Наследственные оптические нейропатии (НОН) — орфанные митохондриальные заболевания, характеризующиеся безболезненным снижением зрения на обоих глазах. Причиной НОН являются мутации в митохондриальной и ядерной ДНК, в результате которых возникает наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ), аутосомно-доминантная оптическая нейропатия (АДОН) или аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН). Несмотря на многообразие генетических форм НОН, развитие заболевания во всех случаях обусловлено нарушением митохондриального биогенеза [1], которое в результате приводит к морфологическим изменениям, дегенерации и апоптозу ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) и их аксонов. ГКС — наиболее уязвимая структура при НОН, они первыми вовлекаются в патологический процесс уже в самом начале заболевания. Изменения в слое ГКС могут определяться еще на доклинической стадии, а обнаружение структурных изменений, как правило, считается одним из признаков конверсии заболевания, т.е. перехода его из бессимптомной формы в форму с клиническими проявлениями [2].
При НОН в большей степени поражаются волокна папилломакулярного пучка, что обусловливает снижение центрального зрения и появление центральных скотом. Для выявления степени нарушения зрительных функций определяют остроту зрения (ОЗ), наличие и выраженность дефектов полей зрения, оценивают состояние цветового зрения (ЦЗ). Однако все эти методы носят субъективный характер, а низкая ОЗ и наличие центральных скотом могут существенно повлиять на получение значимых результатов [3].
Для комплексной оценки функциональной активности сетчатки и зрительного нерва применяют электрофизиологические методы исследования (ЭФИ), такие как электроретинография (ЭРГ), в частности, паттерн-ЭРГ (ПЭРГ) и зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) [4—6].
Однако оба этих метода требуют определенных условий проведения исследования [3, 7]. Потенциалы, регистрируемые при методе ЗВП, генерируются зрительной корой головного мозга и позволяют судить о функционировании зрительного анализатора в целом. ПЭРГ отражает активность ГКС, но при ее регистрации часто обнаруживаются артефакты, если у пациентов есть повреждения в средних или наружных слоях сетчатки. Кроме того, для выполнения этого исследования пациент должен обладать достаточной ОЗ для устойчивой фиксации взора. В случае с пациентами с НОН это зачастую малоосуществимо из-за наличия центральных или центроцекальных скотом [7, 8].
Считается, что при выполнении общей ЭРГ электрические потенциалы регистрируются в основном от фоторецепторов, биполярных клеток и клеток Мюллера [7]. Однако в исследованиях W. Spileers и соавт. [9] было выявлено, что ГКС генерируют медленный отрицательный потенциал, который фиксируется при регистрации фотопической ганцфельд-ЭРГ сразу после b-волн. Этот компонент получил название фотопического негативного ответа (ФНО). Позже S. Viswanathan и соавт. [8] подтвердили, что ФНО возникает именно в слое ГКС.
Параметры регистрируемого ФНО не зависят от качества фиксации взора и от рефракции пациента, что является явным преимуществом перед такими ЭФИ, как ЗВП и ПЭРГ. В связи с тем что ФНО является частью общей ЭРГ, возможна одновременная регистрация a- и b-волн, что позволяет также оценить функциональное состояние средних и наружных слоев сетчатки [7]. Регистрация ФНО осуществляется преимущественно с использованием красных вспышек на синем фоне [8], однако A. ElGohary и соавт. [10] показали, что использование белых вспышек на белом фоне также оправданно для адекватной оценки функционального состояния ГКС.
Регистрация и анализ ФНО могут иметь прогностическую ценность для оценки функциональных особенностей внутренних слоев сетчатки при патологиях, затрагивающих ГКС, таких как оптические нейропатии, в частности, НОН. Кроме того, результаты последних исследований показывают, что оценка ФНО является многообещающим методом для определения конверсии заболевания, т. е. перехода его из субклинической стадии в стадию с клиническими и морфологическими изменениями [2].
Субъективные ЭФИ функционального состояния зрительного анализатора: порог электрической чувствительности (ПЭЧ), лабильность зрительного анализатора (ЛЗА), а также такой психофизический метод, как определение критической частоты слияния мельканий (КЧСМ), в совокупности с другими ЭФИ имеют большое значение в диагностике и определении степени повреждения ГКС и зрительного нерва при НОН.
Цель исследования — изучить возможности электрофизиологических и психофизических методов исследования в оценке функциональных особенностей ГКС и зрительного нерва при НОН.
Материал и методы
Обследовано 63 пациента (57 мужчин и 6 женщин; 124 глаза) с НОН и генетически подтвержденным диагнозом НОНЛ, АДОН и АРОН. Среди них у 21 человека была мутация m.11778G>A, у 10 — m.3460G>A, у четырех — m.14484T>C, у двух — m.4171C>A, у двух — m.13513 G>A, также было по одному пациенту с мутациями m.3635G>A, m.3472Т>С, m.13379A>G, m.14597A>G; 17 пациентов — с гомозиготной мутацией с.152 A>G p.(Y51C) яДНК; три — с мутациями в гене OPA1 (c.266G>A, c.2850delT, c.1577T>C) в гетерозиготном состоянии. У двух пациентов морфофункциональное состояние оценивали на одном глазу: в связи с перенесенным хориоретинитом на парном глазу у первого пациента с мутацией m.3460G>A и состоянием после перенесенной операции по поводу отслойки сетчатки на парном глазу у второго пациента с m.11778G>A.
Помимо стандартной визометрии по таблице Головина—Сивцева использовали Фрейбургский тест (Freiburg Visual Acuity Test, FrACT). Результат исследования рассчитывался автоматически в виде десятичных и логарифмических значений (по шкале LogMAR).
ЦЗ проверяли по полихроматическим таблицам Е.Б. Рабкина, оценивали количество прочитанных из 27 возможных таблиц.
Статическую и кинетическую компьютерную периметрию (КП) выполняли по программе для низкой ОЗ Low Vision Center (LVC, объект 5 мм) и по нейроофтальмологической программе (N1, объект 3 мм) на периметре Octopus 900 (Interzeag AG, Швейцария). Оценивали индексы КП: MS (Mean sensitivity) — средний показатель световой чувствительности, MD (Mean defect) — средний дефект световой чувствительности.
Оптическую когерентную томографию выполняли на приборе RTVue-100 (Optovue, США). Пациентам проводилось сканирование в режиме линейных сканов (cross line), карты толщины сетчатки в режиме ММ5, сканирование диска зрительного нерва (протоколы ONH и 3D Disc) и карты толщины комплекса ГКС (ГКС, нервные волокна и внутренний плексиформный слой; протокол GCC — Ganglion Cell Complex). Также оценивались показатели уровня фокальных и глобальных потерь ГКС (FLV и GLV соответственно). Показатель FLV (уровень фокальных потерь) определялся как среднее значение отклонения от нормативных значений для областей с существенными значениями потерь. Показатель GLV (уровень глобальных потерь) определяется как сумма всех относительных дефектов, нормализованная к общей площади карты измерений, т.е. усредненный по площади процент потерь КГК, и применим при диагностике диффузных потерь КГК. Помимо этого оценивали среднюю толщину слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) в перипапиллярной зоне и отдельно по секторам. В статистический анализ данных показателей включали пациентов с длительностью заболевания не менее 1,5 года.
Всем пациентам проводили исследование ПЭЧ, проводимости зрительного нерва (ЛЗА) и критической частоты слияния мельканий (КЧСМ) по стандартной методике на электроофтальмометре Lametesk (Россия).
Зрительные вызванные корковые потенциалы на вспышку (вЗВП) и паттерн (пЗВП) с угловыми размерами стимула 1,0° и 0,3° регистрировали на универсальной электрофизиологической установке Tomey EP-1000 (Multifocal, Германия), программы «ЗВП вспышка» и «ЗВП стандарт». Вначале проводили исследование пЗВП, при отсутствии регистрации которых осуществляли вЗВП. Анализировали наличие и степень отклонения параметров от нормы.
У 24 пациентов (46 глаз) оценивали динамику перечисленных показателей до и через 1 год после начала терапии. Все пациенты в этой группе помимо стандартной энерготропной, метаболической и нейротрофической терапии (в том числе 90 мг идебенона ежедневно), назначаемой при диагнозе НОН, получали митохондриально-адресованный антиоксидант — пластохинонилдецилтрефинилфосфония бромид (ПДТФ) в виде глазных капель в концентрации 155 нг/мл по 1—2 капли 2—3 раза в день в течение 1 года для лечения сопутствующего синдрома «сухого глаза». Глазные капли с активным веществом ПДТФ зарегистрированы в Российской Федерации (регистрационный номер ЛП-001355 от 13.12.2011) по показаниям: синдром сухого глаза и катаракта. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИГБ» РАМН (протокол №6 заседания локального биомедицинского этического комитета от 01.12.2014). От всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие.
У 33 пациентов (66 глаз) регистрировали фотопическую (колбочковую) ЭРГ по стандартной методике, оценивали амплитуду и латентность ФНО.
В группу контроля было включено 20 человек (40 глаз) без офтальмопатологии. Группы пациентов и контроля были однородны по возрасту (критерий Колмогорова—Смирнова; p>0,1).
Статистический анализ результатов проводили с использованием непараметрических статистических методов (критерий Манна—Уитни, критерий Уилкоксона, ранговая корреляция по Спирмену). Описательная статистика приведена в виде средних и стандартных отклонений.
Результаты
Изучение вЗВП и пЗВП проводили у всех пациентов с НОН. ЗВП на паттерн 1,0° удалось выполнить 12 пациентам (24 глаза), из них 9 пациентам (17 глаз) — на паттерн 0,3°. У остальных пациентов основные пики пЗВП не регистрировались, им было проведено исследование вЗВП (табл. 1). По функциональным показателям две группы пациентов, разделенных по типу проведенного исследования (пЗВП или вЗВП), значимо различались по ОЗ (p<0,00000), количеству читаемых полихроматических таблиц (p<0,00000), среднему показателю световой чувствительности, который определяли по программе LVC (p<0,01) и N1 (p<0,02). Таким образом, возможность регистрации пЗВП обусловлена более высокими зрительными функциями, свидетельствующими о большей сохранности ГКС и зрительного нерва.
Таблица 1. Показатели зрительных функций у пациентов с НОН в зависимости от вида регистрируемых ЗВП
| Виды и параметры ЗВП | Количество глаз | Значение параметра ЗВП | ОЗ | Количество прочитанных полихроматических таблиц | Световая чувствительность, дБ |
| P100 пЗВП: | |||||
| паттерн 1,0° латентность, мс | 24 | 111,22±11,59, 96,80/138,50 | 0,54±0,42, 0,02/1,0 | 15,50±9,33, 0/27 | LVC* (18 глаз) 21,5±8,82, 5,20/32,0 N1 (6 глаз) 21,57±2,66, 17,10/24,00 |
| амплитуда, мкВ | — | 9,83±4,17, 2,40/17,60 | — | — | — |
| паттерн 0,3° латентность, мс | 17 | 124,00±7,55, 113,90/137,10 | 0,66±0,40, 0,02/1,00 | 17,79±9,43, 0/27 | LVC (11 глаз) 26,10±6,42, 8,00/32,00 N1 (6 глаз) 21,57±2,66, 17,10/24,00 |
| амплитуда, мкВ | — | 10,93±7,31, 3,70/32,40 | — | — | — |
| P2 вЗВП: | |||||
| латентность, мс | 96 | 121,37±17,34, 80,30/165,70 | 0,11±0,19, 0,01/0,80 | 4,92±5,03, 0,00/20,0 | LVC (76 глаз) 17,08±9,45, 0,50/31,60 N1 (20 глаз) 13,66±4,28, 7,4/25,5 |
| амплитуда, мкВ | — | 9,96±4,27, 80,30/165,70 | — | — | — |
Примечания. Здесь и далее данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение, min/max; * — программы статической периметрии: LVC — программа для низкой ОЗ, N1 — нейроофтальмологическая программа.
Анализ латентности и амплитуды пика Р2 вЗВП и Р100 пЗВП выявил статистически значимое различие между показателями у пациентов с НОН в сравнении с аналогичными показателями группы контроля на уровне p<0,0001—0,00000.
Выявлена корреляция высокой и средней силы между латентностью пика Р100 на паттерн 1,0°/0,3° и средней толщиной перипапиллярного СНВС (K=–0,74/–0,67; p<0,001), средней толщиной комплекса ГКС (K=-0,82/-0,72; p<0,001), глобальными (K=0,8/0,7; p<0,001) и фокальными потерями ГКС (K=0,7/0,6; p<0,001). Корреляция меньшей силы выявлена между латентностью пика Р2 вЗВП и толщиной СНВС (K= –0,34; p<0,001), фокальными потерями ГКС, FLV (K=0,24; p<0,005). В отношении показателей зрительных функций получена корреляция между латентностью пика Р100 на паттерн 1,0° и ОЗ (K= –0,41; p<0,05), количеством читаемых цветовых таблиц (K= –0,52; p<0,01) и дефицитом световой чувствительности (K=0,66; p<0,01), а также между латентностью пика Р100 вЗВП и ОЗ (K= –0,27; p<0,01), дефицитом световой чувствительности (K=0,24; p<0,01). Наиболее высокие зрительные функции отмечены у пациентов, которым удалось зарегистрировать пЗВП на оба размера паттерна (1,0° и 0,3°), хотя и с увеличенной латентностью пика Р100.
Оценку ЗВП на вспышку 24 пациентам (46 глаз) на фоне терапии антиоксидантами с ПДТФ проводили на основании показателей латентности и амплитуды пика Р100, так как он является наиболее устойчивым и регулярно регистрируемым. Сравнивали динамику между данными, полученными перед началом исследования и через 12 мес, отдельно для групп с длительностью заболевания ≤1,5 года, от 1,5 года до 5 лет и >5 лет (табл. 2). После 1 года применения ПДТФ значимое снижение латентности пика Р100 было получено только в группе с длительностью заболевания ≤1,5 года на момент начала лечения (p<0,05), что согласуется с более выраженным улучшением ОЗ, ЦЗ и показателей КП у пациентов этой группы. Через год группа с длительностью заболевания ≤1,5 года значимо отличалась по латентности пика Р2 ЗВП на вспышку от двух других групп (p<0,01 и p<0,05).
Таблица 2. Динамика показателей вЗВП на фоне терапии ПДТФ в зависимости от длительности заболевания на момент начала лечения
| Длительность заболевания, годы (число глаз) | Срок наблюдения, мес | Латентность P2, мс | Амплитуда P2, мкВ | ОЗ LogMAR |
| ≤1,5 (n=17) | 0 | 121,74±20,24, 90,00/165,70 | 9,79±2,76, 4,70/15,20 | 1,59±0,50, 0,52/2,30 |
| 12 | 111,14±19,20*, 85,40/158,00 | 10,83±5,70, 4,30/26,50 | 1,24±0,48***, 0,40/2,01 | |
| 1,5—5 (n=15) | 0 | 127,10±14,11, 98,00/142,80 | 11,47±9,38, 3,90/43,90 | 1,60±0,49, 1,60/2,20 |
| 12 | 129,29±15,09, 94,50/146,30 | 9,43±3,17, 4,60/16,60 | 1,32±0,62*, 0,07/2,25 | |
| >5 (n=14) | 0 | 123,52±11,14, 102,50/142,30 | 16,77±5,70, 5,70/25,30 | 1,35±0,26, 0,97/2,00 |
| 12 | 125,67±11,09, 103,00/145,80 | 13,19±5,68, 1,90/22,40 | 1,15±0,15**, 0,75/1,45 |
Примечание. Внутригрупповая значимость (относительно базовых показателей): * — p<0,05; ** — p<0,01; *** — p<0,001.
ЗВП на паттерн (паттерны 1,0° и 0,3°) не регистрировались у подавляющего большинства пациентов данной группы. Через год после лечения у трех больных (шесть глаз) удалось получить ранее не регистрируемые основные пики пЗВП, у трех пациентов (три глаза) отмечено уменьшение латентности пика Р100 пЗВП. Такая невысокая доля улучшения значений пЗВП связана с тем, что образующегося разрежения в центральной скотоме достаточно для повышения ОЗ, но все еще недостаточно для того, чтобы получить устойчивые изменения параметров пЗВП, что согласуется у таких пациентов также с низкой положительной динамикой показателей КП. При анализе динамики показателей ЗВП на фоне лечения ПДТФ не отмечено ее зависимости от вида генетического дефекта.
При ЭФИ в группе пациентов, которым проводилась терапия ПДТФ, до лечения в большинстве случаев отмечено резко выраженное снижение ЛЗА, ПЭЧ внутренних слоев сетчатки по сравнению с нормальными значениями. Уровень КЧСМ во всех случаях был резко снижен, что согласуется с наличием у этих пациентов центральной скотомы. После лечения отмечено статистически незначимое увеличение КЧСМ (в среднем на 3—4 Гц) и ЛЗА, а также снижение ПЭЧ внутренних слоев сетчатки. Между показателями КЧСМ, ЛЗА и ОЗ (LogMAR) была выявлена средняя и высокая обратная корреляция только в группе пациентов с наименьшей длительностью заболевания в начале исследования (K= –0,63 и –0,71; p<0,05) и через 1 год после инстилляций ПДТФ (K= –0,79 и –0,75; p<0,05). Средней силы прямая корреляция между ОЗ и ПЭЧ была выявлена в группе пациентов с наименьшей длительностью заболевания через 1 год (K=0,62; p<0,05).
Фотопическую ЭРГ и оценку ФНО однократно провели 32 пациентам (64 глаза). ОЗ пациентов с НОН на момент исследования составила 0,29±0,36 (диапазон 0,005/1,00) при длительности заболевания 56,85±47,69 мес (диапазон 5,53/193,07 мес) от начала заболевания (табл. 3).
Таблица 3. Характеристика пациентов и морфофункциональные показатели у пациентов с НОН
| Показатель | Пациенты с НОН | Пациенты с НОН | Группа контроля | |
| Vis ≤0,1 | Vis ≥0,13 | |||
| Возраст начала заболевания, лет | 22,80±7,06, 9,11/39,12 | 24,48±6,36, 15,70/39,12 | 20,65±7,45, 9,11/39,10 p<0,03 | — |
| Длительность заболевания, мес | 56,85±47,69, 5,53/193,07 | 58,31±51,48, 5,53/193,07 | 45,76±42,17, 18,90/193,07 | — |
| Количество пациентов/глаз | 32/64 | 18/35 | 15/29 | 10/20 |
| ОЗ | 0,29±0,36, 0,005/1,00 | 0,04±0,03, 0,01/0,1 | 0,60±0,34, 0,13/1,00 *p<0,000000 | — |
| Количество читаемых полихроматических таблиц Е.Б. Рабкина | 9,59±8,36, 0,00/27,00 | 4,53±4,18, 0,00/16,00 | 15,34±8,25, 0,50/27,00 p<0,000000 | — |
| MS, световая чувствительность, дБ | 19,32±8,18, 3,00/32,00 | 16,13±7,57, 3,00/28,40 | 23,18±7,25, 5,00/32,00 p<0,0002 | — |
| Латентность ФНО, мс | 67,83±4,30, 62,00/79,00 | 67,71±3,88, 62,00/76,00 | 67,97±4,82, 63,00/79,00 | 64,28±5,37, 54,00/73,00 **p<0,05 |
| Амплитуда ФНО, мкВ | 22,53±12,48, 6,50/60,00 | 18,83±9,49, 6,50/40,00 | 27,59±14,26, 8,00/60,00 p<0,01 | 32,72±12,73, 18,00/60,00 |
| Латентность пика Р2 вЗВП, мс | 123,65±16,51, 87,80/165,70 | 124,20±14,89, 87,80/142,80 | 122,30±20,73, 100,00/165,70 | 105,57±13,89, 86,40/125,00 p<0,003 |
| Амплитуда пика Р2 вЗВП, мкВ | 10,10±4,37, 4,20/19,70 | 10,61±4,23, 4,20/19,70 | 8,85±4,69, 4,30/16,30 | 21,13±4,18, 4,90/28,00 p<0,000003 |
| КЧСМ, Гц | 31,39±7,04, 13,00/41,00 | 27,86±5,71, 13,00/39,00 | 35,19±6,39, 14,00/41,00 p<0,00002 | 45,61±1,82, 43,00/50,00 p<0,000000 |
| ПЭЧ, мкА | 91,65±64,90, 43,00/300,00 | 110,21±79,32, 45,00/300,00 | 70,96±34,75, 43,00/168,00 p<0,02 | 42,11±4,28, 35,00/50,00 p<0,000000 |
| ЛЗА, Гц | 30,30±7,78, 14,00/42,00 | 26,41±6,0, 14,00/39,00 | 34,48±6,44, 18,00/42,00 p<0,00006 | 45,11±2,32, 41,00/50,00 p<0,000000 |
| Average RNFL, средняя толщина перипапиллярного СНВС, мкм: | 69,43±12,71, 54,82/109,32 | 63,37±6,14, 54,82/76,29 | 74,64±14,465, 5,19/109,32 p<0,001 | 110,58±8,09, 100,85/132,60 p<0,000000 |
| S, верхний сектор, мкм | 86,63±18,75, 68,50/166,50 | 78,36±8,57, 68,50/104,50 | 92,88±22,706, 9,00/166,50 p<0,007 | 133,53±16,42, 112,00/168,00 p<0,000000 |
| N, носовой сектор, мкм | 58,92±16,01, 31,00/95,00 | 52,18±12,02, 31,00/78,50 | 64,72±16,914, 2,00/94,50 p<0,003 | 80,78±4,99, 68,00/88,00 p<0,002 |
| I, нижний сектор, мкм | 87,50±17,32, 62,00/157,50 | 79,64±8,21, 62,00/97,00 | 94,28±20,197, 1,00/157,50 p<0,002 | 136,00±15,50, 118,50/169,50 p<0,000000 |
| T, височный сектор, мкм | 44,44±7,85, 30,50/68,50 | 42,2±6,40, 30,50/57,50 | 46,26±8,60, 31,00/68,50 p<0,05 | 92,06±10,82, 77,50/115,50 p<0,000000 |
| Avg. GCC, средняя толщина комплекса ГКС, мкм | 65,38±7,95, 45,84/87,94 | 63,66±6,65, 55,56/77,84 | 66,86±8,76, 45,84/87,94 | 98,78±7,09, 89,69/118,51 p<0,000000 |
| FLV, объем фокальных потерь,% | 12,13±3,14, 6,13/19,63 | 12,68±2,90, 6,13/19,00 | 11,67±3,30, 7,44/19,63 | 0,34±0,39, 0,00/1,53 p<0,000000 |
| GLV, объем глобальных потерь,% | 30,84±8,92, 2,50/51,67 | 31,81±7,02, 17,04/43,04 | 29,14±10,10, 2,50/51,67 | 2,63±2,29, 0,06/7,70 p<0,000000 |
Примечания. * — в столбце указан уровень статистической значимости разницы между группами пациентов с Vis≤0,1 и Vis≥0,13; ** — в столбце указан уровень статистической значимости разницы между группой пациентов с высокой ОЗ (Vis≥0,13) и контрольной группой.
При сравнительном анализе показателей ФНО пациентов и группы контроля были выявлены статистически значимые различия амплитуды (p<0,004) и латентности (p<0,02).
Выявлена корреляция между амплитудой ФНО пациентов и ОЗ (К=0,28; p<0,05), показателем средней световой чувствительности MS (К=0,5; p<0,005), ЦЗ (К=0,51; p<0,001), ЛЗА (К=0,51; p<0,001), КЧСМ (К=0,51; p<0,001). У пациентов с длительностью заболевания >1,5 года обнаружена корреляция между амплитудой ФНО и средней толщиной перипапиллярного СНВС (К=0,51; p<0,01), толщиной СНВС в верхнем (К=0,47; p<0,01), назальном (К=0,46; p<0,05), нижнем секторах (К=0,42; p<0,05). Корреляции между амплитудой ФНО и показателями комплекса ГКС получено не было.
Известно, что в некоторых случаях через несколько месяцев или лет у пациентов с НОН и выраженными структурными изменениями может происходить спонтанное восстановление зрения. Так, в исследуемой группе пациентов на момент обследования ОЗ ≤0,1 была отмечена в 35 глазах, ОЗ 0,13—1,0 — в 29 глазах.
При сравнении показателей амплитуды и латентности ФНО пациентов с НОН с ОЗ ≤0,1 и ОЗ ≥0,13 получены статистически значимые различия по амплитуде ФНО (p<0,01; см. табл. 3). При сравнении структурных показателей данных групп у пациентов с длительностью заболевания ≥1,5 года выявлены различия по средней толщине СНВС и отдельно по всем квадрантам на уровне p<0,006—0,00003, различия по комплексу ГКС не были установлены. Из табл. 3 видно, что для пациентов с частично восстановленной ОЗ характерны значимо лучшие электрофизиологические и функциональные показатели.
При сравнении данных пациентов с высокой ОЗ (≥0,13) и группы контроля не выявлено различий по показателям амплитуды ФНО при выраженных различиях толщины СНВС и комплекса КГК, а также показателей вЗВП, ПЭЧ, ЛЗА и КЧСМ, что, вероятно, и свидетельствует о хорошем функциональном ответе именно ГКС у пациентов с восстановленной ОЗ, несмотря на выраженные структурные потери как комплекса ГКС, так и СНВС.
Однако было замечено, что у трех пациентов (5 глаз) с ОЗ ≥0,13 амплитуда ФНО оставалась низкой, практически не отличающейся от таковой у пациентов с ОЗ ≤0,1. При анализе других функциональных показателей было обнаружено, что, несмотря на высокую ОЗ, количество читаемых цветовых таблиц, а также световая чувствительность были значительно ниже, чем у других пациентов с ОЗ ≥0,13 (табл. 4). Таким образом, можно предположить, что ФНО является показателем, отражающим суммарно все зрительные функции. При анализе структурных показателей также выявлена разница по средней толщине перипапиллярного СНВС и комплекса ГКС, а также СНВС в верхнем и назальном секторах (см. табл. 4). У 12 пациентов (24 глаза) с высокими зрительными функциями (ОЗ, MS, ЦЗ) получена корреляция амплитуды ФНО с ГКС (К=0,47; p<0,05) и показателем глобальных потерь, GLV (К= –0,44; p<0,05), а также ЛЗА (К=0,63; p<0,005) и КЧСМ (К=0,55; p<0,05).
Таблица 4. Морфофункциональные показатели пациентов с НОН с ОЗ ≥0,13
| Показатель | ЦЗ. Количество прочитанных таблиц | p | |
| Читает <8 (5 глаз) | Читает ≥8 (24 глаз) | ||
| ОЗ | 0,53±0,27, 0,25/0,8 | 0,62±0,36, 0,13/1,0 | 0,74 |
| MS, световая чувствительность, дБ | 12,20±8,41, 5,00/22,20 | 27,85±5,27, 18,50/32,00 | 0,003 |
| Количество прочитанных цветовых таблиц | 3,40±2,48, 0,50/6,00 | 17,75±6,78, 8,00/27,00 | 0,0006 |
| Амплитуда ФНО, мкВ | 13,14±4,22, 8,00/20,00 | 30,67±13,63, 9,00/60,00 | 0,002 |
| Average RNFL, средняя толщина СНВС, мкм | 60,82±4,28, 55,19/66,9 | 74,64±14,46, 58,43/109,3 | 0,007 |
| S, верхний сектор, мкм | 73,00±5,33, 69,00/81,5 | 92,88±22,70, 70,50/166,5 | 0,002 |
| N, носовой сектор, мкм | 48,80±5,48, 42,00/56,0 | 64,72±16,91, 42,00/94,5 | 0,01 |
| Avg.GCC, средняя толщина комплекса ГКС, мкм | 57,71±10,03, 45,84/67,5 | 68,76±7,35, 55,19/87,9 | 0,03 |
Таким образом, у пациентов с относительно высокой ОЗ не было выявлено статистически значимых отличий в толщине комплекса ГКС по сравнению с пациентами с низкой ОЗ: в обеих группах пациентов толщина ГКС значительно ниже нормальных значений (см. табл. 3). Однако между этими двумя группами пациентов получена статистически значимая разница по амплитуде ФНО, что, по-видимому, свидетельствует о лучшей функциональной активности сохраненных ГКС у пациентов с НОН. В то же время и пациенты с высокой ОЗ не являются однородной группой. Пациенты с суммарно высокими зрительными функциями (ОЗ, MS, ЦЗ) статистически значимо отличаются от пациентов с высокой ОЗ, но с низкими показателями ЦЗ и световой чувствительности как по структурным показателям СНВС и комплекса ГКС, так и по амплитуде ФНО (см. табл. 4). Показатели ЗВП этих пациентов не удалось сравнить в силу малого количества наблюдений: в пЗВП выполнено в двух случаях и вЗВП — в трех.
Обсуждение
Современные ЭФИ позволяют выявлять нарушения зрительных функций при повреждении зрительного нерва на ранних стадиях заболевания, а также дают возможность на основании количественных критериев оценивать динамику дисфункций зрительного пути, что важно при наблюдении хронического течения НОН.
ЭФИ — мощный инструмент объективной оценки функций зрительного нерва и зрительных путей. Клинически данные ЭФИ должны использоваться вместе с исследованием зрительных функций и структурной оценкой СНВС и ГКС.
Регистрация и анализ ФНО также имеют высокую значимость для оценки функциональных особенностей внутренних слоев сетчатки, в первую очередь при оптических нейропатиях с первичным и преимущественным поражением ГКС, таких как НОН.
Ранее снижение амплитуды ФНО было установлено у пациентов с заболеваниями, поражающими ГКС, такими как глаукома [8, 11—13], атрофия зрительного нерва [13], идиопатическая внутричерепная гипертензия [14], окклюзия центральной вены [15] и артерии сетчатки [16], непролиферативная диабетическая ретинопатия [17, 18].
С помощью такого диагностического метода, как ЭРГ, можно визуализировать электрические потенциалы клеток сетчатки, возникающие на световой стимул, исследовать их функции, а оценка ФНО при регистрации фотопической (колбочковой) ЭРГ позволяет оценить функциональные способности ГКС у пациентов с НОН.
В 2017 г. группа английских исследователей под руководством A. Majander описала снижение амплитуды ФНО у 13 пациентов с подтвержденным диагнозом НОНЛ [19]. В том же году в исследовании R. Karanjia и соавт. [20] было описано снижение амплитуды ФНО у шести пациентов с мутацией m.11778/ND4, а также у 17 носителей этой мутации без клинических проявлений, все пациенты в этом исследовании были из одной семьи. ФНО регистрировали с использованием красного (640 нм) стимула с пятью уровнями мощности стимула на синем (450 нм) фоне. В 2021 г. R. Karanjia и соавт. [3] повторили исследование на более широкой выборке пациентов, не состоящих в родственных связях, с различными мутациями, ассоциированными с развитием НОНЛ, с целью оценки функции ГКС с помощью регистрации ФНО. Была выполнена общая ЭРГ с регистрацией ФНО с использованием красного (640 нм) стимула на синем (470 нм) фоне. Амплитуда ФНО была измерена от базовой линии до нижней точки потенциала. В ходе исследования также была выявлена связь между амплитудой ФНО и общей толщиной КГК макулярной области. Среди прочего, полученные результаты исследования показали, что амплитуда ФНО снижена и у носителей мутаций с нормальным зрением, в то время как при проведении ОСТ структурных изменений КГК выявлено не было.
Как показало наше исследование и ряд исследований других авторов, анализ показателей ФНО позволяет оценить функциональное состояние ГКС. Выявлена корреляция результатов ФНО и других показателей, таких как ОЗ, средняя световая чувствительность MS, толщина перипапиллярного СНВС и комплекса ГКС. По сравнению с другими ЭФИ, такими как ПЭРГ и пЗВП, регистрация ФНО имеет определенные преимущества: не требуется коррекции рефракционных нарушений, фиксации взора пациента при выполнении исследования.
Заключение
Электрофизиологические и психофизические показатели отражают функциональное состояние и зрительного нерва, и комплекса ГКС у пациентов с НОН. Учитывая возможность восстановления зрения на фоне выраженных структурных нарушений, электрофизиологические показатели, наравне с ОЗ, КП и ЦЗ, являются основными методами обследования пациентов с НОН. Выявлено значимое уменьшение латентности пика Р2 вЗВП после 1 года применения ПДТФ в группе с длительностью заболевания ≤1,5 года на момент начала лечения. Амплитуда ФНО отражает функциональное состояние комплекса ГКС у пациентов с НОН, а у пациентов с высокими зрительными функциями она коррелирует со структурными изменениями комплекса ГКС и СНВС.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Н.Ш., И.Р., М.С., Е.К.
Сбор и обработка материала: Н.Ш., И.Р., Н.А., Н.Ж., Ю.М., Т.Н., М.Ш., Е.Г.
Написание текста: Н.Ш., И.Р., Т.Н.
Редактирование: Т.Н., Т.К., П.Ц., К.Л., Е.Г., Е.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.