Злокачественная артериальная гипертензия (ЗАГ) — это орфанное ургентное жизнеугрожающее состояние, характеризующееся синдромом тяжелой артериальной гипертензии со стойким повышением уровня диастолического артериального давления, достигающего у большинства пациентов 140 мм рт.ст. и выше [1]. В 1914 г. F. Volhard и Th. Fahr впервые описали синдром ЗАГ как тяжелую и быстро прогрессирующую артериальную гипертензию, а также представили клинико-морфологическую картину нефропатии, развивающейся при этом синдроме [2]. Основной причиной ЗАГ на протяжении многих лет считалась нелеченая или резистентная к терапии артериальная гипертония. Однако благодаря результатам последних исследований оказалось, что примерно у каждого четвертого пациента, госпитализированного с диагнозом ЗАГ, выявляют тромботическую микроангиопатию (ТМА) [3]. ТМА — это клинико-морфологический синдром, представляющий собой особый вариант системного ишемического поражения микроциркуляторного русла (МЦР), в основе которого — тромбоз и воспаление стенки сосудов различных органов и тканей [4]. ЗАГ может быть причиной и следствием ТМА, вопрос о первичности этих состояний до сих пор остается нерешенным.

Причины ТМА разнообразны, но клинические проявления при этом одинаковы, к ним относятся тромбоцитопения потребления, микроангиопатическая гемолитическая анемия и ишемическое поражение различных органов (почек, сердца, головного мозга, глаз и т.д.). Лабораторными признаками микроангиопатического гемолиза, а следовательно, и активности ТМА являются повышение уровня лактатдегидрогеназы и снижение уровня гаптоглобина в сыворотке крови, наличие шизоцитов (фрагментированных эритроцитов) в периферической крови, превышающее 1% [5].

Для верификации диагноза при наличии всех составляющих синдрома ТМА морфологическое подтверждение не требуется. Однако в случаях неясных или при так называемых неполных ТМА, когда отсутствуют тромбоцитопения или, реже, микроангиопатический гемолиз, необходимо проведение нефробиопсии. Поражение почек при злокачественной гипертензии как раз и относится к ситуациям, при которых гематологические нарушения могут отсутствовать, а причина острой ренальной дисфункции неясна. В таких случаях единственным способом диагностики может служить биопсия почки. Однако у пациентов с ЗАГ нефробиопсия представляется крайне опасной процедурой вследствие возможного кровотечения по причине трудно контролируемого артериального давления и тромбоцитопении. Невозможность в большинстве случаев проведения нефробиопсии при ЗАГ затрудняет своевременное установление диагноза и определение дальнейшей тактики лечения.

Известно, что системные сосудистые заболевания, к которым относится ЗАГ, имеют тесную связь с ретинальной микроциркуляцией, а глаз человека представляется доступным для безопасного осмотра сетчатки и ее сосудистой сети. Поэтому патологические изменения ретинальных сосудов давно рассматривают в качестве биомаркеров системных сосудистых заболеваний. Микроциркуляция почек и глаза имеет сходное строение, а результаты исследований подтверждают связь между наличием патологии почек и изменениями на глазном дне. Так, в исследовании J. Juan и соавторов выявлена зависимость между прогрессированием хронической болезни почек и развитием ретинопатии [6]. До недавнего времени визуализация сосудистых изменений сетчатки осуществлялась с помощью метода флюоресцентной ангиографии. Однако для выполнения флюоресцентной ангиографии необходимо внутривенное введение контрастного вещества, кроме того, с помощью этого метода нельзя послойно визуализировать сосудистые сплетения сетчатки [7]. Неинвазивное исследование ретинальных сосудов стало возможным благодаря применению оптической когерентной томографии с функцией ангиографии (ОКТА), которая позволяет количественно оценить данные об отдельных сосудистых сплетениях сетчатки: поверхностное и глубокое ретинальные сплетения, обеспечивающие кислородом внутренние и средние слои сетчатки, а также хориокапилляры, питающие наружные слои сетчатки. ОКТА является безопасным методом исследования, позволяющим оценить наличие и степень поражения микроциркуляции сетчатки [8, 9].

В научной литературе представлены единичные сообщения клинических наблюдений поражения органа зрения при ЗАГ с применением метода ОКТА [10, 11]. Результаты этих работ иногда противоречивы, сообщения об анализе данных ОКТА при ТМА, ассоциированной с ЗАГ, в научной литературе отсутствуют.

Цель исследования — оценить ретинальную микроциркуляцию, по данным ОКТА, у пациентов с ТМА, ассоциированной с ЗАГ.

Материал и методы

В ФГБНУ «НИИ ГБ» обследованы 7 пациентов (14 глаз) с диагнозом ТМА, ассоциированной с ЗАГ. Средний возраст составил 41,6±6,1 года (6 мужчин, 1 женщина). Все пациенты находились на стационарном лечении в отделении нефрологии ГБУЗ «ГКБ им. А.К. Ерамишанцева ДЗМ» и направлены для обследования в ФГБНУ «НИИ ГБ». Группу контроля составили 7 здоровых лиц (14 глаз) соответствующего пола и возраста с уровнем артериального давления (АД) в пределах нормальных значений и не имеющие заболевания почек в анамнезе.

У 2 пациентов исследуемой группы уровень максимального систолического АД достигал 290—270 мм рт.ст., у 4 — 260—240 мм рт.ст., у 1 — 220 мм рт.ст.; уровень максимального диастолического АД составил у 1 пациента 200 мм рт.ст., у 4 — 160—150 мм рт.ст., у 2 — 140 мм рт.ст. Длительность заболевания — от 1 года до 4 лет.

По данным биохимического анализа крови, у всех пациентов отмечено нарушение функции почек, которое проявлялось азотемией в виде повышения уровня креатинина в сыворотке крови (603,14±210,62 ммоль/л, референсные значения 44—115 ммоль/л) и снижением расчетной скорости клубочковой фильтрации (48,57±14,72 мл/мин, референсные значения 90—120 мл/мин). На заместительной почечной терапии (гемодиализ) находились 2 пациента.

Синдром ТМА подтвержден у всех пациентов путем проведения биопсии почки, выявившей сочетание признаков острой и хронической ТМА в виде отека эндотелиальных клеток и тромбоза капилляров клубочков, миоинтимальной пролиферации и фиброза интимы вплоть до полной облитерации и тромбов в просвете мелких артерий и артериол (рис. 1). Лабораторные признаки активности ТМА (снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов, повышение уровня лактатдегидрогеназы сыворотки крови, наличие шизоцитов в периферической крови) обнаружены лишь у 3 пациентов исследуемой группы.

Рис. 1. Гистологическая картина биоптата почки пациента с тромботической микроангиопатией при злокачественной артериальной гипертензии.

Отек эндотелиальных клеток, гломерулярный тромбоз.

Помимо стандартного офтальмологического обследования всем пациентам проведена ОКТА (REVO, Optopol Technology Sp. z o.o, Польша). Оценивали качественные и количественные показатели кровотока макулярной области сетчатки (зона сканирования 6×6 мм): площадь фовеальной аваскулярной зоны (ФАЗ) (мм), относительную сосудистую плотность (Vessel Density, VD, %) и относительную скелетонизированную плотность (Vessel Skeleton Density, VSD, %). Данные показатели измеряли отдельно в глубоком и поверхностном сосудистых сплетениях и разделили их по локализации на общую плотность всей измеряемой зоны, центральную плотность, плотность по квадрантам (верхний, нижний, носовой и височный). Все квадранты разделены на внутренние (соответствующие парафовеолярной зоне) и наружные (соответствующие перифовеолярной зоне).

Материалы исследования подвергнуты статистической обработке с использованием методов параметрического и непараметрического анализа. Накопление, корректировка, систематизация исходной информации и визуализация полученных результатов осуществлены в электронных таблицах Microsoft Office Excel 2016. Статистический анализ проведен с использованием программы IBM SPSS Statistics v.26 (разработчик — IBM Corporation, США). В случае описания количественных показателей, имеющих нормальное распределение, полученные данные объединяли в вариационные ряды, в которых проводили расчет средних арифметических величин (M) и стандартных отклонений (SD), границ 95% доверительного интервала (95% ДИ). При сравнении средних показателей, рассчитанных для связанных выборок, использовали парный t-критерий Стьюдента. С целью изучения связи между явлениями, представленными количественными данными, распределение которых отличалось от нормального, использовали непараметрический метод — расчет коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Оценку статистической значимости корреляционной связи осуществляли с помощью t-критерия. Если рассчитанное значение t было меньше критического при заданном числе степеней свободы и уровне значимости, делали вывод об отсутствии статистической значимости взаимосвязи, если больше, — то корреляционную связь считали статистически значимой.

Результаты

Жалобы на снижение зрения обоих глаз предъявляли 4 пациента, у 3 пациентов жалобы отсутствовали. Максимально корригированная острота зрения обоих глаз составила: 1,0—0,8 (3 пациента), 0,7—0,6 (2 пациента), 0,5 (2 пациента). При проведении биомикроскопии переднего отрезка глаза патологические изменения не выявлены. Уровень внутриглазного давления на момент осмотра был в пределах нормы (16±3,712 мм рт.ст.). При офтальмоскопии у всех пациентов выявлены различные симптомы билатеральной гипертонической нейроретинопатии (рис. 2): симптом артериовенозного перекреста II—III степени (100%), очаги твердых экссудатов (85,7%) и интраретинальные кровоизлияния в макуле (12,3%), «ватообразные» очаги в макуле и перипапиллярно (24,6%), отек диска зрительного нерва (24,6%). Данные представлены в виде доли (%) от числа пациентов.

Рис. 2. Фотография глазного дна пациента Д. с тромботической микроангиопатией при злокачественной артериальной гипертензии.

Симптом артериовенозного перекреста III степени (черная рамка), твердые экссудаты в макуле (синяя стрелка), отек диска зрительного нерва (желтая стрелка).

При анализе качественных показателей данных ОКТА у всех пациентов исследуемой группы выявлены признаки билатерального диффузного обеднения капиллярного русла и локальные ишемические зоны в глубоком и поверхностном сплетениях сетчатки, патологическая извитость сосудов (рис. 3, а—в), а также локальные зоны снижения VD и VSD (рис. 3, г, д).

Рис. 3. Результат ОКТА глубокого сплетения пациента Н. с тромботической микроангиопатией при злокачественной артериальной гипертензии.

а — фотография глазного дна; б — ангиография глубокого сосудистого сплетения, в — фотография глазного дна в инфракрасном излучении: ишемические зоны и участки обеднения капиллярного русла (желтые стрелки); участки снижения плотности сосудов и кровотока (черные стрелки); г — сосудистая плотность, VD; д — скелетонизированная сосудистая плотность, VSD.

При проведении ОКТА в мозаичном режиме отмечена билатеральная патологическая штопорообразная извитость сосудов поверхностного и глубокого сплетений у всех пациентов исследуемой группы (рис. 4, а, б).

Рис. 4. Результат ОКТА (а — правого глаза, б — левого глаза) в мозаичном режиме пациента С. с тромботической микроангиопатией при злокачественной артериальной гипертензии.

Патологическая извитость сосудов на уровне глубокого и поверхностного сосудистых сплетений (желтая рамка), ишемические зоны (красные стрелки).

При анализе количественных показателей ОКТА при ТМА, ассоциированной с ЗАГ, по сравнению со здоровыми участниками группы контроля (табл. 1) статистически значимых различий средних параметров площади ФАЗ и VD поверхностного и глубокого сплетений сетчатки в макулярной области не было (p>0,05). Однако снижение показателя общей VD глубокого ретинального сплетения у пациентов группы ТМА при ЗАГ приближалось к статистически значимому уровню по сравнению со здоровыми участниками группы контроля (p=0,07).

Таблица 1. Количественные показатели ОКТА больных с ТМА, ассоциированной с ЗАГ и у пациентов группы контроля

Примечание. Данные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD); * — p<0,05; n — количество глаз; VD — относительная сосудистая плотность; VSD — относительная скелетонизированная плотность; ФАЗ — фовеальная аваскулярная зона; ТМА — тромботическая микроангиопатия; ЗАГ — злокачественная артериальная гипертензия.

В поверхностном сплетении сетчатки наблюдали статистически значимое повышение центральной VD (p=0,015), а также центральной VSD (p=0,012) у пациентов исследуемой группы по сравнению с лицами группы контроля. Снижение центральной VD и центральной VSD глубокого ретинального сплетения было статистически незначимым (p>0,05).

При поквадрантном анализе сосудистой плотности глубокого ретинального сплетения обнаружено статистически значимое снижение VD в верхнем (p=0,031), нижнем (p=0,028), носовом (p=0,016) и височном (p=0,041) внутренних квадрантах, а также в нижнем наружном квадранте (p=0,004) у пациентов группы ТМА при ЗАГ по сравнению со здоровыми участниками группы контроля. В исследуемой группе также снижена VSD носового внутреннего квадранта глубокого сплетения сетчатки (p=0,007). При поквадрантном анализе сосудистой плотности поверхностного ретинального сплетения в исследуемой и контрольной группах статистически значимых различий не было (p>0,05).

При проведении корреляционного анализа данных ОКТА и некоторых клинических проявлений ТМА при ЗАГ выявлена статистически значимая прямая связь расчетной скорости клубочковой фильтрации с показателями VD внутреннего височного и нижнего наружного квадрантов глубокого ретинального сплетения (p<0,05), а также статистически значимая прямая связь уровня гемоглобина сыворотки крови с VD внутреннего височного квадранта глубокого сплетения, p<0,05 (табл. 2). С другими лабораторными проявлениями ТМА, такими как снижение содержания тромбоцитов в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, статистически значимой связи не было (p>0,05), как и с повышением уровня креатинина, по данным биохимического анализа крови. Кроме того, изменения VD глубокого ретинального сплетения не имели статистически значимой корреляции с продолжительностью заболевания и уровнем максимального систолического и диастолического АД.

Таблица 2. Влияние некоторых клинических проявлений ТМА при ЗАГ и длительности заболевания на количественные данные ОКТА

Примечание. * — p<0,05; r — коэффициент ранговой корреляции Спирмена; VD — относительная сосудистая плотность; ЛДГ — лактатдегидрогеназа.

Обсуждение

В настоящее время диагностика синдрома ТМА имеет ряд сложностей, в особенности у пациентов с ассоциированной ЗАГ. Связано это в первую очередь с тем, что лабораторные признаки ТМА обнаруживают не у всех пациентов, а проведение биопсии почки опасно ввиду наличия трудно контролируемой артериальной гипертензии и тромбоцитопении. В обследуемой группе ТМА при ЗАГ лишь у 3 пациентов наблюдали снижение уровня гемоглобина и тромбоцитов, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, а также шизоциты в периферической крови. Развитие новых неинвазивных высокотехнологичных методов диагностики дает возможность поиска экстраренальных проявлений ТМА у пациентов, которым проведение нефробиопсии противопоказано. Метод ОКТА позволяет неинвазивно, безопасно и быстро исследовать МЦР сетчатки и хориоидеи при различных сосудистых заболеваниях с возможностью количественной оценки перфузии глаза [12]. Изменения МЦР сетчатки, полученные по данным ОКТА, могут быть начальными признаками заболевания еще до появления клинических симптомов поражения сетчатки. Так, в исследовании D. Hua и соавторов при артериальной гипертензии (АГ) без ретинопатии обнаружено статистически значимое снижение сосудистой плотности поверхностного сплетения сетчатки в макулярной области и расширение ФАЗ, причем изменения ОКТА усугублялись при увеличении продолжительности АГ [13]. Авторы считают, что ОКТА является перспективным методом мониторинга микрососудистых изменений сетчатки и прогнозирования повреждения конечных органов-мишеней при АГ.

В научной литературе представлены единичные сообщения о поражении органа зрения при ТМА-ассоциированных заболеваниях, представляющих собой ишемическое повреждение сетчатки и зрительного нерва [14, 15], отличительной особенностью которых является внезапное снижение остроты зрения, вплоть до его потери, и зачастую связанных с наличием у пациентов ЗАГ [10, 15]. Подобные проявления при ЗАГ обусловлены острым ишемическим поражением хориоидеи и последующей серозной отслойкой пигментного эпителия.

В нашей работе впервые проведено исследование изменений МЦР сетчатки при ТМА, ассоциированной с ЗАГ, с применением метода ОКТА. В исследование включены пациенты, у которых почечная ТМА верифицирована путем нефробиопсии. По данным ОКТА при ТМА, ассоциированной с ЗАГ, обнаружено статистически значимое снижение сосудистой плотности во всех внутренних, а также в нижне-наружном квадрантах глубокого сосудистого сплетения макулярной области сетчатки. Изменения глубокого сосудистого слоя сетчатки при ОКТА часто выявляют у пациентов с АГ [16, 17]. S. Donati и соавторы сообщают о статистически значимом снижении перфузионной плотности глубокого капиллярного сплетения (ГКС) у пациентов с впервые выявленной АГ, что свидетельствует о наличии изменений МЦР сетчатки на уровне ГКС уже на ранней стадии заболевания [17]. Причиной большей уязвимости ГКС сетчатки по сравнению с поверхностным сосудистым сплетением, возможно, являются различные структурные паттерны, перфузия и уровни сопротивления потоку крови.

В нашем исследовании обращает на себя внимание отсутствие статистически значимого снижения в глубоком сплетении показателя VD у пациентов исследуемой группы по сравнению с показателями участников группы контроля при наличии локального поквадрантного статистически значимого снижения сосудистой плотности, что может быть проявлением повреждения МЦР сетчатки мозаичного характера вследствие очагового микротромбообразования. Участки снижения сосудистой плотности и наличие ишемических зон глубокого сосудистого сплетения, выявленные при качественном анализе данных ОКТА, по нашему мнению, также могут быть результатом тромбообразования в сосудах сетчатки при системной ТМА, ассоциированной с ЗАГ.

Ряд исследователей сообщают о статистически значимом увеличении площади ФАЗ при АГ [13, 17]. D. Hua и соавт. [13] предполагают наличие порочного круга при хронической АГ: существование длительной АГ воздействует на структуру и функцию МЦР сетчатки, что приводит к развитию атрофических процессов, уменьшению толщины сетчатки, обусловливая уменьшение потребности в кислороде и снижение уровня кровотока в ретинальных сосудах. Однако в клиническом наблюдении B. Dogan и соавторов не обнаружено увеличение площади ФАЗ, по данным ОКТА, за все время наблюдения пациента с ЗАГ [10]. В нашем исследовании мы также не обнаружили статистически значимого увеличения площади ФАЗ на уровне как поверхностного, так и глубокого сплетений, что может быть связано с небольшим количеством обследованных пациентов с ТМА при ЗАГ.

J. Pascual-Prieto и соавторы сообщают о статистически значимом снижении макулярной перфузионной плотности, по данным ОКТА, при АГ не только в глубоком, но и в поверхностном сплетении сетчатки [16]. D. Hua и соавторы обнаружили статистически значимое снижение сосудистой плотности при АГ без ретинопатии лишь в поверхностном ретинальном сплетении в отсутствие снижения плотности глубокого сплетения [13]. С другой стороны, B. Dogan и соавторы в результате ОКТА не выявили снижения сосудистой плотности как поверхностного, так и глубокого ретинальных сплетений при обследовании пациента с ЗАГ [10].

В нашем исследовании выявлено парадоксальное статистически значимое увеличение показателей центральной VD и VSD поверхностного сплетения сетчатки у пациентов исследуемой группы по сравнению со здоровыми участниками группы контроля. В работе D. Hua и соавторов обнаружили статистически значимое повышение перипапиллярной сосудистой плотности у пациентов с АГ без ретинопатии, что, по их мнению, может быть связано с ограничением перфузии и депонированием крови, а также с увеличением венозного сопротивления по причине утолщения стенки сосуда и сужения его просвета [13]. Однако наша работа имеет ограничение по небольшому числу наблюдений ТМА, ассоциированной с ЗАГ, что предполагает необходимость проведения дальнейших научных исследований на большем числе пациентов.

Известно, что активность системной ТМА определяется уровнем ее лабораторных клинических показателей: микроангиопатической гемолитической анемией (снижением уровня гемоглобина и гаптоглобина, повышением концентрации лактатдегидрогеназы, а также появлением шизоцитов в периферической крови) и тромбоцитопенией [18]. В результате нашего исследования обнаружена статистически значимая прямая корреляционная связь показателя VD внутреннего височного квадранта глубокого сплетения сетчатки с уровнем гемоглобина сыворотки крови, что может свидетельствовать об увеличении ишемии сетчатки на уровне глубокого сосудистого сплетения при активации системной ТМА, ассоциированной с ЗАГ. При корреляционном анализе также выявлена статистически значимая прямая корреляционная связь показателя VD нижненаружного и внутренневисочного квадрантов глубокого ретинального сплетения и уровня расчетной скорости клубочковой фильтрации, что, вероятно, является еще одним подтверждением взаимосвязи структурно-функциональных и микроциркуляторных особенностей почек и глаз.

Мы не обнаружили устойчивых корреляционных связей между показателями VD сосудистых комплексов и продолжительностью заболевания, а также уровнем как систолического, так и диастолического АД, что также может быть связано с недостаточным количеством пациентов в нашем исследовании.

В настоящее время методом выбора для диагностики и оценки степени гипертонической ретинопатии является офтальмоскопия. Однако офтальмоскопия имеет ряд ограничений, среди которых невозможность исследования глубоких слоев сетчатки. Метод ОКТА позволяет неинвазивно, количественно и послойно оценить МЦР сетчатки при различной сосудистой патологии. J. Pascual-Prieto и соавторы с помощью ОКТА обнаружили статистически значимое снижение перфузионной плотности макулярной области при повышении уровня АД и увеличении степени кардиоваскулярного риска при АГ [16]. Авторы считают, что ОКТА может быть дополнительным методом визуализации при оценке кардиоваскулярного риска при АГ. S. Donati и соавторы также рассматривают метод ОКТА в качестве потенциального мультидисциплинарного инструмента для ранней диагностики и мониторинга некоторых системных заболеваний [17]. Ранее поражение глаза при ЗАГ описывали с точки зрения острой ишемии хориоидеи, которая может приводить к экссудативной отслойке сетчатки и резкому снижению остроты зрения [13]. В настоящий момент с учетом ассоциации данного заболевания с ТМА необходим анализ поражения МЦР различных органов, в том числе глаза, с применением новых высокотехнологичных методов исследования, к которым относится ОКТА, в целях ранней диагностики и своевременной терапии этого жизнеугрожающего состояния.

Заключение

В результате нашего исследования ретинального сосудистого русла при тромботической микроангиопатии, ассоциированной со злокачественной артериальной гипертонией, с применением метода оптической когерентной томографии с функцией ангиографии обнаружены симптомы поражения микроциркуляторного русла сетчатки, преимущественно на уровне глубокого сосудистого сплетения мозаичного характера. В связи с подтверждением посредством нефробиопсии тромботической микроангиопатии почек у обследованных пациентов и наличием анатомического сходства строения микроциркуляторного русла почек и глаз можно предположить, что обнаруженные с помощью оптической когерентной томографии с функцией ангиографии изменения являются симптомами генерализации тромботической микроангиопатии на микроциркуляторное русло сетчатки при злокачественной артериальной гипертонии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: В.Ш., Н.К., Т.С., Т.Б.

Сбор и обработка материала: Е.К., М.Д.

Статистическая обработка данных: Е.К.

Написание текста: Е.К.

Редактирование: В.Ш., Н.К., Т.С., М.Б.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.