Пигментный ретинит (ПР) — редкое наследственное заболевание, обусловленное множеством различных генетических мутаций и их сочетаниями, что предопределяет широкий диапазон его фенотипических (клинических) проявлений. Причиной нарастающего снижения зрительных функций является прогрессирующая дегенерация фоторецепторов (ФР) и пигментного эпителия (ПЭ) сетчатки. Классическая клиническая картина ПР складывается из никталопии, сужения периферических границ поля зрения (ПЗ), характерных изменений на глазном дне (отложения пигмента в виде «костных телец», уменьшения количества и сужения сосудов, восковидной бледности диска зрительного нерва). Обычно заболевание манифестирует в молодом возрасте (до 35 лет), имеет двусторонние проявления, по мере своего развития часто приводит к инвалидизации пациента [1—4].

В клинической практике нередко встречаются варианты нетипичного течения ПР: позднее начало (в возрасте старше 50—60 лет), отсутствие характерных жалоб и офтальмоскопических признаков или их односторонние проявления, незначительные изменения ПЗ [3—7]. Отклонения от типичной клинической картины заболевания затрудняют и увеличивают по времени процесс установления диагноза. Такие пациенты проходят множество исследований с целью исключения разных причин нарушений зрения: консультации невролога, нейрохирурга, магнитно-резонансную томографию, компьютерную томографию головы и зрительного нерва, обследование на глаукому; они испытывают трудности с получением инвалидности. Актуальной проблемой в таких случаях является сокращение сроков установления точного диагноза.

Наиболее современным методом исследования морфологии сетчатки в зоне макулы является оптическая когерентная томография (ОКТ), при помощи которой оценивают количественные (толщина, объем) и качественные (изменения структуры различных слоев) параметры [8, 9]. Однако данные ОКТ позволяют лишь косвенно судить о степени функциональной сохранности сетчатки.

Информативными методами функциональной оценки сетчатки помимо визометрии являются статическая и кинетическая компьютерная периметрия (КП), исследование цветового зрения (ЦЗ), электрофизиологические исследования.

Общепринятым стандартом доказательной диагностики при подозрении на ПР считается электроретинография (ЭРГ). Патогномоничным признаком ПР в сочетании с соответствующей клинической картиной и анамнестическими данными является «нерегистрируемая» или «угасающая» палочко-колбочковая ганцфельд-электроретинограмма (гЭРГ) [4, 10]. Однако гЭРГ, представляющая собой суммарный биопотенциал всей площади сетчатки, не позволяет оценить ответ ее центральной зоны, начальные изменения биоэлектрических процессов [4, 5]. В то же время состояние зрительных функций в пределах центральных 30° ПЗ в наибольшей степени влияет на качество жизни и сохранение работоспособности пациента.

До недавнего времени отсутствовали методы этиологического и патогенетического лечения ПР, однако в последние 10—15 лет существенно увеличилось количество исследований генетических мутаций, обусловливающих наследственные заболевания сетчатки, а также способов их коррекции, в том числе методами генной инженерии [11—13]. Для отбора пациентов, которым целесообразно проводить такое лечение, помимо изучения генома, необходима точная оценка степени функциональной сохранности сетчатки.

Мультифокальная ЭРГ (мфЭРГ) — объективный количественный метод исследования, который позволяет дискретно стимулировать, регистрировать, анализировать и представлять биоэлектрический ответ различных участков центральной зоны сетчатки, давая подробную топографическую информацию о состоянии ее функций [14—17].

Цель исследования — оценить информативность мфЭРГ в диагностике функционального состояния центральной зоны сетчатки при ПР.

Материал и методы

Обследовано 115 пациентов (228 глаз) с ПР (48 мужчин, 67 женщин), обратившихся в ФГБНУ «НИИГБ» с 2007 по 2021 г. У двух пациентов в исследование было включено по одному глазу (в одном случае парный глаз удален в детском возрасте после травмы, во втором — один глаз исключен из исследования в связи с наличием сквозного макулярного отверстия). Из общего числа пациентов у 31 ранее уже был диагностирован ПР, 59 были направлены с подозрением на ПР для обследования и уточнения диагноза, 25 имели другой предварительный диагноз (глаукома низкого давления, амблиопия, астигматизм, подозрение на неврологическую патологию).

Клинические исследования включали стандартные офтальмологические методы, такие как визометрия, рефрактометрия, тонометрия, биомикроскопия и офтальмоскопия.

Кинетическую и статическую КП выполняли при помощи периметра Octopus 900 (Interzeag AG, Швейцария) с использованием полуавтоматической кинетической программы (объект III/4е) и программы Macula examination. Производилась оценка площади ПЗ, средней световой чувствительности (mean sensitivity, MS), среднего дефекта световой чувствительности (mean defect, MD).

Исследование ЦЗ проводили с использованием полихроматических таблиц Е.Б. Рабкина (определяли количество прочитанных таблиц из 27 возможных).

ОКТ сетчатки выполняли, используя томограф RTVue-100 (Optovue, США). Пациентам проводилось сканирование в режиме линейных сканов (cross line), карты толщины сетчатки в режиме ММ5 и карты толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки (протокол GCC — Ganglion Cell Complex). Оценивали общую толщину сетчатки в макулярной зоне: фовеа (окружность диаметром 1 мм), а также в четырех секторах внутренней и наружной кольцевидных зон макулярной области (пара- и перифовеа) диаметром 3 и 5 мм; объема сетчатки в макулярной зоне диаметром 1, 3 и 6 мм соответственно. Помимо этого оценивали среднюю толщину слоя нервных волокон сетчатки в перипапиллярной зоне и отдельно по секторам.

Электрофизиологические исследования проводили на универсальной электрофизиологической установке Tomey EP-1000 multifocal (Германия), регистрировали максимальную (смешанную) гЭРГ, мфЭРГ (программа MERG Flash FOK) по стандартному протоколу. При регистрации мфЭРГ использовали стимулирующую матрицу, состоящую из 61 гексагона, радиус стимулируемой зоны — 27,7° от центра. Оценивали амплитуду и латентность a- и b-волн гЭРГ, плотность, латентность и топографию биопотенциала по данным мфЭРГ (анализ по «кольцам», суммарная кривая). С целью оценки взаимосвязи параметров общей ЭРГ с данными мфЭРГ и другими функциональными показателями все исследованные глаза с ПР по результатам регистрации гЭРГ были распределены в четыре группы. В группу 0 включены 115 глаз с нерегистрируемой гЭРГ, в 1-ю группу — 64 глаза с редуцированной, «угасающей» гЭРГ, амплитуда b-волны (bA) которой не превышала 50 мкВ, во 2-ю группу — 32 глаза с субнормальной гЭРГ (bA от 50 до 100 мкВ), в 3-ю группу — 17 глаз с bA выше 100 мкВ.

В группу контроля были набраны здоровые добровольцы для проведения ОКТ, гЭРГ, мфЭРГ (15 человек, 30 глаз).

Сбор и последующий анализ данных осуществлялся с использованием программного обеспечения MS Excel 2016, Jamovi v.2.2. Данные количественных переменных представлены в виде таблиц, в которых были указаны среднее значение (M), стандартное отклонение (SD) медиана (Me) [25-й; 75-й перцентили], минимальное и максимальное (min, max) значения параметра. Для анализа количественных переменных при n=2 групп сравнения использовался критерий Манна—Уитни, статистически значимыми считались результаты при значении вероятности ошибки первого рода p<0,05. Для анализа количественных переменных при n>2 групп сравнения использовался критерий Краскела—Уоллиса с последующим попарным тестом Данна, статистически значимыми считались результаты при значении вероятности ошибки первого рода p<0,05/n групп, согласно поправке на множественность сравнений (метод Бонферрони). Визуализация количественных переменных проводилась с помощью графиков типа box-violin plot.

Результаты и обсуждение

При анализе данных 115 пациентов, включенных в основную группу, у 32 (27,8%) отмечены типичные проявления ПР — снижение сумеречного зрения, сужение периферических границ ПЗ, характерные офтальмоскопические изменения. В остальных случаях клиническая картина была стертой, неполной, что не позволяло установить диагноз в рамках стандартного офтальмологического обследования. При обращении пациенты предъявляли разнообразные жалобы: на трудности зрительной адаптации при слабом освещении, сужение ПЗ, нечеткость, размытость изображения. Некоторые пациенты не имели никаких жалоб, не замечали зрительных нарушений и были направлены на обследование после профилактического медосмотра по месту работы. У других, при наличии характерных жалоб, офтальмоскопическая картина оставалась нормальной либо отклонения от нормы были незначительными.

В табл. 1 представлены основные характеристики пациентов с ПР. Средний возраст пациентов на момент обследования составил 43,5 года (41,0 [30,2; 57,0] года), длительность заболевания — 10,5 года (9,0 [2,0; 16,0] года). Средний возраст дебюта заболевания, оцененный со слов пациентов и по результатам анализа медицинской документации, составил 32,9 года (30,0 [18,0; 48,0] года), при этом у 22 (19,1%) пациентов заболевание манифестировало в возрасте старше 40 лет, в том числе в промежутке от 40 до 50 лет — у 7, от 50 до 60 — у 10, старше 60 — у 5.

Таблица 1. Характеристика пациентов с ПР

Трем пациентам первоначально был поставлен диагноз «односторонний ПР», однако при последующем более детальном обследовании (электрофизиологические исследования, ОКТ, КП, ЦЗ) были выявлены изменения и на парном глазу. Один из таких клинических случаев описан нами ранее [7]. У пяти пациентов (10 глаз) диагностирована беспигментная форма заболевания.

Три пациента наблюдались ранее с диагнозом «нормотензивная глаукома», 13 человек были направлены на консультацию офтальмолога с неврологическими и нейрохирургическими диагнозами. В одном случае (у пациентки в возрасте 57 лет) жалобы на снижение зрения и сужение ПЗ, появившиеся на фоне обострения психоневрологического заболевания, при обследовании по месту жительства были расценены как неофтальмологические.

Таким образом, в основной группе значительную часть составляли клинически сложные случаи, в которых для установления диагноза требовалось проведение дополнительных уточняющих исследований.

Острота зрения варьировала в широком диапазоне — от 0,01 до 1,0.

По данным КП, в 198 (86,8%) глазах выявлено концентрическое сужение периферических границ ПЗ, которое варьировало в интервале от 5 до 80° от центра, было равномерным или в разной степени выраженным по меридианам. В 20 (8,8%) глазах периферические границы практически соответствовали норме. В ряде случаев изменения ПЗ имели вид назальных или темпоральных геми- и квадрантопсий, секторальных или кольцевидных дефектов, разбросанных центральных, парацентральных и периферических скотом различной формы и размера. Такие дефекты были изолированными или сочетались с концентрическим сужением ПЗ. Площадь ПЗ в среднем составляла 6178,95 квадратных градусов (deg²), варьируя от 90,2 до16380 deg².

При оценке ЦЗ у всех исследованных пациентов с ПР выявлены дисхроматопсии разной степени выраженности, пациенты читали 11,2±9,4 таблицы из 27. Эти результаты согласуются с данными G.G. Yioti и соавт. [18], которые сообщают о нарушениях ЦЗ у пациентов с ПР на ранних стадиях заболевания при высокой остроте зрения. Именно двусторонняя (хотя и асимметричная) дисхроматопсия была первым выявленным симптомом билатерального характера ПР у пациентов с асимметричной формой заболевания.

По результатам ОКТ высокого разрешения в большинстве случаев были выявлены сглаженность фовеального контура, атрофия слоя ФР, атрофия и дезорганизация подлежащего слоя ПЭ, истончение слоя ганглиозных клеток сетчатки. Толщина слоя нервных волокон сетчатки варьировала от нормальных значений до выраженного истончения. Уменьшение толщины всего среза сетчатки и ее объема отмечено в зоне фовеа, пара- и перифовеа (табл. 2), в некоторых случаях параметры фовеа оставались в пределах нормальных значений. В 14 глазах были обнаружены единичные интраретинальные кистозные включения, в 11 — кистозный макулярный отек, в трех — эпиретинальный фиброз с тракционым компонентом (при статистической обработке параметров ОКТ данные этих глаз не учитывались). Степень выраженности и площадь структурных изменений сетчатки в ряде случаев не соответствовали степени нарушения ее функций.

Таблица 2. Показатели толщины и объема сетчатки по результатам ОКТ-исследования в группе пациентов с ПР и контрольной группе, Me [25-й; 75-й перцентили]

Примечание. * — критерий Манна—Уитни.

При исследовании общего биопотенциала сетчатки максимальная гЭРГ оказалась нерегистрируемой (имеющей вид изолинии) в 115 (50,4%) глазах, в остальных случаях ее параметры (амплитуда, латентность и конфигурация основных волн) варьировали от практически нормальных до резко измененных.

МфЭРГ зарегистрирована во всех случаях, в том числе в глазах с нерегистрируемой общей ЭРГ. Наши данные согласуются с результатами D. Nagy и соавторов, которые более 10 лет наблюдали группу пациентов с ПР, применяя мфЭРГ в качестве одного из основных методов динамического контроля функций сетчатки. Авторы сообщают, что мфЭРГ было возможно зарегистрировать и проанализировать на протяжении всего периода наблюдения, в том числе и у пациентов с нерегистрируемой максимальной (палочко-колбочковой) гЭРГ [19]. L. Gränse и соавторы также приводят данные о высокой информативности мфЭРГ и мультифокальных зрительных вызванных потенциалов при наблюдении пациентов с ПР с выраженным концентрическим сужением ПЗ и нерегистрируемой гЭРГ [17].

На рис. 1 представлены результаты гЭРГ и мфЭРГ пациента С. 47 лет с двусторонним ПР. Острота зрения правого глаза — 1,0, левого глаза — 0,6; на обоих глазах выявлен секторальный дефект ПЗ. Максимальная гЭРГ имеет вид изолинии (не регистрируется; см. рис. 1, а), мфЭРГ регистрирует биопотенциал центральной зоны сетчатки с сохраненным фовеальным пиком (см. рис. 1, б, в). По мере удаления от центра (фовеа) к периферии центральной зоны сетчатки нарастает снижение плотности биопотенциала относительно нормы.

Рис. 1. Результаты обследования пациента С. 47 лет.

а — нерегистрируемая гЭРГ (максимальная) обоих глаз; б — мфЭРГ правого глаза; в — мфЭРГ левого глаза.

По результатам мфЭРГ во всех исследованных глазах с ПР выявлены в разной степени выраженные снижение плотности, искажение конфигурации и нарушение топографии биопотенциала центральной зоны сетчатки. В четырех глазах (1,7%) биоэлектрический ответ сетчатки был не только резко снижен (плотность суммарного биопотенциала центральной зоны сетчатки не превышала 1—2 nV/deg²), но также изменчив по форме, амплитуде и латентности, т.е. отсутствовала повторяемость результата. В этих случаях данные были расценены как малодостоверные и исключены из анализа.

В табл. 3 представлены характеристики пациентов в группах ПР с различным статусом гЭРГ. Выявлены значимые различия показателей возраста пациентов, возраста дебюта заболевания, длительности заболевания в 0-й, 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-й группой. В 3-й группе пациенты были значительно старше, с более поздней манифестацией симптомов ПР, меньшей длительностью заболевания, более высокой остротой зрения и средней световой чувствительностью. Эти данные, вероятно, свидетельствуют о меньшей тяжести фенотипических проявлений и течения ПР в этой группе.

Таблица 3. Характеристика пациентов в группах ПР с различным статусом гЭРГ, Me [25-й; 75-й перцентили]

Примечание. * — критерий Краскела—Уоллиса с поправкой Бонферрони.

При анализе функциональных параметров выявлены их значительные колебания внутри каждой группы ПР. Так, размах значений остроты зрения во всех группах был примерно одинаковым, статистически значимыми оказались различия всех групп ПР с контрольной группой, а также 0-й, 1-й, 2-й групп с 3-й группой. Анализ данных периметрии (MS, MD, площадь сохраненного ПЗ) также показал широкий разброс данных внутри каждой группы, отсутствие четких границ между группами ПР, их наложение. Например, в 0-й группе, при нерегистрируемой гЭРГ сохраненное ПЗ у большинства пациентов было резко редуцированным, но в трех случаях имело площадь, близкую к нормальной. В целом, все параметры периметрии в 0-й группе статистически значимо отличались от таковых в 1—3-й группах ПР, между 1-й, 2-й и 3-й группами значимые попарные различия отсутствовали (см. табл. 3). Таким образом, у пациентов с ПР острота зрения и параметры ПЗ могут варьировать в широких границах, независимо от статуса гЭРГ.

При сравнении параметров гЭРГ в 1—3-й группах ПР выявлены значимые различия амплитуды a- и b-волн между всеми группами. Амплитуда и латентность b-волны в 1-й и 2-й группах имели значимые различия с аналогичными параметрами в контрольной группе. Различия амплитуды b-волны в 3-й группе ПР и контрольной группе были статистически незначимы (рис. 2; см. табл. 3).

Рис. 2. Амплитуда b-волны гЭРГ в группах пациентов с ПР и группе контроля. Попарное сравнение (тест Данна).

1, 2, 3 — группы пациентов с ПР с различным статусом гЭРГ; bA — амплитуда b-волны гЭРГ; µ — среднее значение показателя bA; p — уровень значимости различий (скорректирован методом Бонферрони).

В табл. 4 представлены данные мфЭРГ по «кольцам» в группе контроля и группах ПР с различным статусом гЭРГ. Выявлены статистически значимые различия параметров мфЭРГ между группами ПР и контрольной группой во всех пяти «кольцах» центральной зоны сетчатки (в пределах 30°). Наиболее значительными оказались различия плотности ретинального биопотенциала (DP1), менее значимыми — его латентности (LP1). В зоне фовеа и парафовеа (1-е и 2-е «кольца» соответственно) практически отсутствовали значимые различия параметров мфЭРГ между группами ПР, что, по-видимому, связано с наибольшей функциональной сохранностью сетчатки в этой зоне во всех группах, в том числе и в группе 0 — с нерегистрируемой гЭРГ. В то же время в зоне перифовеа и эксцентричнее (3—5-е «кольца») отмечены значимые различия плотности и латентности ретинального биоэлектрического потенциала между группами, что свидетельствует, вероятно, о различной степени вовлеченности слоя ФР и ПЭ в патологический процесс в этих «кольцах» в разных группах. Наиболее значимыми оказались различия плотности суммарного электрического биопотенциала центральной зоны сетчатки (Value DP1) 1, 2 и 3-й групп с группой 0, а также всех групп ПР с контрольной группой (рис. 3; табл. 4). Так, в 3-й группе ПР, сопоставимой по амплитуде общего биоэлектрического потенциала сетчатки с контрольной группой (медиана и квартили bA — 123,0 [110,0; 150,0] и 146,0 [128,5; 150,0] мкВ соответственно; p>0,05), значение Value DP1 было заметно снижено и значимо отличалось от этого показателя в контрольной группе (p≤0,001). Различия латентости суммарного биопотенциала (Value LP1) между этими группами также оказались достоверны, хотя и менее значимы (p≤0,05) (см. табл. 4). Таким образом, изменения плотности, латентности и топографии электрического биопотенциала центральной зоны сетчатки могут быть выявлены при регистрации мфЭРГ у пациентов с нормальными или пограничными параметрами максимальной гЭРГ.

Рис. 3. Плотность электрического биопотенциала сетчатки в группах пациентов с ПР с различным статусом гЭРГ (группы 0—3) и в группе контроля.

а — в зоне фовеа (1DP1); б — в зоне парафовеа (2DP1); в — в центральной зоне сетчатки (ValueDP1).

Таблица 4. Параметры мфЭРГ в группах пациентов с ПР с различным статусом гЭРГ и группе контроля, анализ по «кольцам», Me [25-й; 75-й перцентили]

Примечания. Параметры мфЭРГ: DP1, nV/deg² — плотность биопотенциала; LP1, ms — латентность биопотенциала;Value DP1 — плотность суммарного биопотенциала центральной зоны сетчатки; Value LP1 — латентность суммарного биопотенциала центральной зоны сетчатки. *p — уровень значимости различий в парах сравнения (тест Данна); ** — группы по статусу гЭРГ: 0 — нерегистрируемая; 1 — bA ≤50 мкВ; 2 — 51≤bA≤100 мкВ; 3 — bA >100 мкВ.

При анализе взаимосвязей параметров мфЭРГ и других показателей выявлена статистически значимая (p<0,05) положительная корреляция средней степени между плотностью биоэлектрического потенциала сетчатки в зоне фовеа и парафовеа (1DP1, 2DP1) и остротой зрения (коэффициент корреляции Спирмена r_s=0,68 и r_s=0,63 соответственно). D. Nagy и соавт. также отмечают значимую положительную взаимосвязь плотности фовеального электрического биопотенциала и остроты зрения [19]. Отсутствовала значимая корреляция между остротой зрения и площадью сохраненного ПЗ. Отмечена положительная взаимосвязь высокой степени между плотностью суммарного электрического биопотенциала центральной зоны сетчатки и средней световой чувствительностью (r_s=0,9), отрицательная корреляция средней степени между средним дефектом световой чувствительности и плотностью биоэлектрического потенциала сетчатки в периферических (4—5-м) «кольцах» мфЭРГ, DValue (r_s= –0,67; r_s= –0,65; r_s= –0,69 соответственно). Выявленная взаимосвязь показателей периметрии и мфЭРГ отражает влияние функционального состояния наружных слоев центральной зоны сетчатки на световую чувствительность в соответствующей области ПЗ. Положительная корреляция слабой степени обнаружена между DValue и толщиной и объемом сетчатки в зоне перифовеа (r_s=0,37 и r_s=0,42). Результаты нашего исследования согласуются с данными Y. Wen и соавт. [20], которые сообщают о значимой корреляции амплитуды мфЭРГ, световой чувствительности и толщины наружных слоев центральной зоны сетчатки.

У трех пациентов характерные офтальмоскопические изменения и нарушения зрительных функций были выявлены только на одном глазу, предварительно был поставлен диагноз одностороннего ПР. Во всех трех случаях гЭРГ на этом глазу была нерегистрируемой, а на парном имела нормальные параметры. При исследования ЦЗ на парных глазах была выявлена дисхроматопсия легкой степени (пациенты не читали одну-две таблицы из 27 предъявленных), при ОКТ высокого разрешения — истончение сетчатки в зоне фовеа и парафовеа, при регистрации мфЭРГ — снижение плотности и умеренное нарушение топографии электрического биопотенциала сетчатки преимущественно в зоне фовеа и парафовеа. На основании этих данных диагностирован двусторонний ПР с выраженной асимметрией клинических проявлений.

В табл. 5 представлены морфофункциональные параметры лучшего и худшего глаза при асимметричном ПР (три абсолютных значения показателя и их среднее значение).

Таблица 5. Межокулярные различия показателей при асимметричном ПР

Примечание. 1 — лучший глаз, 2 — худший глаз. A — амплитуда биопотенциала (мкВ); L — латентность биопотенциала (ms); D — плотность биопотенциала (nV/deg²); 1P1—5P1 —биопотенциал в 1—5-м «кольцах»; Value DP1 — плотность суммарного биопотенциала центральной зоны сетчатки; Value LP1 — латентность суммарного биопотенциала центральной зоны сетчатки; + — умеренное нарушение топографии биопотенциала сетчатки; + + — выраженное нарушение топографии сетчатки.

Ввиду малого количества случаев в группе пациентов с асимметричным ПР выполнение статистического анализа данных было нецелесообразным. Однако приведенные в табл. 5 результаты наглядно показывают, что функции центральной зоны сетчатки могут оставаться в значительной степени сохранными при нерегистрируемой гЭРГ (на примере худшего глаза). В то же время при исследовании лучшего парного глаза мфЭРГ зарегистрировала деликатные нарушения биоэлектрической активности центральной зоны сетчатки, которые могут свидетельствовать о начальных проявлениях заболевания при отсутствии изменений гЭРГ.

Заключение

Установлена высокая вариабельность значений плотности, латентности и топографии мфЭРГ у пациентов с нормальной, редуцированной и отсутствующей максимальной гЭРГ, что доказывает целесообразность регистрации мфЭРГ у пациентов с ПР для объективной оценки сохранности их центрального фотопического зрения в персонифицированном подходе к мониторингу и выбору тактики лечения, в том числе при отборе пациентов для генной терапии. При обследовании пациентов с первично односторонними проявлениями ПР применение мфЭРГ в комплексе с ОКТ сетчатки и исследованием ЦЗ позволяет выявить или исключить наличие симптомов заболевания на парном глазу. Это определяет дальнейшую тактику обследования и наблюдения пациента, позволяет сократить число исследований, исключающих другие возможные причины односторонних нарушений зрения, своевременно установить точный диагноз.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: И.Р., Н.Ш.

Сбор и обработка материала: И.Р., Н.Ш., Н.Ж.

Написание текста: И.Р.

Редактирование: Н.Ш., И.Р.

Дизайн и подготовка иллюстрации: И.Р.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.