Наследственные оптические нейропатии (НОН) — это группа нейродегенеративных заболеваний, приводящих к развитию двусторонней частичной атрофии зрительного нерва. До недавнего времени считалось, что аутосомно-доминантная оптическая нейропатия (АДОН) и наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ) являются самыми распространенными генетическими вариантами НОН, однако в настоящее время к часто встречающимся НОН можно отнести и аутосомно-рецессивные оптические нейропатии (АРОН). Как правило, у пациентов с НОНЛ определяется одна из трех наиболее часто встречающихся мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК): m.11778G>A, m.3460G>A или m.14484T>C; помимо трех главных мутаций, согласно данным международной базы Mitomap, выделяют еще 16 редких мутаций [1], вызывающих НОНЛ. В настоящее время считается, что встречаемость изолированных несиндромальных АРОН значительно недооценена [2—4]. В 2018 г. профессор H. Prokisch описал биаллельные мутации ядерного гена DNAJC30 (c.152A>G, c.232C>T, c.302T>A), ассоциированные с развитием АРОН с типичной клинической картиной НОНЛ [4]. Интересно, что большинство пациентов с мутацией c.152A>G в гене DNAJC30 — выходцы из стран Восточной Европы: России, Польши, Украины, Румынии [5]. Таким образом, на сегодняшний день представление о вкладе мутаций в развитие НОН кардинально изменилось. К примеру, в Российской Федерации частота встречаемости АРОН составляет 26,8% от числа всех случаев НОН [6].
Клинически различные варианты НОН проявляются острым или подострым двусторонним безболезненным одновременным или последовательным снижением зрения, развитием центральных или центроцекальных скотом, дисхроматопсией. Первые недели или месяцы с момента начала снижения зрения некоторыми авторами описываются как подострая или острая стадия [7]. Как правило, в течение первых 4—6 мес ОЗ достигает минимальных значений, в течение первого года ОЗ стабилизируется, а после первого года заболевания стабилизируются и показатели ЦЗ, периметрии и оптической когерентной томографии (ОКТ), что уже характеризуется как хроническая стадия заболевания [8, 9]. В некоторых случаях наблюдается спонтанное восстановление зрения, механизм которого до конца не изучен. Предполагается, что вероятность спонтанного восстановления зрения наиболее велика в течение первых 5 лет [10—13]. По наблюдениям некоторых авторов, при трех первичных мутациях частичное восстановление зрения наступает в первые 1—2 года с момента начала заболевания [14], хотя известны и более отсроченные случаи, вплоть до 6,5 года от начала заболевания [11, 15].
Мутация m.11778G>A является наиболее распространенной причиной НОНЛ во всем мире, и известно, что это тяжелая мутация, при которой частичное восстановление зрения наблюдается редко: по данным разных авторов, частичное восстановление зрения происходит лишь в 4—15% случаев [8, 16, 17].
Несмотря на сходную клиническую картину, существуют различия в динамике зрительных функций у пациентов с разными молекулярно-генетическими вариантами НОНЛ и АРОН [18, 19].
Цель исследования — оценить долгосрочную динамику морфофункциональных показателей у пациентов с различными генетическими вариантами НОН.
Материал и методы
В исследование включено 84 пациента (165 глаз) с генетически подтвержденным диагнозом НОНЛ, вызванной одной из трех распространенных мутаций мтДНК: m.11778G>A (36 пациентов, 70 глаз) — 1-я группа; m.3460G>A (16 пациентов, 31 глаз) — 2-я группа; m.14484T>C (7 пациентов, 14 глаз) — 3-я группа, и с диагнозом АРОН, ассоциированной с биаллельными мутациями c.152A>G ядерной ДНК (яДНК) в гене DNAJC30 (25 пациентов, 50 глаз) — 4-я группа. Двенадцать пациентов были младше 12 лет на момент начала заболевания, у 39 пациентов дебют заболевания пришелся на возраст 13—18 лет включительно, 114 пациентов на момент начала заболевания были старше 18 лет.
Для двух пациентов учитывались данные только по одному глазу в связи с другой патологией парного глаза, влияющей на зрительные функции, у одного пациента и с односторонним течением заболевания у второго пациента. Данные морфофункционального состояния пациентов оценивались в разные временные периоды с момента снижения зрения: до 18 мес с момента снижения зрения, с 18-го по 36-й месяц, с 37-го по 59-й месяц и с 60-го месяца. Данные за все временные периоды доступны для 134 глаз по ОЗ, для 88 глаз — по ЦЗ; для 95 глаз — по периметрическим показателям, для 114 глаз — по показателям ОКТ. Данные морфофункциональных показателей в первые 1,5 года с момента снижения зрения (до 18 мес) были доступны для 165 глаз. При оценке динамики морфофункциональных показателей учитывались данные, доступные за все временные периоды с момента начала снижения зрения.
Исследуемые пациенты получали нейротрофическую, метаболическую и энерготропную терапию, в том числе 90 мг идебенона ежедневно. Помимо стандартной терапии, назначаемой при диагнозе НОН, пациенты получали митохондриально-направленный антиоксидант — пластохинонилдецилтрефинилфосфония бромид (ПДТФ) в виде глазных капель в концентрации 155 нг/мл по 1—2 капли 2—3 раза в день в течение 1 года для лечения сопутствующего синдрома «сухого глаза». Глазные капли с активным веществом ПДТФ зарегистрированы в Российской Федерации (регистрационный номер ЛП-001355 от 13.12.11) для лечения синдрома сухого глаза и катаракты. Исследование было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «НИИГБ» РАМН (протокол №6 заседания локального биомедицинского этического комитета от 01.12.14). От всех пациентов было получено письменное добровольное информированное согласие.
Помимо определения максимально корригированной ОЗ по таблице Головина—Сивцева, использовали Фрейбургский тест (Freiburg Visual Acuity Test, FrACT) с автоматическим расчетом результата исследования в виде десятичных и логарифмических значений (по шкале LogMAR). Фрайбургский тест ОЗ предполагает демонстрацию 30 колец Ландольта разной величины и ориентации на мониторе компьютера в произвольном порядке, задача испытуемого заключается в определении ориентации предложенного оптотипа [20]. Данная методика дает возможность более точной оценки ОЗ (минимальное значение ОЗ составляет 2,58), в том числе при низкой ОЗ [21]. ЦЗ исследовали с помощью 27 полихроматических таблиц Е.Б. Рабкина, результаты исследования подразделяли на три степени дисхроматопсии в зависимости от количества нечитаемых таблиц: легкую (пациент не читает 1—9 таблиц), среднюю (пациент не читает 10—15 таблиц) и тяжелую (пациент не читает 16 таблиц и более).
Компьютерную периметрию проводили с помощью программы для оценки низкого зрения Low Vision Center (LVC; объект 5 мм) на периметре Octopus 900 (Interzeag AG, Швейцария) и оценивали средний показатель световой чувствительности (mean sensitivity, MS).
ОКТ выполняли с помощью прибора RTVue-100 (Optovue, США), проводили сканирование диска зрительного нерва (ДЗН; протоколы ONH и 3D Disc) слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) и карты толщины комплекса ганглиозных клеток сетчатки (ГКС; нервные волокна и внутренний плексиформный слой; протокол Ganglion Cell Complex, GCC).
Проводили оценку динамики ОЗ у пациентов с длительностью заболевания не менее 18 мес с момента снижения зрения.
Статистический анализ результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0. Данные показателей описательной статистики представлены в виде среднего значения со стандартным отклонением (M±SD), а также диапазоном минимальных и максимальных значений. Использовались непараметрические статистические методы (критерий Манна—Уитни, критерий Уилкоксона, критерий Краскела—Уоллиса, ранговая корреляция по Спирмену).
Результаты и обсуждение
Острота зрения. В течение первого года заболевания, как правило, происходило максимальное снижение зрения во всех группах. Пациенты 1-й группы (m.11778G>A) и 2-й группы (m.3460G>A) имели наихудшие показатели ОЗ в этот период по сравнению с пациентами 3-й (m.14484T>C) и 4-й (c.152A>G) групп (табл. 1). Впоследствии, после первого года от начала заболевания, зрительные функции стабилизируются, в некоторых случаях наблюдается спонтанное восстановление зрения, которое, как уже было сказано, обычно развивается в первые 5 лет от начала заболевания. В данном исследовании при мутациях c.152A>G и m.14484T>C начало восстановления зрения ≥0,13 десятичной шкалы фиксируется в среднем на 16,8±8 месяце (диапазон 5—36 мес) от начала заболевания, в некоторых случаях начало восстановления приходится уже на конец первого года НОН. В 1-й и 2-й группах восстановление зрения ≥0,13 десятичной шкалы происходит значительно реже и наблюдается позднее, в 1-й группе — на 18±7 месяцев (диапазон 10—30 мес), во 2-й группе — на 32±7 месяца (диапазон 17—41 мес) с момента начала заболевания. Средний срок начала восстановления ОЗ во 2-й группе значительно превышал средний срок начала восстановления в 1, 3 и 4-й группах (р1—2=0,02; р2—3=0,002; р2—4=0,0003).
Во все периоды наблюдения была получена значимая разница по ОЗ в 1-й и 2-й группах по сравнению с 3-й и 4-й группами, с более высокими показателями ОЗ в последних (рис. 1, см. табл. 1). В табл. 1 представлены показатели 134 глаз пациентов, данные которых можно было проследить во все периоды с момента начала заболевания.
Рис. 1. Динамика ОЗ по таблице Головина—Сивцева (а) и по шкале LogMAR (б).
Таблица 1. Средние показатели ОЗ, возраст начала заболевания и начало улучшения ОЗ с момента начала заболевания
| Мутация, группа | Количество глаз | ОЗ в указанный временной диапазон от момента снижения зрения * | Возраст начала заболевания, годы* | Начало улучшения зрительных функций, мес* | |||
| <18 мес | 18—36 мес | 37—59 мес | ≥60 мес | ||||
| m.11778G>А, 1-я группа | 56 | 0,03±0,03 (0,001—0,2) | 0,11±0,21 (0,01—0,80) | 0,08±0,12 (0,005—0,45) | 0,10±0,17 (0,002—0,8) | 28±10 (4—59) | 17,6±7,4 (10,8—29,0) |
| m.3460G>A, 2-я группа | 22 | 0,02±0,02 (0,001—0,1) | 0,08±0,14 (0,001—0,66) | 0,20±0,30 (0,001—0,80) | 0,24±0,30 (0,001—0,80) | 21±9 (7—49) | 33,8±7,9 (17,1—43,0) |
| m.14484T>C, 3-я группа | 14 | 0,06±0,03 (0,01—0,1) | 0,55±0,38 (0,07—1,0) | 0,64±0,3 (0,07—1,0) | 0,67±0,26 (0,28—1,0) | 25±7 (16—37) | 16,16±7,1 (5,0—25,1) |
| с.152A>G, 4-я группа | 42 | 0,04±0,03 (0,005—0,13) | 0,50±0,40 (0,01—1,0) | 0,44±41 (0,01—1,0) | 0,37±0,36 (0,01—1,0) | 20±7 (9—40) | 16,8±8,4 (5—35,8) |
| р1—3=3·10–5 р1—4 =3·10–4 р2—3=3·10–5 р2—4=2·10–4 | р1—3=10–4 р1—4=10–6 р2—3=5·10–4 р2—4=10–10 | р1—3=2·10–5 р1—4=10–10 р2—3=3·10–4 р2—4=5·10–6 | р1—3=10–10 р1—4=10–10 р2—3=10–4 р2—4=3·10–5 | р1—4=4·10–6 р1—2=10–4 | р1—2=0,02; р2—3=0,002; р2—4=0,0003 | ||
Примечание. Здесь и в табл. 3 данные представлены в виде M±SD (min — max).
В период с 18-го по 36-й месяц восстановление ОЗ до 0,5 и выше наблюдалось в 54% глаз (23/42) при мутации c.152A>G, в том числе до 1,0 на 11 глазах, и в 64% глаз (9/14) при мутации m.14484T>C, в том числе до 1,0 на пяти глазах. В среднем в этот период ОЗ при данных мутациях составила 0,50±0,40 (диапазон 0,01—1,0; табл. 2, см. табл. 1). При мутациях m.3460G>A и m.11778G>A ОЗ оставалась низкой, лишь в 6% (5/79 глаз) была выявлена ОЗ 0,5.
Таблица 2. Конечные средние показатели ОЗ по таблице Головина—Сивцева у пациентов с НОН
| Мутация, группа | Конечная ОЗ, количество глаз, n (%) | |||
| ≤0,1 | 0,13—0,4 | 0,5—0,9 | 1,0 | |
| m.11778G>А, 1-я группа | 58 (83) | 8 (11) | 4 (6) | 0 |
| m.3460G>A, 2-я группа | 22 (71) | 5 (16) | 4 (13) | 0 |
| m.14484T>C, 3-я группа | 2 (14) | 2 (14) | 5 (36) | 5 (36) |
| с.152A>G, 4-я группа | 13 (26) | 10 (20) | 13 (26) | 14 (28) |
Начиная с 37-го месяца и по 59-й месяц от начала заболевания ОЗ 0,5 и выше также наблюдалась преимущественно в 3-й и 4-й группах: в 72% глаз (10/14) при мутации m.14484T>C и в 64% (27/42) при мутации c.152A>G; и лишь в 14% (3/22) и в 5% (3/56) при мутациях m.3460G>A и m.11778G>A соответственно. ОЗ 0,1 и ниже превалировала в 1-й и 2-й группах: в 79% глаз (45/57) при мутации m.11778G>A и в 68% (15/22) при мутации m.3460G>A; в 3-й и 4-й группах ОЗ оставалась 0,1 и ниже в 19% (6/22) и в 14% (2/14) глаз соответственно. Конечная ОЗ 0,5 и выше оставалась прежней на сроке наблюдения от 60 мес в 3-й и 4-й группах. Конечная ОЗ после 60-го месяца продемонстрирована в табл. 2: ОЗ 0,13 и выше была зарегистрирована в 74% глаз пациентов с мутацией c.152A>G, 86% — m.14484T>C, 17% — m.11778G>A, 29% — m.3460G>A. В 1-й и 2-й группах ОЗ 1,0 не была зафиксирована ни у одного из пациентов (рис. 2, см. табл. 2).
Рис. 2. Динамика средних показателей ОЗ по таблице Головина—Сивцева при мутациях m.11778G>А (а), m.3460 G>A (б).
Прогноз в отношении ОЗ может зависеть от минимальных показателей ОЗ в первый год с момента начала заболевания. Выявлена прямая корреляционная связь между минимальной ОЗ в первый год заболевания и конечной ОЗ (К=0,67; p<0,001), что свидетельствует о более благоприятном прогнозе улучшения ОЗ у пациентов с относительно высокой ОЗ при максимальном снижении зрения в начале НОНЛ. Так, если наихудшая ОЗ в первый год НОНЛ была 0,02 и ниже, 0,01±0,008 (0,001—0,02), то отмечается улучшение до 0,2±0,33 (0,001—1,0), если самая низкая ОЗ — 0,03 и выше 0,06±0,03 (0,03—0,2), то восстановление ОЗ в большинстве случаев благоприятное, до 0,56±0,38 (0,04—1,0). Данная корреляционная связь является более сильной у пациентов с m.11778G>A (K=0,7; p<0,001), с m.3460G>A (K=0,87; p<0,001) и более слабой в 3-й (K=0,59; p<0,005) и 4-й группах, что, по-видимому, связано с генетически более благоприятными мутациями c.152A>G и m.14484T>C.
Похожие результаты привели Y. Mashima и соавторы, определив, что если за первый год заболевания минимальная ОЗ составляет 0,015, то прогнозируется восстановление зрения до 0,1, а если за первый год заболевания минимальная ОЗ была 0,04 и выше, то прогнозируется ее повышение до 0,2 и выше [22].
В нашем исследовании участвовало только шесть человек с началом НОН в возрасте до 12 лет, что не позволило провести анализ динамики ОЗ в этой возрастной группе.
Цветовое зрение. Улучшение ЦЗ более чем на три прочитанные полихроматические таблицы наблюдается на более ранних сроках, чем повышение ОЗ. При мутации c.152A>G улучшение ЦЗ приходится в среднем на 13±6 месяц (диапазон 5—24 мес) от начала заболевания, что значимо раньше по сравнению с m.11778G>A, при которой улучшение ЦЗ отмечено на 22±8 месяц (диапазон 9—34 мес; p<0,001) и m.3460G>A — на 21±9 месяц (диапазон 5—35 мес; p<0,03; рис. 3). Несмотря на достаточно раннее улучшение ЦЗ при мутации m.14484T>C на 12±2 месяц (диапазон 12—15 мес), значимых различий при множественном сравнении не получено, вероятно, за счет малого числа наблюдений.
Улучшение ЦЗ может служить предиктором восстановления ОЗ, установлена корреляционная связь по этим показателям при мутациях c.152A>G (K=0,71; p<0,005) и m.11778G>A (K=0,5; p<0,005). В 64% случаев при мутации c.152A>G можно говорить о практически полном восстановлении ЦЗ, т.е. о переходе от тяжелой степени дисхроматопсии в начале заболевания к легкой степени или же к полному восстановлению ЦЗ на момент последнего наблюдения в срок от 60 мес с момента начала заболевания. В 95% случаев при мутации m.3460G>A, в 89% — при мутации m.11778G>A ЦЗ оставалось низким и соответствовало дисхроматопсии тяжелой степени, в остальных случаях наблюдалась средняя степень дисхроматопсии.
При всех мутациях наблюдалось улучшение конечного ЦЗ по сравнению с исходными показателями: m.11778G>A (p=0,0002), m.3460G>A 0,01, c.152A>G (p=0,00002), кроме m.14484T>C. Несмотря на выраженную положительную динамику ЦЗ на рис. 3, ограниченность данной выборки не дает возможности осуществить полноценную статистическую обработку.
Рис. 3. Динамика средних показателей ЦЗ по полихроматическим таблицам Е.Б. Рабкина у пациентов с НОН.
Компьютерная периметрия. В первые 1,5 года от начала заболевания показатели световой чувствительности были достаточно высокими при мутациях c.152A>G — в среднем 19,2±7 дБ (диапазон 2,9—29,6 дБ; 22 глаза) и m.14484T>C — 28,9±2 дБ (диапазон 28,0—31,3 дБ; 10 глаз), что согласуется с более высокими показателями ОЗ в этот период.
В то же время при мутациях m.3460G>A и m.11778G>A показатели световой чувствительности в первые 1,5 года были сильно снижены: в среднем 9,4±8 дБ (диапазон 0,1—29,2 дБ; 20 глаз) и 11,3±8 дБ (диапазон 0—24,0 дБ; 43 глаза). При всех мутациях, кроме m.14484T>C, наблюдалось восстановление световой чувствительности после 18 мес от начала заболевания, однако статистически значимые изменения характерны только для мутаций c.152A>G (p=0,0002) и m.11778G>A (p=0,004) по сравнению с исходными показателями. На рис. 4 проиллюстрирована более высокая исходная и конечная световая чувствительность при мутации c.152A>G, при множественном сравнении с другими группами выявлена значимая разница по конечной световой чувствительности с m.3460G>A (p=0,0002).
Рис. 4. Динамика показателей световой чувствительности сетчатки MS, дБ.
ОКТ. Как правило, острая фаза заболевания сопровождается увеличением толщины перипапиллярного СНВС, с течением времени прогрессирует повреждение аксонов ГКС, уже в первые 1,5 года от начала заболевания развивается частичная атрофия зрительного нерва, сопровождающаяся значительным истончением СНВС преимущественно папилломакулярного пучка и комплекса ГКС [23—25]. Изменения в комплексе ГКС могут определяться еще на доклинической стадии, что, по некоторым данным, может говорить о переходе заболевания из бессимптомной формы в форму с клиническими проявлениями [26]. В первые 18 мес от начала заболевания наблюдается уменьшение толщины СНВС и комплекса ГКС. При этом значимое уменьшение толщины комплекса ГКС при всех мутациях происходит раньше, чем истончение СНВС, и достигает низких значений уже на 18-й месяц от начала заболевания (рис. 5). Начиная с 18-го месяца с момента начала заболевания толщина СНВС и комплекса ГКС при всех мутациях была значительно снижена по сравнению с показателями толщины в первые 1,5 года (p=10–7; табл. 3).
Рис. 5. Динамика показателей толщины СНВС, мкм (а), комплекса ГКС, мкм (б).
Таблица 3. Средние показатели толщины СНВС и комплекса ГКС у пациентов с НОН в динамике
| Мутация, группа | Количество глаз | Толщина СНВС в период от начала заболевания, мкм | Толщина комплекса ГКС в период от начала заболевания, мкм | ||
| 0—18 мес | >18 мес | 0—18 мес | >18 мес | ||
| m.11778G>A, 1-я группа | 44 | 81,44±17,76 (54,33—111,52) | 60,75±8,71 (54,4—84,3) | 69,44±11,73 (54,47—102,27) | 61,69±5,9 (51,03—76,78) |
| m.3460G>A, 2-я группа | 20 | 106,4±15,48 (73,43—110,32) | 58,92±7,54 (48,88—70,55) | 76,6±7,4 (65,98—90,59) | 64,94±5,7 (50,97—73,51) |
| m.14484T>C, 3-я группа | 10 | 85,56±14,58 (72,14—101,26) | 71,57±6,61 (65,49—81,15) | 71,56±6,61 (65,49—81,15) | 68,06±5,42 (63,78—78,32) |
| c.152A>G, 4-я группа | 40 | 112,64 (69,39—119,67) | 67,83±9,33 (60,78—90,61) | 81,24±10,99 (60,78—101,42) | 65,29±6,86 (54,67—74,89) |
| р1—4=0,005 | р1—2=0,02 р1—3=0,009 р1—4=0,02 р2—3=0,001 | р1—4=0,002 | р1—2=0,01 р1—4=5·10–5 р1—3=3·10–4 | ||
Конечные показатели средней толщины СНВС для мутации c.152A>G имели значимые различия с m.11778G>A (p=0,02) и m.3460G>A (p=0,02), а также были выявлены различия для мутации m.14484T>C с m.11778G>A (p=0,009) и m.3460G>A (p=0,001). Значимые различия показателей толщины комплекса ГКС были выявлены при сравнении 1-й и 2-й групп (p=0,01), 1-й и 3-й групп (p=0,3·10–4), 1-й и 4-й групп (p=5·10–5). Более выраженное истончение комплекса ГКС характерно для мутации m.11778G>A, что может обусловливать существенное снижение зрительных функций у большинства пациентов с этой мутацией.
Нами было выявлено, что конечная толщина СНВС обусловливает сохранность зрительных функций при всех мутациях. В ходе статистического анализа была выявлена прямая корреляционная связь между конечными показателями толщины СНВС и конечными показателями ОЗ (К=0,62; p<0,05); ЦЗ (К=0,6; p<0,05); световой чувствительности (К=0,5; p<0,05). Кроме того, были проанализированы показатели СНВС и площади ДЗН в срок 18 мес и более от начала заболевания. Так, при величине СНВС ≥63 мкм и площади ДЗН <2,3 мм2 или при величине СНВС ≥70 мкм и при площади ≥ДЗН 2,3 мм2 можно прогнозировать повышение ОЗ (патент №2 785 859, 12.12.22).
В нашем исследовании при мутациях c.152A>G и m.14484T>C восстановление ОЗ и ЦЗ наблюдается раньше, чем при мутациях m.3460G>A и m.11778G>A, и в некоторых случаях приходится уже на конец первого года заболевания, при этом восстановление ЦЗ несколько опережает восстановление ОЗ. Спонтанное восстановление зрения до высоких показателей описано в единичных исследованиях, посвященных аутосомно-рецессивной форме НОНЛ, ассоциированной с мутациями яДНК c.152A>G [4, 13]. Например, в исследовании S. Stenton и соавт. [4] было выявлено, что срок начала улучшения ОЗ у пациентов с мутацией c.152A>G приходится в среднем на 25,8±30,3 месяц с начала заболевания и встречается у 50% пациентов. S. Kieninger и соавторы сообщают, что при мутациях яДНК в гене DNAJC30 (c.152G>A. c.610G>T, c.230_232del) улучшение ОЗ на 0,2 logMAR или выше наблюдается в 45% случаев и происходит в срок от 1 до 58 мес с момента начала заболевания (медиана 19 мес) [27]. В нашем исследовании начало восстановления ОЗ при этой мутации приходится в среднем на 16,8±8,4 месяц с момента начала заболевания, а начало восстановления ЦЗ — в среднем на 13±6 месяц. Показатели ЦЗ в динамике ранее подробно не были проанализированы другими авторами, лишь единичные исследования отмечают улучшение ЦЗ на поздних сроках при мутации c.152A>G [13].
Мутация m.11778G>A является наиболее распространенной причиной НОНЛ во всем мире, и известно, что это тяжелая мутация, при которой менее чем у 15% пациентов наблюдается некоторая степень восстановления зрения [16, 17]. Улучшение зрительных функций при трех первичных мутациях, по наблюдению авторов [14], наступает в первые 1—2 года с момента начала заболевания, хотя некоторые авторы отмечают, что улучшение может наблюдаться и позднее, вплоть до 6,5 года с момента начала заболевания [11, 15], в среднем улучшение наступает в первые 5 лет от начала заболевания. Во всех проанализированных исследованиях критерии восстановления ОЗ были разными либо не упоминались совсем. Многие исследователи определяли восстановление зрения как увеличение ОЗ по крайней мере на две строки по шкале Снеллена [22, 28].
По результатам метаанализа 10 исследований D. Guo и соавторы сделали вывод о том, что наилучший прогноз в отношении зрительных функций наблюдается при мутации m.14484T>C (около 49% пациентов достигли ОЗ 0,3 и выше), при мутации m.3460G>A лишь 36% пациентов достигли ОЗ 0,3 и выше, а самый неблагоприятный прогноз наблюдался при мутации m.11778G>A, при которой подобное восстановление зрительных функций встречалось лишь в 8% случаев. Кроме того, авторы отметили, что при мутации m.14484T>C в 42% случаев ОЗ восстанавливается до 0,5 и выше, это значительно чаще, чем у m.3460G>A (23,1%) и m.11778G>A (5,9%) [17], что согласуется с нашей работой, в которой конечная ОЗ 0,5 и выше зарегистрирована в 71% случаев при мутации m.14484T> и лишь в 13 и 6% — при мутациях m.3460G>A и m.11778G>A. При этом восстановление ОЗ 1,0 зарегистрировано в 35,5 и 28% случаев при мутациях c.152A>G и m.14484T>C соответственно уже начиная с 3 лет с момента начала заболевания. К 5-му году при этих мутациях в 50% случаев полностью восстанавливается ЦЗ. Однако в связи с небольшим количеством пациентов с мутацией m.14484T>C в нашей выборке окончательно говорить о прогнозе зрительных функций при этой мутации не следует. При мутациях m.11778G>A и m.3460G>A ОЗ 1,0 не была зафиксирована ни у одного пациента.
Показатели световой чувствительности при мутациях c.152A>G и m.14484T>C остаются достаточно высокими в течение всего периода наблюдения, что, вероятно, отражает менее выраженные функциональные нарушения и более благоприятный прогноз в отношении зрительных функций при этих мутациях. Несмотря на то что изменения показателей световой чувствительности в динамике не такие значимые по сравнению с изменениями показателей ОЗ и ЦЗ, пациенты испытывают значительно менее выраженный зрительный дискомфорт в связи с тем, что в грубых дефектах центрального поля зрения появляются «окошки», которые позволяют добиться более высоких зрительных функций (рис. 6).
Рис. 6. Динамика зрительных функций пациента Н. с мутацией c.152A>G в течение 21 мес от начала заболевания.
По мнению ряда авторов, на более благоприятный прогноз в отношении зрительных функций также может влиять и возраст начала заболевания. Так, при НОНЛ, ассоциированной с одной из трех первичных мутаций, среди пациентов 15 лет и старше с НОНЛ значимое восстановление зрения встречается менее чем у 20% пациентов, а конечная ОЗ выше 0,1 встречается крайне редко [3, 16, 19, 20]. Авторы [29, 30] отмечают, что дети с возрастом начала заболевания до 12 лет имеют более благоприятный прогноз по зрительным функциям. Вероятно, в связи с небольшим числом детей в возрасте до 12 лет в нашем исследовании корреляции между возрастом начала заболевания и прогнозом в отношении зрительных функций при трех первичных мутациях выявлены не были.
Заключение
НОН, развивающиеся при мутациях c.152A>G и m.14484T>C, имеют прогностически более благоприятное течение по сравнению с НОНЛ, вызванными мутациями m.11778G>A и m.3460G>A. Во все временные диапазоны наблюдения было выявлено достоверно значимые более высокие показатели ОЗ при мутациях c.152A>G и m.14484T>C. Конечная ОЗ 0,5 и выше зарегистрирована в 54 и 71% случаев при мутациях c.152A>G и m.14484T>C соответственно, в 6 и 13% — при мутациях m.11778G>A и m.3460G>A. Прогноз по ОЗ менее благоприятный у пациентов с значительным снижением ОЗ в первые 1,5 года от начала заболевания. Восстановление ЦЗ несколько опережает восстановление ОЗ и может прогнозировать улучшение последнего. Показатели ОКТ обусловливают сохранность зрительных функций при всех мутациях.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Ю.М., Н.Ш., Н.А.
Сбор и обработка материала: Ю.М., Н.Ш., Н.А.
Написание текста: Ю.М., Н.Ш.
Редактирование: П.Ц., Т.К.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.