В мире заболеваемость опоясывающим герпесом составляет 1,2—3,4 случая на 1000 человек, увеличиваясь до 3,9—11,8 на 1000 человек в год в возрастной группе 65 лет и старше[1]. Только в США прямые экономические потери, связанные с опоясывающим герпесом, оцениваются в 1,1 млн долларов в год [2].

Реактивации вируса опоясывающего герпеса (VZV — varicella zoster virus) способствует любое снижение T-клеточного иммунитета, включая возрастную иммуносупрессию, ВИЧ, злокачественные опухоли, химиотерапию, туберкулез, травмы и прием иммуносупрессантов [1].

Реактивацию VZV, персистирующего в сенсорных ганглиях, можно предотвратить с помощью вакцинации. Вакцинация особенно актуальна в возрасте старше 50 лет, когда риск возникновения опоясывающего герпеса многократно возрастает. Вакцина достаточно эффективна и хорошо переносится [3].

Примерно в 20% случаев (VZV) поражает первую ветвь тройничного нерва, вызывая появление характерной болезненной сыпи в области лба, носа и глаза. Подобное поражение носит название herpes zoster ophthalmicus (HZO) [4]. HZO встречается в 20 раз чаще, чем поражение второй и третьей (верхнечелюстная и нижнечелюстная) ветвей тройничного нерва [5], и уступает только локализации на туловище [3].

Клиническими проявлениями HZO являются лихорадка, головная боль, иногда делириозное состояние и очаговая неврологическая симптоматика [6]. Около 60% больных испытывают боль различной выраженности в области дерматома пораженного нерва [1], часто боль возникает или усиливается при причесывании [7].

Появление везикулезной сыпи — необязательный симптом: опоясывающий герпес без кожных проявлений носит название zoster sine herpete [3, 8].

Хотя случаи слепоты в исходе HZO редки, все же значительна частота осложнений с необратимыми повреждениями глаза: легкое снижение зрения регистрируется у 34% пациентов, среднетяжелое — у 5%, тяжелое — также у 5% [7].

Некротизирующие герпетические ретинопатии (НГР) — это группа редких осложнений с локализацией в заднем сегменте глаза, способных вызвать выраженное ухудшение зрения [9, 10].

К НГР относятся острый некроз сетчатки (acute retinal necrosis, ARN), прогрессирующий некроз наружных слоев сетчатки (progressive outer retinal necrosis, PORN) и цитомегаловирусный ретинит (CMV-ретинит) [9, 11].

Некоторые авторы предлагают рассматривать ARN и PORN не как самостоятельные клинические нозологии, а как варианты НГР, проявляющиеся в зависимости от иммунного статуса больного [9].

НГР могут быть вызваны VZV, вирусами простого герпеса (herpes simplex virus, HSV) 1-го и 2-го типов (HSV-1 и HSV-2), цитомегаловирусом и (редко) вирусом Эпштейна—Барр [12].

CMV и другие патогены способны вызывать некроз сетчатки, похожий на ARN [13]. Однако при поражении CMV или токсоплазмами не выполняются диагностические критерии ARN (см. далее) [14].

Спектр клинических проявлений зависит как от этиологии НГР, так и от активности иммунной системы [15]. Например, выраженность воспаления стекловидного тела при НГР зависит от степени иммуносупрессии: от легких преходящих эпизодов при выраженной иммуносупрессии (например, СПИД) до среднетяжелых и тяжелых форм при умеренной иммуносупрессии или нормальном иммунитете [12, 13, 16].

Риск развития CMV-ретинита и PORN особенно высок у пациентов с иммуносупрессией [12]. При системной иммуносупрессии вирусный ретинит развивается вдвое чаще [17].

PORN и CMV-ретинит часто отмечаются у ВИЧ-инфицированных больных с выраженной иммуносупрессией. PORN почти всегда вызван VZV [18], хотя имеются отдельные сообщения о случаях PORN другой этиологии. Показано, что у пациентов, получавших антиретровирусную терапию до возникновения некротической герпетической ретинопатии, риск отслойки сетчатки ниже [18]. Напротив, ARN может развиваться при наличии и в отсутствие иммуносупрессии и может быть вызван VZV, HSV и иногда вирусом Эпштейна—Барр [9].

Диагноз НГР обычно основывается на исчерпывающих клинико-анамнестических данных и результатах исследования глазного дна [19]. Тщательное выяснение иммунного статуса и наличия в недавнем времени опоясывающего лишая или ветряной оспы способствует установлению этиологии [18].

Характерным признаком НГР, выявляемым при исследовании глазного дна, является прогрессирующая атрофия сетчатки, ведущая к вторичной отслойке сетчатки с потерей зрения [9, 18].

Диагноз НГР может быть подтвержден в ранние сроки при исследовании внутриглазной жидкости (ВГЖ) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) [19]. Исследование только стекловидного тела или стекловидного тела и ВГЖ по эффективности диагностики не имеет преимуществ перед исследованием одной только ВГЖ [19, 20]. Высокая вирусная нагрузка является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении сохранения зрения [21].

ПЦР ВГЖ может быть использована и для оценки эффективности лечения [21, 22].

Тяжесть НГР обусловлена повышенным риском отслойки сетчатки. При ARN и PORN отслойка сетчатки развивается быстрее, чем при CMV-ретините, что связано с более быстрым распространением повреждений [9].

Из-за редкости НГР универсальной схемы противовирусной терапии для каждого этиологического агента не разработано [9].

Острый некроз сетчатки (ARN) — это редкое неотложное офтальмологическое состояние, угрожающее потерей зрения в связи с некрозом и последующей отслойкой сетчатки. Обычно ARN свойственны быстрое прогрессирование при отсутствии лечения, расширение области поражения, некроз всей толщи сетчатки и сопутствующее воспаление стекловидного тела и передней камеры глаза [12, 23].

В типичных случаях ARN характеризуется периферическим некрозом сетчатки, окклюзионной артериолярной ретинопатией и внутриглазным воспалением разной степени выраженности. Обычно процесс односторонний, но при прогрессировании болезни в 10% случаев поражается и второй глаз [24].

По данным S. Khochtali и соавт. [25], у каждого третьего больного диагноз ARN врачами первичного звена не был установлен; в результате пациенты получали только глюкокортикостероиды (ГКС), что привело к ухудшению зрения. В Великобритании 45,5% больных из-за несвоевременной диагностики ARN получали системные ГКС без противовирусных препаратов [25].

При поздней диагностике ARN вероятна потеря зрения из-за склонности этого заболевания осложняться отслойкой сетчатки [26].

Степень потери зрения после перенесенного ARN зависит от площади пораженной сетчатки [26]. Наименьшие нарушения зрения отмечаются при ретините площадью менее 25%, более выраженные — при площади ретинита 25—50 и 100% [27].

На прогноз сильно влияет то, сколько времени прошло от начала болезни до начала лечения [26].

Впервые ARN был описан A. Urayama и соавторами в 1971 г. [28] как односторонний острый увеит, сопровождающийся артериитом сетчатки и появлением белых инфильтратов на периферии сетчатки с последующей ее отслойкой [14].

Обычно ARN вызывают VZV и HSV, но иногда также вирус Эпштейна—Барр, CMV и др. [26]. По разным оценкам, VZV выявляется при ARN в 25—83,7% случаев [29]. По-видимому, для разных возрастных групп характерна разная этиология ARN [25].

ARN встречается у мужчин и женщин любого возраста [29]. Средний возраст больных можно оценить в 35,7 года [25]. Обычно ARN развивается в возрасте от 20 до 60 лет, мужчины болеют ARN несколько чаще (70% случаев) [26].

Обычно ARN развивается у иммунокомпетентных пациентов [9], редко — у иммунокомпрометированных [26].

Описан случай ARN у 19-летней пациентки с лейкемией в анамнезе (ремиссия после трансплантации костного мозга) [30], у 52-летней женщины с ревматоидным артритом, которой был установлен интравитреальный имплант с дексаметазоном (по поводу резистентного макулярного отека). Известны случаи ARN после интравитреального введения триамцинолона [17].

Механизм развития ARN у ВИЧ-инфицированных принято связывать с нарушениями клеточного иммунитета, VZV-инфекцией и склонностью к гиперкоагуляции [26].

ARN — это редкая патология: 0,8—3,9% увеитов [29, 31]. Двусторонний ARN встречается в 8,7—33% случаев [25, 26, 29], причем глаза не обязательно поражаются одновременно: чаще всего поражение второго глаза происходит в течение 12—14 нед от начала болезни, однако в 3,4 и 13,6% случаев это происходило в течение 2 и 4 лет наблюдения соответственно [25, 32].

При ARN велик риск осложнений (таких как отслойка сетчатки, вовлечение макулы, зрительного нерва или второго глаза) и потери зрения [25]. Отслойка сетчатки регистрируется у 66% больных ARN (по данным C.Lau и соавторов — 60% [33]). Другие исследователи описывают это осложнение реже. Отслойка сетчатки может возникнуть через 32—71 день от манифестации заболевания, а иногда и в более поздние сроки [26].

Риск отслойки сетчатки повышается при вовлечении всех ее квадрантов или большой площади некроза сетчатки [26].

Клиническая картина ARN включает: снижение зрения, высыпания, боль в глазу, светобоязнь. Первоначальным проявлением может быть воспаление передних отделов глаза, поэтому на ранних стадиях ARN можно ошибочно принять за конъюнктивит или увеит. Чаще это процесс односторонний [23].

Диагностические критерии ARN были представлены Американским обществом по изучению увеитов (AUS) в 1994 г. Они основывались на клинических признаках и не включали результаты микробиологического исследования тканей и жидкостей глаза, хотя об этиологической роли герпесвирусов уже было известно [14].

Критерии AUS предполагают наличие всех пяти признаков: как минимум один очаг некроза с четкими границами на периферии сетчатки, быстрое прогрессирование болезни при отсутствии противовирусной терапии, периферическое распространение некроза, окклюзионная васкулопатия с вовлечением артериол и выраженная воспалительная реакция в стекловидном теле и передней камере. Если характеристики болезни с указанными критериями не совпадают, такую патологию называют просто некротизирующей герпетической ретинопатией [14, 34].

В 2015 г. H. Takase и коллегами предложен новый диагностический подход [14]:

I. Базовые понятия

1. Диагноз установлен на основании сочетания ранней глазной симптоматики, характера течения болезни и обнаружения вируса во ВГЖ.

2. Подозрение на ARN обоснованно при наличии ранней глазной симптоматики 1a и 1b (см. ниже); рекомендовано вирусологическое исследование ВГЖ и назначение противовирусных препаратов.

3. Заключительный диагноз определяется дальнейшим течением болезни и результатами вирусологических тестов.

4. ARN обычно регистрируется у иммунокомпетентных пациентов. Следует учитывать, что при наличии иммунодефицита возможно искажение симптоматики.

II. Диагностические критерии

1. Ранняя глазная симптоматика

1a. Роговичные преципитаты по типу «бараньего жира».

1b. Беловато-желтые участки (или участок) на периферии сетчатки (гранулярные или пятнистые на ранней стадии, а затем постепенно сливающиеся).

1c. Артериит сетчатки.

1d. Гиперемия зрительного диска.

1e. Непрозрачность стекловидного тела, вызванная воспалением.

1f. Повышенное внутриглазное давление.

2. Характер прогрессирования

2a. Быстрое периферическое распространение очагов поражения сетчатки.

2b. Развитие разрыва или отслойки сетчатки.

2c. Окклюзия сосудов сетчатки.

2d. Атрофия зрительного нерва.

2e. Эффективность противовирусных препаратов.

3. Исследование ВГЖ на наличие вируса.

Положительный результат ПЦР или соответствующий коэффициент Гольдманна—Уитмер (соотношение специфических антител в плазме крови и ВГЖ) в отношении HSV-1, HSV-2 или VZV.

III. Классификация

1. ARN с подтвержденной вирусной этиологией

Наличие ранней глазной симптоматики (пункты 1a и 1b), одного из вариантов течения, представленных в пункте 2, и лабораторное подтверждение.

2. ARN неустановленной этиологии

Наличие 4 из 6 ранних глазных симптомов, включая 1a и 1b; наличие любых двух вариантов прогрессирования, представленных в пункте 2; отрицательный результат лабораторных исследований (или исследования не проводились).

Бляшки Кирилейса считаются проявлением иммунного ответа: они представляют собой скопление в стенках артерий иммунных клеток и продуктов воспалительной реакции [32]. Описан случай HZO, при котором количество бляшек Кирилейса увеличивалось, несмотря на высокие дозы ГКС; процесс распространялся вокруг оптического диска, в то время как воспаление затухало. Исчезновение бляшек началось только через 4 нед [32].

Прогностически неблагоприятными в отношении снижения остроты зрения факторами считаются: начало лечения более чем через 14 дней от появления глазных симптомов, вовлечение макулы или диска зрительного нерва, развитие отслойки сетчатки, вовлечение в процесс 25—50% сетчатки [35].

Хотя формально ПЦР и не относится к методам, подтверждающим диагноз ARN, имеется несколько сообщений о ее применимости для дифференциальной диагностики (с целью оптимизации лечения) [12]. ПЦР водянистой влаги позволяет идентифицировать этиологический агент ARN в 46,2—54,5% случаев [29], а по некоторым данным — и до 86,4%. Еще более чувствительным тестом на ДНК возбудителя является ПЦР биоптата стекловидного тела [29].

В настоящее время ПЦР стала более доступным методом, что позволило накопить много новых данных об ARN [13]. Более того, мультиплексная ПЦР-система, позволяющая проводить анализ на множество патогенов в небольшом объеме ВГЖ, показала свою эффективность при разных заболеваниях [36]. Используя эту систему в Японии у больных ARN, S. Sugita и соавторам удалось подтвердить этиологическую роль ВПГ-1, ВПГ-2 и VZV, но не других герпесвирусов и токсоплазмы [36].

При проведении больным с ARN ангиографии с индоцианином зеленым (ICG-ангиография) выявляются выраженные нарушения проницаемости сосудов (как пониженная, так и повышенная проницаемость). При аутофлюоресценции глазного дна (FAF) может быть выявлено ее снижение сигнала, связанное со скоплением субретинальной жидкости. После лечения область пониженной интенсивности сигнала FAF может быть окружена «венчиком» повышенной интенсивности из-за атрофии пигментного эпителия сетчатки [37].

Для классического ARN характерны сливной периферический ретинит [38], облитерирующий артериит и витриит. Бляшки Кирилейса при ARN можно видеть в одном глазу или в обоих (при двустороннем ARN) [32]. При обнаружении бляшек Кирилейса необходимо исключить ARN: осмотреть периферические отделы сетчатки, чтобы выявить очаги перенесенного ретинита и васкулита [39].

Хотя оптимального протокола лечения ARN пока не существует, не вызывает сомнений, что ранняя диагностика и своевременное начало лечения улучшают прогноз [14].

Лечение ARN включает внутривенное или интравитреальное введение противовирусных препаратов, ГКС и профилактическую лазерную демаркацию.

Препаратом выбора при лечении ARN является ацикловир для внутривенного введения в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием 800 мг каждые 8 ч в течение 6—14 нед. В течение нескольких дней после начала терапии выраженность ретинита уменьшается. При отсутствии противовирусной терапии продолжительность ретинита составляет 6—12 нед [9]. Внутривенное введение ацикловира улучшает долгосрочный прогноз, снижает риск поражения второго глаза и частоту развития слепоты. При этом не было выявлено связи вовлечения второго глаза с недостаточными дозами ацикловира [26], однако хорошо известна нефротоксичность ацикловира, проявляющаяся у 12—48% больных. В большинстве случаев она обратима при раннем выявлении и прекращении приема препарата [24].

В определенных случаях необходимо введение ганцикловира или фоскарнета в стекловидное тело. Также используются таблетированные препараты с повышенной биодоступностью — валацикловир и фамцикловир [24].

Отслойка сетчатки развивается у 20—50% больных, несмотря на противовирусную терапию (обычно после того, как миновала острая фаза ARN). Витреоретинальные тракции обычно приводят к разрывам на границах пораженной и интактной сетчатки [29].

Для профилактики потери зрения и отслойки сетчатки при ARN успешно применена комбинация системных противовирусных препаратов и интравитреального фоскарнета [40]. Введение фоскарнета в стекловидное тело снижает вероятность отслойки сетчатки [23].

Системное введение ГКС на исход болезни не влияет, но затягивает процесс выздоровления [25].

При тяжелом ARN для снижения риска отслойки сетчатки рекомендуют профилактическую лазеропексию (демаркацию) и раннюю витрэктомию [17, 26], однако эффективность лазерной фотокоагуляции и ранней витрэктомии для профилактики отслойки сетчатки остается спорной [26].

Судить об эффективности лазерной ретинопексии трудно еще и потому, что при более тяжелом ARN воспаление стекловидного тела препятствует выполнению процедуры, т.е. метод применим при более легких формах ARN, при которых прогноз по сохранению зрения и так благоприятный. Лазерная ретинопексия не позволяет предотвратить вторичную отслойку сетчатки и в том случае, если после процедуры площадь некроза продолжает увеличиваться, выходя за пределы выполненной лазером демаркационной линии [26].

Поздние осложнения ARN требуют хирургического лечения; оно требуется в 51,6% случаев. Основным показанием к хирургическому лечению является отслойка сетчатки (96,87%) [26].

Заключение

ARN — это редкое осложнение HZO, способное вызвать выраженное ухудшение зрения. Он может развиваться как при наличии, так и при отсутствии иммуносупрессии и может быть вызван VZV, HSV и иногда вирусом Эпштейна—Барр.

В типичных случаях ARN характеризуется периферическим некрозом всей толщи сетчатки, окклюзионной артериолярной ретинопатией и сопутствующей воспалительной реакцией стекловидного тела и в передней камере глаза. Чаще процесс односторонний. Пациент может жаловаться на снижение зрения, высыпания, боль в глазу, светобоязнь.

Диагноз ARN правомерен при наличии пяти признаков: как минимум один очаг некроза с четкими границами на периферии сетчатки, быстрое прогрессирование болезни при отсутствии противовирусной терапии, периферическое распространение некроза, окклюзионная васкулопатия с вовлечением артериол и выраженная воспалительная реакция в стекловидном теле и передней камере.

Диагноз может быть подтвержден в ранние сроки при исследовании ВГЖ методом ПЦР. При этом высокая вирусная нагрузка является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении сохранения зрения.

При отсутствии лечения ARN быстро прогрессирует. Риск отслойки сетчатки повышается при вовлечении всех квадрантов сетчатки или большой площади ее некроза.

Лечение ARN включает внутривенное или интравитреальное введение противовирусных препаратов (ацикловир, валацикловир, фамцикловир, ганцикловир или фоскарнет), местное применение ГКС и профилактическую лазерную коагуляцию.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.Р., А.П.

Сбор материала: А.Р., И.О.

Обработка материала: А.Р., И.О.

Написание текста: А.Р., А.П.

Редактирование: О.Х., А.П.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.