Влияние исходной консервативной гипотензивной терапии на результаты селективной лазерной трабекулопластики при первичной открытоугольной глаукоме

Глаукома является одной из ведущих причин необратимой слепоты в мире, при этом ее распространенность среди взрослого населения (старше 40 лет) оценивается в 3,5%, а число больных первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), наиболее распространенной формой глаукомы, составляет 2,2%, или 57,5 млн человек [1]. Хотя в настоящее время нет эффективных способов лечения глаукомной оптиконейропатии, снижение внутриглазного давления (ВГД) до безопасного уровня является ключевым условием стабилизации и предотвращения прогрессирования глаукомного процесса [2]. С гипотензивной целью используется консервативная медикаментозная терапия, лазерное и/или хирургическое лечение. Наиболее часто в качестве стартового лечения глаукомы назначается местная гипотензивная терапия одним или комбинацией из нескольких препаратов. Лазерное лечение, несмотря на имеющиеся данные о возможности его использования в качестве стартовой терапии глаукомы, проводится преимущественно при недостаточной эффективности медикаментозной терапии [3].

Селективная лазерная трабекулопластика (СЛТ), предложенная M. Latina и C. Park в 1995 г., наравне с аргон-лазерной трабекулопластикой, получила широкое применение в клинической практике благодаря неинвазивности, эффективности и потенциальной воспроизводимости процедуры [3, 4]. При СЛТ избирательное воздействие лазерного излучения на клетки трабекулярной сети, содержащие меланин, и короткая длительность импульса исключают термические эффекты, тем самым делая процедуру малоинвазивной и снижая травматичность вмешательства [5].

СЛТ проводится при различных формах ПОУГ, включая псевдоэксфолиативную и пигментную глаукому, и рассматривается преимущественно как метод дополнительного снижения уровня ВГД на фоне получаемого медикаментозного лечения [4, 6]. Проведенные ранее исследования в основном посвящены сравнению эффективности СЛТ с медикаментозной терапией при различных формах глаукомы [7—10]. В то же время данные о влиянии гипотензивной терапии, получаемой перед проведением лазерного лечения, на конечную эффективность СЛТ ограничены немногочисленными исследованиями [11, 12].

Цель исследования — изучить влияние типа местной гипотензивной терапии на гипотензивный эффект селективной лазерной трабекулопластики при первичной открытоугольной глаукоме.

Ретроспективное исследование было проведено в Санкт-Петербургском филиале ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России и включило анализ медицинских карт всех пациентов с ПОУГ, которым в течение 2020—2024 гг. была выполнена СЛТ. В исследование включили только пациентов, которым СЛТ была проведена впервые на одном глазу, при этом ранее им не проводилось лазерное или хирургическое лечение глаукомы.

Диагноз и стадию ПОУГ определяли, опираясь на данные морфометрии диска зрительного нерва, результаты пороговой периметрии Humphrey, а также гониоскопии, при этом угол передней камеры характеризовался как средний или широкий по классификации van Beuningen, степень пигментации варьировала от 0 до 4 по Spaeth [13]. Измерение уровня ВГД проводили методом аппланационной тонометрии по Маклакову до, через 1 сут и через 1 мес после лазерного лечения. Показаниями к проведению СЛТ служили: впервые выявленная глаукома на ранних стадиях без гипотензивной терапии, недостаточный гипотензивный эффект одного или нескольких препаратов на разных стадиях глаукомы, невозможность лекарственной терапии, в том числе из-за непереносимости.

Процедура СЛТ всем пациентам была проведена в соответствии с оригинальной методикой M. Latina и соавт. [13] с помощью Nd:YAG-лазера Ellex Tango (Ellex Medical Pty Ltd, Австралия), длина волны 532 мкм, размер пятна 400 мкм, экспозиция 3 нс. Для фокусировки в зоне трабекулы использовали гониолинзу Ocular Latina SLT Gonio Laser (Ocular Instruments, США). Наносили 100 неперекрывающихся лазерных аппликаций на протяжении 360°. Уровень энергии в импульсе варьировал от 0,4 до 1,0 мДж в зависимости от степени пигментации трабекулы. Энергия лазерного импульса титровалась, начиная от 0,6 мДж, с последовательным уменьшением или увеличением энергии на 0,1 мДж до появления едва различимых «пузырьков шампанского» [13]. Операция проводилась под местной анестезией (оксибупрокаин 0,4%). В послеоперационном периоде пациенты получали местную противовоспалительную терапию (дексаметазон 0,1% 4 раза в день в течение 5 дней).

Гипотензивный эффект СЛТ — разницу между уровнем ВГД до и после СЛТ при контрольном визите оценивали через 1 сут и 1 мес после проведения вмешательства. Изучали взаимосвязь гипотензивного эффекта с количеством, видом и комбинацией инстиллируемых препаратов.

Статистическую обработку результатов исследования проводили в программе Statistica 12.0 (StatSoft Inc., США). Все количественные данные представлены в формате M±SD или M±SD (95% доверительный интервал — ДИ). Для оценки нормальности распределения использовали критерий Колмогорова—Смирнова. Для оценки различий гипотензивного эффекта в подгруппах с разным количеством инстиллируемых капель, а также в подгруппах с разными вариантами комбинации препаратов использовали дисперсионный анализ ANOVA (Analysis of Variance), при этом оценку однородности дисперсий проводили с помощью критерия Левеле, а при сравнении между группами применяли критерии Бонферрони и Тьюки—Крамера. Статистически значимыми считали результаты с уровнем значимости p<0,05.

Общая характеристика пациентов представлена в табл. 1. Всего в исследование последовательно включили 808 пациентов (808 глаз) с ПОУГ, из них 40,0% глаз с начальной ПОУГ, 46,1% глаз с развитой ПОУГ и 13,9% глаз с далекозашедшей ПОУГ. Перед проведением СЛТ пациенты с начальной и развитой ПОУГ еще либо не получали терапию, либо закапывали от 1 до 4 препаратов: 1,9±1,1 и 2,4±1,0 препарата при начальной и развитой ПОУГ соответственно. Во всех случаях далекозашедшей ПОУГ перед проведением СЛТ пациенты уже получали гипотензивную терапию в режиме комбинации от 2 до 4 препаратов (2,4±0,8 препарата).

Таблица 1. Общая характеристика пациентов (M±SD)

Примечание. ПЗО — переднезадняя ось; ПОУГ — первичная открытоугольная глаукома; здесь и в табл. 2, 3: ВГД — внутриглазное давление; СЛТ — селективная лазерная трабекулопластика.

После проведения СЛТ в общей выборке наблюдалось значимое снижение уровня ВГД — с 22,3±3,3 до 18,3±2,5 мм рт.ст. через 1 сут (p=0,001), при этом гипотензивный эффект лечения составил 4,0±3,3 (95% ДИ 3,8—4,3) мм рт.ст. Через 1 мес после СЛТ уровень ВГД в сравнении с данными через 1 сут после вмешательства незначительно повысился — до 18,8±2,3 мм рт.ст., при этом гипотензивный эффект после проведенной СЛТ значимо снизился — до 3,5±3,0 (95% ДИ 3,3—3,7) мм рт.ст. (p=0,01).

При дисперсионном анализе в подгруппах с разным количеством принимаемых гипотензивных препаратов (табл. 2) выявлено, что до СЛТ уровень ВГД значимо не различался между подгруппами (F=1,98; p=0,1), а через 1 сут и 1 мес после СЛТ имелись значимые различия между подгруппами (F=2,58 и p=0,04 через 1 сут; F=3,21 и p=0,01 через 1 мес). Через 1 сут после СЛТ уровень ВГД в подгруппе с максимальным капельным режимом (17,1±2,4 (95% ДИ 16,9—18,5) мм рт.ст.) был ниже, чем в других подгруппах, значимо отличаясь от подгруппы без терапии (19,2±2,8 (95% ДИ 18,4—20,0) мм рт.ст.) (p=0,03). Через 1 мес уровень ВГД в подгруппах также значимо различался (см. табл. 2), при этом в подгруппе с максимальным капельным режимом в отличие от данных через 1 сут после лечения уровень ВГД был выше (20,0±3,2 (95% ДИ 18,9—21,1) мм рт.ст.) (p=0,04).

Таблица 2. Гипотензивный эффект селективной лазерной трабекулопластики и количество применяемых перед лазерным лечением гипотензивных препаратов

Примечание. Здесь и в табл. 3: * — по данным однофакторного ANOVA.

Анализ гипотензивного эффекта СЛТ выявил сходную динамику: через 1 сут наблюдали значимые различия между подгруппами (F=3,18; p=0,01) (см. табл. 2) с более выраженным эффектом в подгруппе с максимальной терапией (5,0±3,3 (95% ДИ 3,9—6,1) мм рт.ст.), который через 1 мес снизился и стал минимальным среди подгрупп (2,6±3,0 (95% ДИ 1,6—3,7) мм рт.ст.) (см. табл. 2). Одновременно гипотензивный эффект в подгруппе без терапии нарастал и составил через 1 мес после вмешательства 4,0±2,8 (95% ДИ 3,2—4,8) мм рт.ст.

При анализе вариантов гипотензивной терапии в общей выборке помимо случаев без гипотензивной терапии было выявлено 14 комбинаций препаратов, при этом наиболее распространенной (27,5% глаз) являлась комбинация из 3 групп препаратов: ингибитора карбоангидразы (дорзоламид), бета-адреноблокатора (тимолол) и аналога простагландина.

Уровень ВГД между подгруппами с использованием различных препаратов и их комбинаций значимо не различался как до проведения СЛТ (F=1,12; p=0,33), так и через 1 мес после (F=1,47; p=0,12) (табл. 3). Через 1 сут после вмешательства вариация значений ВГД между подгруппами была значимой (F=2,04; p=0,01), при этом наименьшее значение ВГД (17,0±1,8 (95% ДИ 16,3—17,7) мм рт.ст.) было отмечено в подгруппе, получавшей лечение комбинацией аналога простагландина и бримонидина, а наибольшее — в подгруппе без терапии (19,1±2,8 (95% ДИ 18,3—19,9) мм рт.ст.) (p=0,04) и в подгруппе, получавшей комбинацию дорзоламида и аналога простагландина (19,0±2,8 (95% ДИ 18,3—19,7) мм рт.ст.) (p=0,04).

Таблица 3. Гипотензивный эффект селективной лазерной трабекулопластики при разных комбинациях гипотензивных препаратов

Примечание. ПГ — аналоги простагландинов; ИКА — ингибиторы карбоангидразы; β-АБ — бета-адреноблокаторы; α₂-АМ — селективные агонисты альфа-2-адренорецепторов.

Наименьший гипотензивный эффект СЛТ через 1 сут и через 1 мес выявлен в подгруппе с терапией бримонидином (1,6±4,0 (95% ДИ 1,3—4,5) мм рт.ст. и 1,8±2,5 (95% ДИ 0,0—3,6) мм рт.ст.) (см. табл. 3). Наибольший гипотензивный эффект СЛТ через 1 сут был в подгруппе с комбинацией дорзоламида, тимолола и бримонидина (5,1±4,2 (95% ДИ 3,9—6,4) мм рт.ст.), а через 1 мес — в подгруппе с комбинацией тимолола, аналога простагландина и бримонидина (4,5±3,2 (95% ДИ 2,9—6,1) мм рт.ст.). Тем не менее дисперсионный анализ (см. табл. 3) не выявил значимой вариации значений гипотензивного эффекта между подгруппами ни через 1 сут (F=1,65; p=0,28), ни через 1 мес (F=1,19; p=0,06) после лазерного лечения.

Ранее при изучении возможных предикторов успеха СЛТ было выявлено, что гипотензивный эффект лазерного лечения в наибольшей степени зависит от исходного уровня ВГД, а такие факторы, как, например, стадия глаукомы, рефракция, возраст пациента, не влияют на результаты лазерного лечения [3, 14]. В то же время данные о возможном влиянии принимаемых гипотензивных препаратов на результаты проведения СЛТ крайне ограниченны и противоречивы. В проведенном исследовании на выборке из 808 глаз впервые было не только проанализировано возможное влияние количества или определенного типа принимаемых перед СЛТ гипотензивных препаратов, но и проведено сравнение гипотензивного эффекта СЛТ при всех применяемых в клинической практике вариантах гипотензивной терапии у пациентов с ПОУГ.

При анализе гипотензивного эффекта СЛТ в подгруппах с разным количеством принимаемых препаратов наибольший эффект в 1-е сутки после лечения наблюдали в подгруппе с максимальным режимом (4 препарата), что согласуется с данными J.W.Y. Lee и соавт. [12]. Авторы исследования предположили, что это может быть связано с тем, что усиление гипотензивной терапии до максимального уровня обычно требуется при недостаточной эффективности комбинации из 3 препаратов, т.е. у таких пациентов исходно более высокий уровень ВГД, при этом косвенно работает правило более высокого гипотензивного эффекта СЛТ при более высоком предоперационном уровне ВГД. Полученные нами данные подтверждают эту гипотезу, при этом снижение эффекта СЛТ до наименьшего среди подгрупп уже через 1 мес после проведения лазерного лечения свидетельствует о том, что принимаемые препараты, вероятно оказывая влияние на точки приложения СЛТ в трабекулярной сети, конкурентно снижают эффективность лазерного лечения. В то же время в глазах с ПОУГ, не получавших ранее гипотензивной терапии, наблюдалось постепенное увеличение гипотензивного эффекта за счет полноценной реализации механизмов действия СЛТ.

В ретроспективном исследовании W.J. Scherer было выявлено, что использование аналога простагландина в периоперационном периоде, до и через 1 мес после СЛТ, ассоциируется с более значительным снижением среднего уровня ВГД и большей частотой получения требуемого гипотензивного эффекта через 1 мес после операции по сравнению с глазами, не получавшими этих препаратов [15]. С другой стороны, по данным D. Singh и соавторов, использование аналога простагландина не влияло на гипотензивный эффект СЛТ [16]. А в работе R. Bruen и соавторов было показано, что предшествующая терапия аналогом простагландина может даже снижать эффективность проводимой СЛТ в сравнении с другими типами местной гипотензивной терапии [17]. Авторы предположили, что в основе этого влияния — сходные конкурентные механизмы воздействия СЛТ и аналога простагландина на трабекулярную сеть: в экспериментах ранее было выявлено нарушение межклеточных контактов и внутриклеточной проницаемости эндотелиальных клеток шлеммова канала как при проведении СЛТ, так и на фоне приема аналога простагландина [18]. Тем не менее полученные нами результаты не обнаружили такого влияния по крайней мере в течение 1 мес после СЛТ ни в подгруппе с монотерапией аналогом простагландина, ни в подгруппе с комбинацией аналога простагландина с другими препаратами.

Местные ингибиторы карбоангидразы являются одними из наиболее часто используемых при глаукоме гипотензивных препаратов [13]. В исследовании J.W.Y. Lee и соавторов было выявлено значимо более сильное влияние приема местных ингибиторов карбоангидразы на успех проведения СЛТ в сравнении с другими вариантами терапии (снижение уровня ВГД не менее 20% от исходного значения) [12]. Авторы исследования предположили, что успех СЛТ в этом случае может быть обусловлен не прямым влиянием местного ингибитора карбоангидразы, а возможно, более выраженным эффектом в сравнении с аналогом простагландина, оказывающим, как указано выше, влияние на трабекулярную сеть. Тем не менее в проведенном нами исследовании практически во всех случаях пациенты использовали дорзоламид как местный ингибитор карбоангидразы. При этом как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами не было выявлено значимых различий гипотензивного эффекта СЛТ ни через 1 сут, ни через 1 мес.

Ранее было показано, что прием препаратов селективных агонистов альфа-2-адренорецепторов (бримонидин) снижает риск послеоперационного повышения уровня ВГД при проведении СЛТ [19]. С учетом того, что одним из механизмов действия агонистов альфа-2-адренорецепторов является изменение активности матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов с последующей деградацией экстраклеточного матрикса в трабекулярной сети и увеличением ее проницаемости [20], препараты данной группы потенциально могут влиять на гипотензивный эффект СЛТ. Действительно, в выполненном нами исследовании в подгруппе с монотерапией бримонидином эффект был наименьшим (хотя разница статистически незначима) среди подгрупп с разными типами терапии. В то же время в подгруппах с комбинацией из нескольких препаратов, включающих бримонидин, не было выявлено значимых различий гипотензивного эффекта СЛТ.

К ограничениям проведенного исследования следует отнести отсутствие сведений о длительности приема гипотензивных препаратов перед проведением СЛТ. Кроме того, в работе не учитывались возможное различие в эффективности оригинальных препаратов и дженериков, комплаентность пациентов, а также возможное влияние циркадианных колебаний значений ВГД при измерении через 1 сут и 1 мес после лечения.

Селективная лазерная трабекулопластика является эффективным методом дополнительного снижения уровня ВГД при ПОУГ, при этом гипотензивный эффект не зависит от количества, вида и комбинации применяемых до лазерного лечения гипотензивных глазных капель.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Суетов А.А.

Сбор и обработка материала: Докторова Т.А., Суетов А.А., Молодкина Н.А.

Статистическая обработка: Докторова Т.А., Суетов А.А.

Написание текста: Докторова Т.А., Суетов А.А.

Редактирование: Молодкина Н.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.