания площадь аваскулярной зоны зависит от VD поверхностного (K=(–)0,63—0,72 во 2-й и 3-й группах соответственно, p<0,01) и глубокого сосудистого комплекса фовеа (K=(–)0,8—0,86 во 2-й и 3-й группах соответственно, p<0,001) и коррелирует с толщиной поверхностных (K=(–)0,71, p<0,01) и глубоких слоев фовеа у пациентов 3-й группы (K=(–)0,68, p<0,01).
Во всех группах по длительности НОН показатели VD глубокого сосудистого комплекса сетчатки в макулярной зоне не отличались от таковых в контрольной группе, кроме снижения показателя в фовеа (pконтр—2<0,03, pконтр—3<0,01) и височном секторе парафовеа (pконтр—3<0,02).
При исследовании связей между VD сосудистых комплексов и соответствующими структурными изменениями выявлена устойчивая корреляция между VD поверхностного и глубокого сосудистых комплексов фовеа и толщиной поверхностных (K=0,76—0,8, p<0,01) и глубоких слоев фовеа (K=0,72—0,81, p<0,001) после 5 лет заболевания.
Учитывая полученную закономерность, исследовали корреляцию между VD поверхностного и глубокого сосудистых комплексов, что позволило выявить связь между ними в фовеа во всех трех группах по длительности: K=0,94, p<0,005 (1-я группа), K=0,59, p<0,005 (2-я группа) и K=0,88, p<0,001 (3-я группа). При длительности заболевания 5 лет и выше дополнительно выявлена корреляция между VD поверхностного сосудистого комплекса фовеа и показателями глубокого сосудистого комплекса во всех секторах K=0,56—0,88, p<0,05. Известно, что в основе развития клинической симптоматики НОН в первую очередь лежат метаболические изменения, вызванные нарушениями митохондриальных функций ГКС в результате мутаций мтДНК или яДНК. Однако полученные данные позволяют предположить, что сосудистые изменения, которые присоединяются вторично, также играют существенную роль в развитии клинической картины заболевания. Выявить отчетливую, прослеживающуюся на протяжении всей длительности заболевания корреляцию других показателей VD в макулярной зоне с соответствующими структурными и функциональными изменениями у пациентов с НОН не удалось.
При сравнении показателей VD поверхностного сосудистого комплекса пациентов с наиболее тяжелыми мутациями m.11778G>A и m.3460G>A в хронической стадии заболевания (от 1 года и более) статистически значимой разницы не выявлено. Однако при сравнении тех же показателей у пациентов с мутациями m.11778G>A и клинически легкой мутацией c.152A>G получена статистически значимая разница. Тем не менее, с учетом небольшого числа наблюдений пациентов с мутацией c.152A>G, мы считаем, что пока следует говорить о тенденции к более высокому уровню VD в поверхностном сосудистом комплексе у пациентов с c.152A>G в хронической стадии заболевания, что требует дальнейшего подтверждения на большем количестве пациентов.
Как известно, у пациентов с НОН может происходить восстановление остроты зрения после 1 года заболевания, что в основном связывают с тяжестью мутации [15, 16]. Поэтому проведено сравнение VD у пациентов с низкой остротой зрения (0,03 и ниже), с остротой зрения 0,04—0,4 и 0,5—1,0. Выявлена значительная разница по показателям VD глубокого сосудистого комплекса в парафовеа у пациентов этих групп (табл. 4), при этом разница по показателям VD поверхностного сосудистого комплекса во всех секторах парафовеа и перифовеа не получена. Пациенты всех трех групп не отличались по возрасту начала заболевания, длительности НОН, а также структурным изменениям в макулярной области (FLV и GLV), среднему показателю СНВС и показателям СНВС в отдельных квадрантах, кроме височного (p1оз—3оз<0,001), что показано и ранее [17].
Таблица 4. Сравнение показателей у пациентов с наследственной оптической нейропатией и различным уровнем остроты зрения
| Показатель | Группа пациентов с различной остротой зрения | p | ||
| 1-я ОЗ | 2-я ОЗ | 3-я ОЗ | ||
| 0,5—1,0 | 0,04—0,4 | 0,03 и ниже | ||
| Показатели VD глубокого сосудистого комплекса, скан Режим Angio Retina 3×3 | ||||
| Средний показатель Whole ImageVD Deep | 54,1±2,8 | 51,4±2,9 | 49,6±2,7 | p2оз—3оз<0,03 |
| Верхняя гемисфера Superial Hemi VD Deep | 54,4±2,4 | 51,4±2,9 | 49,7±3,6 | p1оз—3оз<0,04 |
| Fovea Нижняя гемисфера Inferior Hemi VD Deep | 53,9±3,4 | 51,3±3,9 | 49,6±2,7 | p1оз—3оз<0,03 |
| Показатели VD глубокого сосудистого комплекса, парафовеа, скан Режим Angio Retina 3×3 | ||||
| Средний показатель Whole ImageVD Deep Parafovea | 56,8±2,6 | 54,5±3,1 | 52,0±3,8 | p1оз—3оз<0,01 |
| Верхняя гемисфера Superial Hemi VD Deep Parafovea | 57,1±2,3 | 54,4±3,3 | 51,8±3,8 | p1оз—3оз<0,01 |
| Нижняя гемисфера Inferior Hemi VD Deep Parafovea | 56,6±3,2 | 54,5±3,2 | 52,2±2,7 | p1оз—3оз<0,03 |
| Темпоральный сектор Tempo VD Deep Parafovea | 56,8±2,1 | 54,3±2,7 | 52,7±2,6 | p1оз—3оз<=0,1 |
| Верхний сектор Superial VD Deep Parafovea | 57,6±2,2 | 55,1±3,1 | 51,5±4,6 | 0,0009 |
| Носовой сектор Nasal VD Deep Parafovea | 56,4±3,1 | 53,8±5,6 | 51,8±4,0 | 0,02 |
| Нижний сектор Inferior VD Deep Parafovea | 56,5±4,3 | 54,6±3,2 | 51,7±3,0 | 0,04 |
| Зрительные функции | ||||
| Острота зрения | 0,84±0,23 | 0,11±0,08 | 0,03±0,01 | p1оз—2оз<0,01 p1оз—3оз<0,00000 p2оз—3оз<0,0002 |
| MS | 21,7±6,9 | 22,6±6,8 | 12,1±6,1 | p1оз—3оз<0,006 p2оз—3оз<0,00006 |
| MD | 8,2±5,7 | 10,1±5,5 | 21,5±6,1 | p1оз—3оз<0,00002 p2оз—3оз<0,0001 |
У пациентов с разной остротой зрения выявлена корреляция между VD поверхностного и глубокого сосудистых комплексов только в зоне фовеа K=0,75, p<0,005 для больных с Vis=0,5—1,0, а также K=0,69, p<0,01 и K=0,82, p<0,001 для пациентов с Vis=0,04—0,4 и Vis=0,03 и ниже соответственно.
В верхней части внутреннего ядерного слоя расположено промежуточное капиллярное сплетение сетчатки, которое питается от вертикальных анастомозов поверхностного сосудистого сплетения сетчатки. Капилляры, средние и крупные сосуды, расположенные в наружной части внутреннего ядерного слоя и в зоне его границы с наружным плексиформным слоем, формируют глубокое сосудистое сплетение. Промежуточное и глубокое капиллярные сплетения сетчатки вместе формируют глубокий сосудистый комплекс сетчатки [18].
По данным предыдущих исследований, именно глубокое сосудистое сплетение играет важную роль в выполнении метаболических функций фоторецепторов, а именно в обеспечении их кислородом [19]. В исследовании Y. Usui и соавторов обнаружено, что амакриновые и горизонтальные клетки формируют совместно с капиллярами в глубоком сосудистом сплетении нейроваскулярные образования. При потере этих образований вследствие ишемии или атрофии функции фоторецепторов снижаются. Исследователи заключают, что снижение количества нейроваскулярных образований в глубоком сосудистом сплетении сетчатки ниже определенного уровня влечет за собой соответственное снижение остроты зрения у пациента [20].
При сравнении VD ДЗН и в перипапиллярной зоне у пациентов с различной длительностью НОН наиболее выраженное снижение показателей выявлено в темпоральном сегменте, в темпоральных секторах верхнего и нижнего сегмента в перипапиллярной зоне по мере увеличения длительности заболевания (табл. 5). Эта зона соответствует проекции папилломакулярного пучка, образованного аксонами ГКС, которые избирательно поражаются при НОН. Секторы и сегменты перипапиллярной области ДЗН обозначены на рис. 2.
Таблица 5. Показатели относительной плотности сосудов перипапиллярной зоны у пациентов с различной длительностью наследственной оптической нейропатии
| Показатель сосудистой плотности, VD (%) | Группа пациентов с различной длительностью НОН | Контрольная | p< | ||
| 1-я | 2-я | 3-я | |||
| до 1 года включительно | более 1 года до 5 лет включительно | более 5 лет | |||
| Средний показатель Whole image | 43,1±5,1 | 35,6±4,9 | 33,6±4,1 | 48,8±3,2 | p1—2<0,03 p1—3<0,004 |
| Перипапиллярная зона Peripapillary | 42,8±7,7 | 34,4±5,5 | 31,2±5,1 | 50,7±3,4 | p1—3<0,006 |
| Верхняя гемисфера Superior-Hemi | 41,8±7,3 | 34,5±5,1 | 31,3±4,9 | 51,1±3,3 | p1—3<0,006 |
| Нижняя гемисфера Inferior-Hemi | 43,7±8,2 | 34,6±6,2 | 31,1±5,6 | 50,3±4,2 | p1—3< 0,004 |
| Перипапиллярная зона Peripapillary | |||||
| Носовой сегмент нижний сектор Peripapillary Nasal Inferior VD | 43,1±8,3 | 35,3±7,7 | 32,9±7,2 | 45,8±6,7 | p1—3<0,04 |
| Нижний сегмент носовой сектор Peripapillary Inferior Nasal VD | 45,2±14,3 | 32,6±10,4 | 30,4±9,3 | 48,8±5,8 | p1—3<0,04 |
| Нижний сегмент височный сектор Peripapillary Inferior Tempo VD | 46,5±9,0 | 31,8±7,9 | 28,3±4,8 | 56,6±4,0 | p1—2<0,006 p1—3<0,0003 |
| Темпоральный сегмент нижний сектор Peripapillary Tempo Inferior VD | 40,5±4,0 | 36,7±3,5 | 32±3,5 | 52,2±4,6 | p1—3<0,0001 p2—3<0,002 |
| Темпоральный сегмент верхний сектор Peripapillary Tempo Superior VD | 38,2±5,5 | 37,8±3,4 | 33,3±3,9 | 53,8±4,3 | p1—3=0,05 p2—3<0,005 |
| Верхний сегмент височный сектор Peripapillary Superior Tempo VD | 45,8±10,2 | 32,3±7,4 | 26,9±6,0 | 55,5±4,0 | p1—2<0,04 p1—3<0,003 |
| Верхний сегмент носовой сектор Peripapillary Superior Nasal VD | 42,3±11,5 | 32,3±7,4 | 29,2±7,5 | 48,6±4,1 | p1—3<0,02 |
Рис. 2. Сосуды диска зрительного нерва и перипапиллярной области в соответствии с регионарным делением на сегменты и секторы.
NS — назальный сегмент, верхний сектор; NI — назальный сегмент, нижний сектор; IN — нижний сегмент, назальный сектор; IT — нижний сегмент, темпоральный сектор; TI — темпоральный сегмент, нижний сектор; TS — темпоральный сегмент, верхний сектор; ST — верхний сегмент, темпоральный сектор; SN — верхний сегмент, назальный сектор; ID — Inside Disk.
Все показатели VD в ДЗН и перипапиллярной зоне у пациентов с НОН статистически значимо отличались от показателей у пациентов контрольной группы в диапазоне p<0,01—0,000000, кроме показателей VD в нижнем секторе носового сегмента перипапиллярной зоны у пациентов в течение одного года НОН. Эти данные соотносятся с результатами исследований, анализирующих структурные изменения в перипапиллярной зоне у пациентов с НОН, согласно которым волокна СНВС в носовом секторе истончаются позднее, чем волокна в трех других сегментах [21].
Полученные данные частично коррелируют с результатами, полученными в исследовании N. Balducci и соавт. В своей работе они отмечали, что по мере прогрессирования заболевания показатели сосудистой плотности снижались, поэтапно распространяясь на все сегменты, за исключением назального. В группе с наименьшей длительностью заболевания самые низкие показатели VD определялись в височном, в то время как в остальных сегментах VD оставалась неизменной по сравнению с группой контроля. Однако в группах пациентов с более длительным течением НОН, как отмечают авторы, показатели VD снижены, также и в верхневисочном и нижневисочном секторах [10].
В нашем исследовании выявлена корреляция между указанными параметрами VD ДЗН и перипапиллярной зоны и длительностью заболевания, K Спирмана составляет от (–)0,41 до (–)0,58, p<0,005.
Мы сравнили показатели ОКТ и ОКТА ДЗН и перипапиллярной области у пациентов с заболеванием длительностью более 1 года в зависимости от остроты зрения. Выявили, что у пациентов с низкой остротой зрения (0,03 и ниже) толщина СНВС в височных секторах (нижнем и верхнем) перипапиллярной зоны (p<0,001) и VD ДЗН (Inside Disk, p<0,004) статистически значимо отличается от таковой у пациентов с остротой зрения 0,5—1,0 (табл. 6). Установлена наиболее высокая корреляция между остротой зрения и структурными изменениями (K=0,75, p<0,001) и VD в височном сегменте (K=0,57—0,61, p<0,001). Вариаций показателей VD и остроты зрения в зависимости от диаметра ДЗН не получено.
Таблица 6. Сравнение показателей толщины слоя нервных волокон диска зрительного нерва и перипапиллярной относительной плотности сосудов у пациентов с различной остротой зрения и длительностью заболевания от 1 года и более
| Показатель | Группа пациентов с НОН и различной остротой зрения | p | ||
| 1-я ОЗ | 2-я ОЗ | 3-я ОЗ | ||
| 0,5—1,0 | 0,04—0,4 | 0,03 и ниже | ||
| Показатели толщины слоя нервных волокон ДЗН, мкм | ||||
| Темпоральный сегмент, верхний сектор Peripapillary Tempo Superior | 57,8±7,9 | 47,5±15,9 | 41,0±10,7 | p1оз—3оз<0,001 |
| Темпоральный сегмент, нижний сектор Peripapillary Tempo Inferior | 57,0±4,4 | 51,1±14,8 | 42,9±11,7 | p1оз—3оз<0,001 |
| Нижний сегмент, темпоральный сектор Peripapillary Inferior Tempo | 82,1±21,4 | 77,3±25,0 | 58,2±21,7 | p1оз—3оз<0,03 |
| Верхний сегмент, назальный сектор Peripapillary Superior Nasal | 35,4±12,0 | 37,7±11,5 | 26,9±8,1 | p2оз—3оз<0,02 |
| Показатели относительной плотности сосудов, % | ||||
| ДЗН Inside Disk | 45,8±7,5 | 42,7±5,7 | 38,3±6,9 | p1оз—3оз<0,005 |
| Нижний сегмент, назальный сектор Peripapilary Inferior Nasal VD | 37,7±11,5 | 35,4±12,01 | 26,93±8,1 | p1оз—3оз<0,01 |
| Верхний сегмент, назальный сектор Peripapillary Superior Nasal VD | 34,5±9,7 | 35,5±10,1 | 27,2±6,4 | p2оз—3оз<0,04 |
Выделяют также четвертое сосудистое сплетение — радиальное перипапиллярное капиллярное сплетение/плексус (РПКП) — региональную сеть с собственной анатомической организацией, в которой в отличие от других сплетений капилляры идут параллельно аксонам ГКС, не образуя межкапиллярных анастомозов [22]. СНВС — область с повышенными метаболическими потребностями, и строение РПКП с высокой плотностью расположения капилляров для интенсивного питания соответствует этим потребностям [23].
В целом, по данным обследования всех пациентов с НОН, выявлена корреляция средней и высокой силы между структурными изменениями показателя средней толщины перипапиллярного СНВС, его отдельных сегментов (нижнего, носового и верхнего) и показателей VD в перипапиллярной области и в ДЗН (Whole Disk) (K=0,74—0,94, p<0,001), однако корреляция отсутствует с показателями сосудистой плотности и толщиной височного сегмента. Данная закономерность объяснима: при развитии более выраженной частичной атрофии зрительного нерва сосудистый рисунок ДЗН обедняется, в то время как при меньшей степени потери нервных волокон бледность височной половины ДЗН всегда сохраняется, но сосудистый рисунок остается более сохранным (рис. 3).
Рис. 3. Сосуды диска зрительного нерва (а1, б1) и перипапиллярной области (а2, б2) в режиме HD Angio Disk у пациентов с длительностью заболевания больше 1 года и различной остротой зрения.
а — Vis OS=1,0; б — Vis OS=0,02. У пациента отмечено снижение плотности капиллярного рисунка.
В заключение работы проведен поиск взаимосвязи функциональных показателей, структурных и VD изменений макулярной области, ДЗН и перипапиллярной области у пациентов с длительностью заболевания до 1 года. Обнаружена высокой силы корреляция остроты зрения и VD глубокого сплетения фовеа (K=0,82, p<0,05) и очень высокой силы корреляция остроты зрения с площадью FAZ (K=(–) 0,94, p<0,005).
Заключение
Таким образом, наследственная оптическая нейропатия, в основе которой лежит генетически обусловленное нарушение функций митохондрий ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, сопровождается нарушением микроциркуляторного кровотока сосудов сетчатки, диска зрительного нерва и перипапиллярной зоны по данным оптической когерентной томографии с функцией ангиографии. Так, в данном исследовании при сравнении показателей 29 пациентов (57 глаз), имевших различную длительность заболевания, выявлено более выраженное снижение плотности сосудов поверхностного сосудистого комплекса сетчатки во всех секторах парафовеа и в темпоральном секторе перифовеа у больных с длительно существующим заболеванием. Однако эти показатели не отличались у пациентов в зависимости от степени потери остроты зрения, в том числе после одного года заболевания, когда у некоторых пациентов острота зрения частично восстанавливалась.
Не удалось выявить разницу в плотности сосудов в глубоком сосудистом комплексе в зависимости от длительности наследственной оптической нейропатии. В то же время в группах, разделенных по остроте зрения после одного года заболевания, выявлены более высокие показатели плотности сосудов в глубоком сосудистом комплексе в перифовеа и исследуемой зоне 3×3 у пациентов с высокой остротой зрения 0,5—1,0.
Выявлена корреляция между плотностью сосудов поверхностного и глубокого сосудистых комплексов только в зоне фовеа у пациентов всех групп — по длительности заболевания и остроте зрения. Данный факт требует дальнейшего изучения и попытки интерпретации.
При сравнении плотности сосудов диска зрительного нерва и в перипапиллярной зоне выявлено наиболее выраженное снижение показателей плотности сосудов в темпоральном сегменте, в темпоральных секторах верхнего и нижнего сегментов перипапиллярной зоны у пациентов по мере увеличения длительности НОН, что можно объяснить преимущественной потерей волокон папилломакулярного пучка и вторичными микрососудистыми изменениями.
В то же время при длительности заболевания более года (напомним, острота зрения может частично восстанавливаться) обнаружено, что у пациентов с высокой остротой зрения (0,5—1,0) толщина слоя нервных волокон сетчатки и плотность сосудов диска зрительного нерва в височном сегменте были статистически значимо выше, чем у пациентов с низкой остротой зрения. Установлена наиболее высокая корреляция между остротой зрения и структурными изменениями (K=0,75, p<0,001) и плотностью сосудов в височном сегменте (K=0,57—0,61, p<0,001). При исследовании зависимости функциональных зрительных показателей установлена наиболее высокая корреляция между остротой зрения, структурными изменениями и плотностью сосудов в височном сегменте. Полученные данные позволяют предположить, что сосудистые изменения, которые присоединяются вторично, также играют существенную роль в развитии клинической картины заболевания. Вероятно, сосудистые изменения развиваются в качестве реакции на метаболические нарушения, возникающие в ганглиозных клетках сетчатки. В ответ на процессы, приводящие в дальнейшем к атрофии волокон зрительного нерва, выделяются сигнальные молекулы, способствующие, среди прочего, развитию сосудистых изменений.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Шеремет Н.Л., Цыганкова П.Г., Фомин А.А.
Сбор и обработка материала: Шмелькова М.С., Шеремет Н.Л., Цыганкова П.Г, Крылова Т.Д., Жоржоладзе Н.В.
Статистический анализ данных: Андреева Н.А.
Написание текста: Шеремет Н.Л., Шмелькова М.С.
Редактирование: Шеремет Н.Л., Цыганкова П.Г., Крылова Т.Д., Фомин А.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.