Определение, патогенез, дифференциальная диагностика

Центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХ) — заболевание центральной зоны сетчатки, характеризующееся серозной отслойкой нейроэпителия (ОНЭ) с возможной отслойкой ретинального пигментного эпителия (РПЭ) и его альтерацией. ЦСХ обычно развивается на фоне дисфункции РПЭ и хориоидеи, а также ассоциируется с пахихориоидальным фенотипом.

Большинство пациентов с ЦСХ — это мужчины среднего возраста, которые предъявляют жалобы на снижение зрения, искажение границ предметов и объектов, изменение восприятия цвета. Заболеваемость ЦСХ в среднем составляет 9,9 случая на 100 тыс. мужчин по сравнению с 1,7 случая на 100 тыс. женщин [1]. Существует множество известных факторов риска развития ЦСХ, а именно: психоэмоциональный тип личности А, прием глюкокортикоидов, эндогенный гиперкортицизм, инфекция Helicobacter pylori, повышенный уровень кортизола, беременность, наличие гипертензии [2]. Лечение глюкокортикоидами является наиболее распространенным фактором риска, их использование в любом виде может повлиять на возникновение, эффективность терапии и рецидивирование ЦСХ [3].

Одним из осложнений ЦСХ можно считать развитие хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), приводящей к накоплению интраретинальной и субретинальной жидкости (СРЖ) и снижению зрительных функций. Частота развития ХНВ, вторичной по отношению к ЦСХ, варьирует от 2 до 16,5% от общего числа выявленной патологии, чаще всего коррелирует с длительностью ЦСХ, особенностями строения РПЭ и хориоидеи [2].

Патофизиология ХНВ, связанной с длительно существующей ЦСХ, сложна и до сих пор не ясна. Представляет интерес теория хронической декомпенсации РПЭ и нарушения работы системы «РПЭ — мембрана Бруха», аналогично тому процессу, который происходит при возрастной макулярной дегенерации (ВМД) [2]. Кроме того, важное значение имеют ишемические изменения на уровне хориокапилляров при хронической дисфункции РПЭ. Развитие ХНВ также можно рассматривать как попытку ремоделирования хориокапилляров, подвергающихся механическому стрессу в связи с повышенной дилатацией крупных хориоидальных сосудов [2]. Согласно этой теории, разрастание ХНВ происходит непосредственно у границы расширенных сосудов как компенсаторный способ транспортировки достаточного количества питательных веществ и кислорода к соседним тканям сетчатки.

Ранее считали, что ХНВ при ЦСХ преимущественно классифицируется как 2-й тип неваскуляризации, с четко видимыми границами в ранней фазе и интенсивным экстравазальным выходом флюоресцеина в поздней фазе по данным флюоресцентной ангиографии (ФАГ) [4]. Однако последние исследования показывают, что наиболее частый тип ХНВ расположен под РПЭ, таким образом, он классифицируется как 1-й тип неваскуляризации [5].

ХНВ, связанную с ЦСХ, долгое время считали довольно редкой формой, угрожающей зрению с неблагоприятным прогнозом. После внедрения оптической когерентной томографии-ангиографии (ОКТ-А) была зарегистрирована более высокая частота выявления ХНВ, причем наличие ХНВ показано примерно в 58% всех проанализированных случаев [6].

Поставить диагноз ХНВ при ЦСХ не всегда легко, поэтому специалистам рекомендуют использовать мультимодальный подход к визуализации. При офтальмоскопии можно определить наличие СРЖ (если имеется достаточное ее количество), изменения РПЭ. ОНЭ, визуализируемая с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ), возникает в 70—100% случаев при ХНВ, развившейся на фоне ЦСХ [6]. Было продемонстрировано, что наличие плоской и нерегулярной по высоте отслойки РПЭ с гиперрефлективным содержимым часто ассоциировано с развитием ХНВ 1-го типа [7]. Важный неблагоприятный признак в отношении прогноза зрительных функций на ОКТ-снимках — наличие эрозии наружных сегментов фоторецепторов с последующим формированием атрофии наружных слоев сетчатки.

ФАГ является эталонным методом диагностики ХНВ, ассоциированной с ЦСХ. С помощью ФАГ визуализируют раннюю дисгомогенную гиперфлюоресценцию и нечеткий экстравазальный выход флюоресцеина на поздних фазах. На основании ангиографии с индоцианином зеленым (ИЗАГ) часто выявляют участки хориоидальной гиперпроницаемости в виде областей гиперфлюоресценции из-за изменения РПЭ, расширенные хориоидальные сосуды, характерные для пахихориоидальных состояний.

ОКТ-А — неинвазивный метод, использующий амплитудную декорреляцию для обнаружения движения, в данном случае, потока крови в сосудистом русле. Ряд исследователей сравнивали чувствительность и специфичность методов визуализации при обнаружении ХНВ у пациентов с хронической ЦСХ и сообщили, что данные ОКТ-А показывают наличие ХНВ чаще, чем ФАГ, в особенности на ранних стадиях формирования неоваскуляризаци [8]. В то же время доказано, что у 58% пациентов, страдающих ЦСХ, на основании ОКТ-А визуализируют отчетливые признаки ХНВ, не определяющиеся на ИЗАГ [6]. С помощью ОКТ можно определить наличие и объем СРЖ, что может помочь в выборе дальнейшей тактики лечения. Визуализация состояния РПЭ на основе ФАГ позволяет оценить продолжительность течения ЦСХ, зону поражения РПЭ.

Несмотря на вариабельность результатов исследований, именно мультимодальная визуализация в настоящее время крайне необходима для выявления ХНВ, ассоциированной с ЦСХ, и ее дифференциальной диагностики с похожими клиническими признаками [9—11].

При обнаружении серозной отслойки в макулярной области у пациента старше 50 лет необходимо дифференцировать это состояние с ХНВ, развившейся вследствие ВМД. Основные отличительные признаки патологий приведены в таблице.

Клинические и диагностические особенности ХНВ 1-го типа при ВМД и ЦСХ

Следует отметить, что на ОКТ-А при развитии ХНВ вследствие ЦСХ обычно визуализируются более мелкие сосудистые сплетения, возможно, ввиду отсутствия или минимального количества накопления друзеноидного материала под РПЭ.

Отличительной особенностью идиопатической полиповидной васкулопатии являются полиповидные изменения хориоидальных сосудов, выявляемые по данным ФАГ, ИЗАГ и ОКТ-А.

Большую работу по дифференциальной диагностике ЦСХ и вителлиформной дистрофии взрослых проделала группа ученых под руководством М.В. Гацу [13, 14]. Исследователи отмечают, что наиболее сложными являются случаи, в клинических проявлениях которых встречается похожая картина длительно существующей ОНЭ с резорбцией вителлиформного материала при вителлиформной дистрофии и ОНЭ при хронической ЦСХ. В результате работы сделан вывод, что патогномоничными критериями для постановки диагноза вителлиформной дистрофии взрослых считается наличие длительно билатерально персистирующей ОНЭ и массивных субретинальных депозитов на ОКТ; яркость, градиент и характер гипераутофлюоресценции на АФ; задержка проникновения красителя в области субретинального материала с постепенным его накоплением в поздних фазах по данным ФАГ и ИЗАГ. При отсутствии этих признаков следует рассмотреть вариант формирования хронической формы ЦСХ.

Также крайне важно исключить хориоретинальные воспалительные заболевания, поражение соединительной ткани, некоторые хориоидальные опухоли, ХНВ при миопической макулопатии.

Правильно и вовремя поставленный диагноз является основой для определения дальнейшей тактики ведения пациента.

Антиангиогенная терапия ХНВ при ЦСХ

Традиционно лечением выбора для большинства форм ЦСХ является фокальная лазерная коагуляция. Однако при развитии неоваскуляризации, в особенности затрагивающей область фовеа, использование фокальной лазерной терапии ограничено. Субпороговое микроимпульсное лазерное воздействие применимо в случае хронической формы ЦСХ с юкстафовеальными точками просачивания или диффузной пигментной эпителиопатией, но данный вид терапии не воздействует на процессы неоангиогенеза и имеет слабую эффективность в качестве монотерапии ХНВ, ассоциированной с ЦСХ.

Известно, что фотодинамическая терапия (ФДТ) с вертепорфином обеспечивает высокую эффективность в виде резорбции СРЖ, улучшения остроты зрения и уменьшения частоты рецидивов у пациентов с хронической формой ЦСХ. Поскольку ХНВ при ЦСХ в настоящее время рассматривают как 1-й тип неваскуляризации, использование ФДТ в виде монотерапии также ограниченно ввиду недостаточной эффективности.

В настоящее время основой для лечения заболеваний сетчатки, сопровождающихся образованием ХНВ, в том числе и ассоциированной с ЦСХ, является использование препаратов, подавляющих фактор роста эндотелия сосудов (анти-VEGF-препараты) [15, 16].

Роль VEGF в патогенезе хронической ЦСХ до конца не определена. Вероятно, выявляемые перфузионные аномалии в виде хориоидальной ишемии, хориоидального венозного застоя, гиперпроницаемости хориоидальных сосудов могут привести к ответной ишемии клеток сетчатки и хориоидеи, которая, теоретически, индуцирует выработку VEGF [17].

Недавние научные исследования показали, что разрушение внешнего гематоретинального барьера, нарушение дренажной функции РПЭ, активация воспалительных клеток (микроглии, макрофагов) и в конечном итоге высвобождение провоспалительных медиаторов, в том числе VEGF и плацентарного фактора роста (PGF), инициируют накопление СРЖ при ЦСХ одновременно с ростом ХНВ [18]. VEGF и PGF являются мощными проангиогенными факторами, вызывающими разрушение наружного гематоретинального барьера и способствующими образованию ХНВ.

При хронической ЦСХ количество провоспалительных цитокинов и усиленный ангиогенез коррелируют с аномалиями сосудов хориоидеи. Таким образом, патогенетический процесс, ведущий к возникновению и поддержанию ХНВ при ЦСХ, является комплексным и зависит не только от уровня VEGF, но также от дисрегуляции и гиперпроницаемости хориоидальных сосудов [19]. До конца не ясно, какой патологический процесс является триггером: нарушение регуляции хориоидальных сосудов, воспаление или их комбинация.

Количество исследований влияния анти-VEGF-препаратов на ХНВ при ЦСХ несколько ограниченно. В работе J. Chhablani и соавторов изучалась эффективность бевацизумаба у 43 пациентов (46 глаз) с ЦСХ, осложненной ХНВ. Сообщалось, что у 26% из них наблюдалось улучшение остроты зрения более чем на три строки, у 41,3% зафиксирована стабилизация остроты зрения (в пределах ±1 строки) и у 16% острота зрения ухудшилась более чем на три строки [18]. Нежелательных явлений не обнаружили, среднее количество инъекций составило 4,45±4,1. E. Smretschnig и соавторы подтверждают эффективность ранибизумаба в группе ЦСХ с ХНВ, однако в случае недостаточного ответа рекомендуют добавлять ФДТ с использованием половины от стандартной дозы вертепорфина (3 мг/м²) и низкой плотностью энергии [20]. С другой стороны, по результатам исследования PLANET, монотерапия полипоидной ХНВ с помощью афлиберцепта не уступала по эффективности терапии с комбинацией афлиберцепта и ФДТ [21].

Y. Zhang и соавторы сообщают, что до образования явной неоваскуляризации при ЦСХ на ОКТ-А может визуализироваться зона негомогенной гиперрефлективности в хориокапиллярном слое. Исследователи сравнивали эффективность афлиберцепта в группе пациентов с явной ХНВ и предполагаемой ХНВ, используя трехкратное введение афлиберцепта. Отмечено, что раннее начало терапии, до визуализации явных признаков ХНВ на ОКТ-А, сокращает площадь зоны негомогенной гиперрефлективности, при этом площадь уже сформировавшейся ХНВ достоверно не изменяется [22].

С момента публикации результатов исследования MINERVA интравитреальное введение ранибизумаба является первой и пока единственной схемой лечения ХНВ, ассоциированной с ЦСХ, в Российской Федерации [23]. Согласно официальной инструкции к ранибизумабу, режим лечения подбирают индивидуально для каждого пациента, основываясь на активности заболевания. Некоторым пациентам может потребоваться только одна инъекция в течение первого года лечения, другим же могут понадобиться более частые инъекции, в том числе ежемесячные [24]. Отечественные ученые подтверждают эти данные, делая вывод, что своевременное применение ранибизумаба при лечении ХНВ у пациентов с хронической формой ЦСХ патогенетически обоснованно, эффективно и безопасно, однако терапия не всегда ограничивается одной интравитреальной инъекцией [25, 26].

В недавно опубликованной статье сравнивали влияние ранибизумаба и афлиберцепта на пахихориоидальную неоваскулопатию. Среднее количество инъекций составило 3,5 в группе афлиберцепта и 4,6 в группе ранибизумаба. Результаты показали, что афлиберцепт лучше влияет на уменьшение центральной толщины сетчатки и разрешение СРЖ по сравнению с ранибизумабом [27].

Вероятно, афлиберцепт может оказывать более сильное влияние на гиперпроницаемость хориоидеи. Это может быть объяснено, с одной стороны, дополнительными молекулярными мишенями (VEGF-B, PGF), а с другой — иным механизмом поглощения в тканях. Исследования в этой области продолжаются.

При экссудативной ВМД анти-VEGF-препараты обычно вводят тремя загрузочными инъекциями, а дальнейшее лечение основано, главным образом, на наличии СРЖ, активности ХНВ, остроте зрения пациента. Однако из-за особенностей патофизиологии пахихориоидальной болезни критерии лечения ВМД недостаточно применимы к неоваскуляризации при ЦСХ.

Во-первых, ХНВ при ЦСХ обычно представляет собой ХНВ 1-го типа, при которой, как известно, выявляют более слабый ответ на анти-VEGF-терапию по сравнению с ХНВ 2-го типа [19]. Во-вторых, появление СРЖ может быть вызвано экссудацией как из подлежащей пахихориоидальной оболочки, так и из самой ХНВ [19]. Таким образом, можно сделать вывод, что основной терапевтический эффект анти-VEGF-терапии при ЦСХ, ассоциированной с ХНВ, возможно, заключается в индукции истончения хориоидеи и снижении ее гиперпроницаемости, а не в прямом уменьшении количества СРЖ из ХНВ.

В настоящее время оптимальная схема антиангиогенной терапии в случае ЦСХ с ХНВ окончательно не определена. Возможно, оправданно увеличение количества загрузочных инъекций ввиду особенностей патогенеза развития ХНВ при ЦСХ.

B. Schworm и соавторы отметили значительное уменьшение средней субфовеальной толщины хориоидеи уже после трех инъекций анти-VEGF-препарата, а также улучшение результатов на фоне более продолжительной схемы из шести ежемесячных инъекций [28]. Кроме того, после шести инъекций наблюдался значительно более высокий процент резорбции СРЖ (52%), чем после трех (19%).

Таким образом, соблюдение строгого индивидуального режима инъекций при ХНВ, осложняющей ЦСХ, может привести к более благоприятному анатомическому и функциональному ответу на лечение, что объясняется не только существенным воздействием анти-VEGF-терапии на VEGF-зависимую морфологию ХНВ, но и изменением хориоидальной перфузии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.