Тромботическая микроангиопатия (ТМА) — это клинико-морфологический синдром, характеризующий системное диссеминированное поражение микроциркуляторного русла (артерий малого калибра, артериол и капилляров) и представленный особым типом повреждения сосудов, который сочетает в себе тромбоз и воспаление сосудистой стенки. Это приводит к окклюзии просвета сосуда, вызывающей ишемическое повреждение различных органов и тканей [1—3]. Для всех ТМА характерна клиническая триада: неиммунная (Кумбс-негативная) микроангиопатическая гемолитическая анемия (МАГА), тромбоцитопения потребления (<150·109/л) и ишемическое повреждение органов [3]. МАГА характеризуется снижением уровня гемоглобина, значительным повышением концентрации лактатдегидрогеназы, резким снижением гаптоглобина, ретикулоцитозом, а также появлением в мазке периферической крови шизоцитов — фрагментированных эритроцитов (>1%), что подтверждает микроангиопатическую природу гемолиза [2, 4]. В зависимости от вовлеченного в патологический процесс сосудистого бассейна при ТМА могут поражаться почки, центральная нервная система, сердце, легкие, желудочно-кишечный тракт, кожа, орган зрения [2]. ТМА представляют собой этиологически гетерогенную группу заболеваний. Классическими типами первичной ТМА являются тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) и гемолитико-уремический синдром (ГУС), представленный наиболее часто встречающимся инфекционно-опосредованным STEC-ГУС (ранее — типичный ГУС) и редкой формой — атипичным ГУС (аГУС) [2]. Кроме того, существует целый ряд менее четко классифицированных вторичных ТМА, ассоциированных с применением некоторых лекарственных препаратов (хинин, блокаторы васкулоэндотелиального фактора роста и др.), злокачественной артериальной гипертензией, аутоиммунными заболеваниями, осложнениями беременности, злокачественными опухолями, трансплантацией стволовых клеток и солидных органов, вирусными инфекциями и т.д. [4, 5]. ТМА-ассоциированные заболевания являются ургентными состояниями с высокой летальностью при отсутствии лечения или неадекватной терапии. В основе всех ТМА лежит повреждение эндотелия сосудов микроциркуляторного русла с последующим образованием тромба, однако патогенетический механизм развития сосудистых нарушений различен, что определяет разные подходы к лечению этих заболеваний. За последние 20 лет достигнуты поразительные успехи в понимании молекулярных механизмов патогенеза разных клинических форм ТМА [6].
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
ТТП — орфанное заболевание, клиническая картина которого представлена ТМА: МАГА, выраженной тромбоцитопенией с возможным развитием тяжелого геморрагического синдрома, неврологическими нарушениями различной степени тяжести, нередко в сочетании с нарушением функции почек. Распространенность ТТП составляет от 6 до 29 случаев на 1 млн населения; женщины страдают в два раза чаще мужчин из-за риска возникновения ТТП во время беременности; пик заболеваемости приходится на третью декаду жизни [2, 7]. В 1952 г. E. Moschcowitz описал фатальное течение неизвестной болезни у 16-летней пациентки с анемией, лихорадкой, гемипарезом и комой. При аутопсии были обнаружены множественные тромбы в сосудах микроциркуляторного русла разных органов, включая сердце, головной мозг и почки [8]. Это клиническое наблюдение считается первым сообщением о ТТП, а сам термин «тромботическая тромбоцитопеническая пурпура» в медицинскую практику был введен в 1947 г. Полвека назад, еще до эры молекулярной диагностики этого заболевания, диагноз ТТП определяли по пентаде клинических признаков: лихорадка, тромбоцитопения, МАГА, неврологические нарушения, нарушения функции почек [7]. Однако клинические признаки ТТП изменчивы и сильно варьируют, поэтому диагностика ТТП по клинической картине ненадежна [2]. Ключевыми тестами лабораторной диагностики ТТП с 1998 г. являются определение активности и наличия ингибитора металлопротеазы ADAMTS-13, расщепляющей сверхкрупные мультимеры фактора фон Виллебранда, которые в физиологических условиях выделяются в кровоток сосудистым эндотелием и обладают выраженными протромбогенными свойствами. Таким образом, роль ADAMTS-13 состоит в ограничении микроциркуляторного тромбообразования. Развитие ТТП обусловлено абсолютным дефицитом ADAMTS-13, в большинстве случаев вызванным выработкой аутоантител к ADAMTS-13 (иммунная ТТП) либо (в 5% случаев) его генетическим дефектом (синдром Апшоу—Шульмана — врожденая ТТП). Снижение активности ADAMTS-13 до уровня <10% — надежный диагностический маркер ТТП. Главным методом лечения ТТП является плазмообмен, при котором удаляются аутоантитела к ADAMTS-13 и восполняется его недостаток. Применение терапевтического плазмообмена снизило смертность с 90 до 10—20% [2, 7, 9].
Поражение органа зрения при этом заболевании часто недооценивают, однако, по мнению J.A. Harris и соавт. [10], офтальмологические осложнения являются относительно частым явлением у пациентов с ТТП. По данным K.L. Hartley и M.S. Benz [11], распространенность глазной патологии при ТТП достигает 14%. S.P.B. Percival [12] подчеркивает частоту глазного поражения и важность ранней, в том числе офтальмологической, диагностики при этом заболевании. Спектр глазных проявлений при ТТП, так же как и при других ТМА, зависит от локализации сосудистого поражения и включает окклюзию сосудов сетчатки и хориоидеи, ретинальные и витреальные геморрагии, ватообразные очаги, экссудативные ретинальные повреждения, диффузную ретинальную ишемию, отслойку сетчатки, отек и неоваскуляризацию диска зрительного нерва (ДЗН), оптическую атрофию, паралич черепных нервов [12, 13].
Поражение глаз нередко выявляют в острой стадии либо через некоторое время от начала заболевания [14, 15]. Пациенты предъявляют жалобы на зрительные нарушения по типу amavrosis fugax, «затуманивание» зрения, затемнение поля зрения [13]. Поскольку в основе ТТП и ГУС лежит ТМА, клиническая картина этих заболеваний, в том числе и офтальмологическая, во многом похожа, поэтому нередко при симптомах системной ТМА до проведения лабораторных исследований обнаруженные изменения обозначают термином «ТТП/ГУС» для отражения диагностической неопределенности [9]. Так, R.C. Melton и R.F. Spaide [13] подчеркивают, что необходимо учитывать ТТП/ГУС, несмотря на редкость этих состояний, при вазоокклюзивном заболевании сетчатки в сочетании с неврологической симптоматикой, почечной недостаточностью и гематологическими нарушениями (анемией и/или тромбоцитопенией). Офтальмологическое обследование, по мнению авторов, может играть ключевую роль в своевременной диагностике с целью улучшения прогноза заболевания.
Частыми глазными проявлениями ТТП являются симптомы поражения хориоидеи. Хориоидальная циркуляция представляется более уязвимой по сравнению с ретинальной, вероятно, по причине замедленного кровотока и большего объема крови в хориоидее, что создает условия для оседания тромбоцитарных эмболов [13]. При офтальмоскопии обнаруживают серозные ретинальные повреждения (СРП), множественные желтые географические плакоидные пятна на уровне ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и внутренней хориоидеи, гиперфлюоресцирующие в среднюю фазу флюоресцентной ангиографии, которые могут представлять собой инфаркт РПЭ в результате окклюзии хориокапилляров [13]. СРП при ТТП в большинстве случаев бывают двусторонними и ассоциированными с сопутствующей артериальной гипертензией. K.L. Hartley и M.S. Benz [11] считают, что гипертензия способствует ретинальному повреждению у пациентов с ТТП. Однако J.A. Harris и соавт. [10] сообщают об одностороннем СРП при ТТП с разрывом РПЭ без гипертензии. Авторы предполагают другие механизмы наряду с гипертензией, которые приводят к ретинальным повреждениям при ТТП. S.R. Lambert и соавт. [16] связывают патогенез развития СРП с повышением перфузионного давления вследствие гипертензии в сочетании с повреждением сосудов хориоидеи мультимерами фактора фон Виллебранда, что приводит к разрыву РПЭ. В настоящее время прогноз зрительных функций при СРП, ассоциированном с ТТП, представляется хорошим [11, 13, 17, 18]. Соответствующее системное лечение заболевания приводит к рассасыванию экссудативных изменений сетчатки и постепенному полному восстановлению зрительных функций.
При ТТП возможно тяжелое поражение органа зрения в виде массивной, преимущественно билатеральной ретинальной окклюзии с последующей неоваскуляризацией, витреальными геморрагиями, отслойкой сетчатки и атрофией зрительного нерва [19, 20].
Некоторые авторы сообщают о поражении органа зрения при ТТП в виде ишемической пурчерподобной ретинопатии (ППР) [12, 21]. В 1910 г. O. Purtscher впервые сообщил о ретинопатии в виде кровоизлияний и белых поверхностных очагов у двух пациентов с тяжелой травмой головы [22]. Впоследствии ППР была описана и при других травмах — компрессионной травме туловища и переломах длинных костей. Подобные офтальмоскопические изменения при различных нетравматических состояниях (панкреатит, эмболизация амниотической жидкостью, системные васкулиты и др.) и обозначаются термином «пурчерподобная ретинопатия». Диагноз ППР сопровождает мультисистемную органную недостаточность и, следовательно, предвещает неблагоприятный прогноз. Основным патогенетическим основанием является эмболизация ретинальной циркуляции воздухом, жиром, фибрином, тромбоцитами и лейкоцитами [23]. В большинстве случаев ППР обнаруживаются инфаркты слоя нервных волокон сетчатки в виде ватообразных очагов, интраретинальные геморрагии, отек макулярной зоны и ДЗН [23]. Однако поражение органа зрения в виде ишемической ППР возможно при сочетании ТТП с другими заболеваниями, в клинических случаях диагностической неопределенности (ТТП/ГУС) также непонятна причина ППР [21].
Гемолитико-уремический синдром
В большинстве (90%) случаев ГУС ассоциирован с продуцирующей шига-токсин кишечной палочкой Escherichia coli (серотип 0157:Н7 или 0104:Н4) и манифестирует признаками острой кишечной инфекции, нередко с кровавой диареей. Эта форма называется STEC-ГУС (от англ. shiga toxin-producing Escherichia coli, STEC), или «типичный ГУС» [2]. Заражение происходит в результате приема загрязненной пищи или воды, передачи от человека к человеку или контакта с сельскохозяйственными животными. Шига-токсин, выделяемый Escherichia coli, благодаря прямому цитотоксическому эффекту индуцирует каскад тромбогенных и воспалительных изменений микрососудистого эндотелия и мезангиальных клеток с преимущественным поражением почек вследствие тканевого тропизма шига-токсина к эндотелию клубочков почек [6]. Положительный анализ кала или ректального мазка, а также исследование крови на наличие шига-токсина подтверждают диагноз STEC-ГУС [3]. Лечение пациентов со STEC-ГУС включает терапию острого почечного повреждения, переливание эритроцитной массы в случае тяжелой анемии. Поскольку при STEC-ГУС шига-токсин Escherichia coli является преходящим триггером ТМА, после удаления последнего на фоне поддерживающей терапии обычно происходит спонтанная ремиссия заболевания [2].
У небольшой части пациентов с ГУС (5—10%) признаки инфекции отсутствуют. В этих случаях подозревают аГУС, также называемый комплемент-опосредованным ГУС [2]. аГУС — хроническое системное заболевание генетической природы, в основе которого лежит неконтролируемая активация альтернативного пути комплемента (АПК), ведущая к генерализованному тромбообразованию в сосудах микроциркуляторного русла (комплемент-опосредованная ТМА) [1]. Система комплемента является фундаментальным компонентом врожденного иммунитета человека, которая ответственна за лизис и элиминацию чужеродных микроорганизмов и собственных апоптотических клеток. Она состоит из более чем 30 белков — регуляторов плазмы и клеточной поверхности. Система комплемента активируется тремя путями: классическим, лектиновым и альтернативным. Все пути ведут к целевой элиминации чужеродного агента двумя механизмами: фагоцитозом и прямым лизисом в результате воздействия так называемого мембраноатакующего комплекса. АПК в физиологических условиях постоянно активирован, но реакция его строго контролируется комплемент-регуляторными белками, среди которых самый важный — CFH [4]. В основе патогенеза аГУС лежит хроническая неконтролируемая активация АПК, в результате которой происходит гибель собственных клеток и повреждение органов. Причиной активации АПК чаще всего являются мутации генов белков-регуляторов — CFH, CD46, CFI, С3, CFB, реже антитела к CFH [9]. Наиболее частая генетическая аномалия при аГУС (у 20—30% пациентов) — мутации CFH [4]. Наличие мутаций приводит к функциональному или реже к количественному дефициту регуляторных протеинов, что и обусловливает неконтролируемую активацию комплемента [4]. Однако в соответствии с теорией «множественного удара» для развития патологического процесса необходимо сочетание генетической предрасположенности и так называемых комплемент-активирующих состояний, к которым относятся осложнения беременности (преэклампсия, HELLP-синдром), аутоиммунные заболевания, злокачественная гипертензия, инфекции и др. [2].
Генетический скрининг нарушений комплемента обеспечивает диагностическую и прогностическую информацию, но примерно половина пациентов с аГУС не имеют выявленных генетических нарушений [9].
В настоящее время нет общепринятых исследований для измерения глобальной активности АПК. Определение уровней С3, С4 в плазме крови неспецифично для аГУС и прогностически ненадежно [2, 9]. Таким образом, аГУС — это диагноз исключения первичных (STEC-ГУС и ТТП) и вторичных форм ТМА [2].
Для выяснения формы острой ТМА важны тест на шига-токсин и определение активности ADAMTS-13, а также знание комплемент-активирующих состояний. Биопсия почки является диагностически показательным тестом для обнаружения признаков ТМА, однако это крайне опасная процедура, которая сама по себе может быть триггером дальнейшего развития заболевания [2]. Распространенность аГУС составляет 0,2—0,4 случая на 1 млн населения. Среди пациентов с аГУС преобладают взрослые, хотя заболевание описано и у новорожденных, и у стариков [4, 5]. Классическая клиническая триада аГУС представлена МАГА, тромбоцитопенией и острым почечным повреждением. аГУС характеризуется острым началом и неблагоприятным прогнозом [4, 5, 24]. Особенно тяжело протекает ТМА при акушерском аГУС в послеродовом периоде, когда триггерами заболевания являются осложнения беременности [24]. Экстраренальные проявления встречаются более чем у половины пациентов с аГУС. ТМА, ассоциированная с аГУС, поражает многие органы и системы — периферическую и центральную нервную систему, желудочно-кишечный тракт, сердце, кожу, легкие, а также глаза [4, 25].
Плазмотерапия в виде трансфузии свежезамороженной плазмы или, предпочтительнее, плазмообмена оставалась первой линией лечения аГУС до 2010 г. [4]. Новая эра терапии аГУС началась в сентябре 2011 г. с внедрением в клиническую практику препарата экулизумаб.
Экулизумаб представляет собой рекомбинантное человеческое моноклональное антитело класса IgG, которое, обладая высокой аффинностью к C5-компоненту комплемента, блокирует его, предотвращая таким образом формирование цитотоксического мембраноатакующего комплекса и, следовательно, дальнейшую активацию терминального пути комплемента. В результате терапии экулизумабом в индукционном режиме достигается клинико-лабораторная ремиссия аГУС с полным купированием всех проявлений ТМА: восстановлением гематологических показателей, нормализацией функции почек и других жизненно важных органов [1, 5, 24].
В доступной офтальмологической литературе мы не нашли сообщений о достоверно ассоциированном с шига-токсином поражении органа зрения при STEC-ГУС. Среди экстаренальных проявлений STEC-ГУС чаще наблюдаются неврологические, гастроинтестинальные и кардиоваскулярные нарушения. В ретроспективном исследовании глазных проявлений педиатрического ГУС V. Sturm и соавт. [26] дифференциальная диагностика STEC-ГУС и аГУС базировалась на наличии или отсутствии диарейной продромы (D+ ГУС и D- ГУС). Однако диарея является одним из наиболее частых комплемент-активирующих состояний, «запускающих» аГУС в 30% случаев. Для верификации диагноза STEC-ГУС необходимо исследование кала или крови на наличие шига-токсина [3].
В литературе представлены описания клинических наблюдений офтальмологических нарушений, ассоциированных с другой формой ГУС — аГУС [26—33]. Повреждение органа зрения, рассматриваемое как редкое проявление этого заболевания, может быть серьезным его осложнением. В ретроспективном исследовании E.H. Phillips и соавт. [9] сообщают о зрительных нарушениях у 7% пациентов.
Глазные проявления аГУС отличаются полиморфизмом. Поражение органа зрения варьирует по степени тяжести от изолированных ретинальных, витреальных и хориоидальных геморрагий до билатеральных окклюзий артерий и вен сетчатки и ишемической ППР [27, 32, 33]. В дальнейшем могут развиваться ишемические осложнения в виде ретинальной неоваскуляризации и атрофии зрительного нерва, прогрессирующего субретинального фиброза. Возможно развитие офтальмоплегии с диплопией в результате паралича глазодвигательных мышц.
В большинстве случаев повреждение органа зрения, ассоциированное с аГУС, происходит во время острой стадии заболевания, причем глазное нарушение может быть первым его симптомом [30]. Однако глазная манифестация возможна и во время рецидива заболевания [33]. A. Larakeb и соавт. [32] отмечают, что при аГУС в условиях постоянной активации АПК поражение органа зрения может развиваться на любой стадии заболевания.
Пациенты предъявляют жалобы преимущественно на резкое снижение остроты зрения, «затуманивание» и выпадения поля зрения, боль в глазу и диплопию [25, 30]. Однако острота зрения может оставаться высокой даже при тяжелом глазном поражении [28, 31].
Кроме изолированных глазных симптомов при аГУС обнаруживают двусторонние окклюзии центральной артерии сетчатки и тромбозы центральной вены сетчатки с массивными витреальными, пре- и интраретинальными кровоизлияниями [27, 33]. Однако большинство исследователей сообщают о преимущественно билатеральном повреждении органа зрения при аГУС в виде ППР [26—31]. Наиболее вероятный патогенез ППР при аГУС — нарушение ретинальной и/или хориоидальной микроциркуляции в результате комплемент-опосредованного повреждения сосудистого эндотелия с последующей активацией тромбоцитов и коагуляционного каскада и образованием микротромбов [29]. В исходе ППР возможны как полное восстановление зрительных функций, так и развитие частичной атрофии зрительного нерва, неоваскуляризации ДЗН и рубеоза радужки, которые требуют дополнительной лазеркоагуляции сетчатки [26].
Высокоэффективным методом лечения не только гематологических и ренальных, но и глазных нарушений при аГУС является системная таргетная терапия экулизумабом [27—31]. Лечение экулизумабом приводит к быстрой нормализации глазных нарушений, даже в случаях тяжелого и длительного зрительного дефицита [27, 29]. Под влиянием системной терапии экулизумабом присходит быстрое улучшение зрительных функций, уменьшение размера ватообразных очагов, ретинальных кровоизлияний, регрессия макулярного отека и ишемических зон сетчатки [28—31]. Эффективность экулизумаба при аГУС, в том числе и при глазном поражении, подтверждает комплемент-опосредованный патогенез этого заболевания [29]. Степень эффективности препарата зависит от сроков начала лечения [5, 24].
Заключение
Как было продемонстрировано, для ТТП и аГУС характерно поражение органа зрения по ишемическому типу в результате вероятной ТМА в микроциркуляторном русле глазного яблока. Билатеральные обширные окклюзии артерий и вен сетчатки, а также ППР свидетельствуют о тяжелом течении основного заболевания. Клиническая картина глазных проявлений ТТП и аГУС похожа, однако для аГУС более характерно поражение органа зрения в виде ишемической ППР, что, вероятно, обусловлено хронической неконтролируемой активацией АПК при этом расстройстве. Своевременное начало терапии основного заболевания (плазмотерапии при ТТП и таргетной терапии экулизумабом при аГУС) приводит в большинстве случаев к полному восстановлению зрительных функций. Необходим тщательный офтальмологический осмотр пациентов с предполагаемыми диагнозами этих заболеваний. Офтальмологи могут связывать характерные глазные изменения с наличием системной микроангиопатии, помогая ранней диагностике и лечению этой тяжелой патологии. С другой стороны, необходимо систематическое офтальмологическое мониторирование пациентов с аГУС, учитывая хроническую неконтролируемую активацию АПК при данном заболевании.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.