Ранняя витрэктомия в лечении диабетической ретинопатии

Диабетическая ретинопатия (ДР) — одна из основных причин слепоты у пациентов от 20 до 74 лет, снижающая зрение за счет диабетической макулопатии в виде диабетического макулярного отека (ДМО) и макулярной ишемии, а также пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) с ее осложнениями. К настоящему моменту сахарный диабет (СД) считается эпидемией, а число случаев заболевания диабетом 2-го типа более молодых людей растет тревожными темпами [1]. Этот демографический сдвиг создает сложную ситуацию для врачей-офтальмологов, потому что развитие ДР протекает на фоне отсутствия задней отслойки стекловидного тела (ЗОСТ), зачастую приводя к тяжелому течению с тракционным воздействием на сетчатку. Сложность и многогранность патогенеза ПДР, а также вероятность неконтролируемой прогрессии заболевания вплоть до потери остроты зрения обусловливают значительный интерес исследователей и поиск новых решений.

Гипергликемия является ключевым фактором в развитии макро- и микроангиопатий при диабете. В клетках эндотелия сосудов активируются процессы полиольного пути, формируются конечные продукты гликирования, активируются протеинкиназа C, диацилглицерин и гексозамин. Образование активных форм кислорода вызывает воспалительные реакции, способствуя нейродегенерации [2]. В ходе прогрессирования заболевания происходит повреждение перицитов, что нарушает функционирование гематоретинального барьера, увеличивает проницаемость капилляров и приводит к утолщению базальной мембраны сосудов. Деформация стенок капилляров с формированием микроаневризм и четкообразных расширений приводит к ухудшению микроциркуляции и к ишемии. Активирование фактора, индуцируемого гипоксией (hypoxia-inducible factor 1-alpha — HIF-1α), приводит к синтезу vascular endothelial growth factor (VEGF), который стимулирует образование новых сосудов в сетчатке и диске зрительного нерва, а также вызывает лейкостаз и снижение капиллярной перфузии. Connective tissue growth factor (CTGF) и VEGF являются двумя ключевыми факторами, которые способствуют ангиогенезу и фиброзу.

Значимым моментом в патогенезе ПДР также является ангиофибротический сдвиг — момент дисбаланса проангиогенных и профибротических факторов, при котором высокие уровни CTGF вызывают фиброз и приводят к образованию тракций [3].

Неоспоримую роль в развитии ДР играет стекловидное тело (СТ). Многие авторы подтверждали вклад витреоретинальных взаимоотношений в прогрессирование ДР в ПДР, что привело к появлению концепции пролиферативной диабетической витреоретинопатии. Увеличение плотности СТ в центральных отделах служит биомаркером нарастания тракционного воздействия на сетчатку [4]. Наличие или отсутствие ЗОСТ с различными вариантами витреоретинальных взаимоотношений определяет дальнейшее распространение фиброваскулярных мембран и влияет на прогноз остроты зрения [5].

В настоящее время лечение ПДР включает в себя три основные стратегии: лекарственное, лазерное воздействие и хирургическое вмешательство. Панретинальная лазерная коагуляция (ПЛК) является важным и эффективным методом лечения пациентов с ДР. Тем не менее она не всегда обеспечивает долгосрочную стабилизацию болезни. Согласно данным протоколов исследования Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.NET), через 5 лет 51% пациентов перенесли повторное проведение ПЛК, 11% — дополнительные интравитреальные инъекции ранибизумаба (Lucentis, Genentech), а у 46% развился гемофтальм. Даже в популяции лиц пожилого возраста данного исследования у 12% возникла тракционная отслойка сетчатки, в 19% случаев потребовалась витрэктомия.

В качестве лекарственного воздействия на сетчатку с ДР применяются стероиды и ингибиторы VEGF. Ингибиторы ангиогенеза являются незаменимым методом и «золотым стандартом» терапии ДМО, в том числе резистентного [6]. Нередко в процессе лечения анти-VEGF-препараты сопровождают ПЛК либо становятся ее альтернативой и приводят к регрессу и стабилизации процесса. Также стоит отметить тенденцию к комбинации фармакологического лечения ДР с витреоретинальной хирургией (ВРХ), а рядом авторов поднимается вопрос использования хирургии как альтернативы ингибиторам VEGF при резистентных ДМО [7]. Исследования показывают хорошие результаты при использовании ингибиторов VEGF для лечения ДМО, однако существует процент пациентов, у которых наблюдается резистентность. Тахифилаксия может развиться как после первой инъекции, так и после последующих введений препарата. В таких случаях применяются методы Switching (замена препарата) или Switch back (возвращение к ранее использовавшемуся препарату). Имплантаты, содержащие стероид, также занимают важное место в лечении ДМО, воздействуя на воспалительный компонент в патогенезе ДР, и могут быть эффективными, когда ответа на антиангиогенную терапию нет [8].

Хотя ПЛК, антиангиогенная терапия и противовоспалительная терапия могут быть эффективными для многих пациентов, остается риск прогрессии СД и развития ПДР с необратимыми изменениями сетчатки и потерей остроты зрения.

В начале развития хирургии пациентов с ДР первым показанием для витрэктомии являлся организовавшийся гемофтальм. Первоначальные результаты были многообещающими и вызывали большой интерес к использованию этой технологии для лечения кровоизлияний в СТ. Тогда в ВРХ ДР специалисты придерживались выжидательной тактики до наступления стойкой потери остроты зрения у пациента от вторичных изменений органа зрения вследствие СД. Исследование витрэктомии при ДР Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS) стало определяющим моментом в применении раннего хирургического лечения ДР [9, 10]. Тогда у пациентов с неизлечимыми ранее осложнениями ДР появился шанс улучшить зрение и качество жизни. Таким образом, сейчас ставится вопрос о проведении ранней витрэктомии на этапе, когда осложнения, угрожающие потерей остроты зрения, еще не возникли.

Микроинвазивная витрэктомия играет ключевую роль в лечении ПДР и проводится при ее осложнении организовавшимся гемофтальмом, тракционной или тракционно-регматогенной отслойкой сетчатки, а также при тракционном ДМО с целью восстановления нормальных анатомических соотношений [11, 12]. При образовавшемся гемофтальме с минимальной фиброваскулярной пролиферацией и ЗОСТ для достижения улучшения зрительных функций можно использовать простую витрэктомию. Однако тракционная или тракционно-регматогенная отслойка сетчатки с захватом макулярной области требуют более сложных хирургических вмешательств [13, 14]. Предоперационная подготовка, техника операции, результаты и возможные интра- и послеоперационные осложнения могут существенно различаться в зависимости от сложности витреоретинального состояния пациента с ПДР.

За последние десятилетия наблюдался выраженный технологический прогресс в диагностике и хирургических методах лечения осложнений ДР [15]. Так, к настоящему времени стали доступны высокоточные системы визуализации глазного дна, которые делают доступными к обзору периферические области сетчатки, определяя прогноз и показания к терапии пациентов. К ним относятся широкоугольные оптические когерентные томографы, оптическая когерентная томография-ангиография и флуоресцентная ангиография сетчатки [16].

Стимулом к развитию ВРХ послужили низкие результаты традиционных для более раннего периода методов терапии. Успешное хирургическое лечение ДР началось с внедрения витрэктомии через плоскую часть СТ Р. Махемером в 1970-х гг. [17]. С момента первой успешной операции, выполненной Р. Махемером пациенту с гемофтальмом, хирургические инструменты претерпели значительную эволюцию. Размер инструментов для витрэктомии стал меньше — с 20G до 23G, 25G и 27G, что сделало возможной минимально инвазивную хирургию витреальной полости [18, 19]. Они стали отличатся улучшенной струйной системой, оптимизированным контролем внутриглазного давления во время операции и высокой скоростью реза, что позволило проводить более безопасные и эффективные манипуляции, чем раньше [20]. Благодаря этим инновациям сводится к минимуму натяжение сетчатки и снижается риск ятрогенных разрывов или кровотечений. Также на современном этапе развития ВРХ витреоретинальные хирурги обеспечены оптимизированной интраоперационной широкоугольной системой обзора, улучшенным освещением, возможностью введения ингибиторов ангиогенеза в предоперационном периоде, использования в своей практике шандельеров 27G, эндолазеркоагуляции [15, 21—23]. Эти технологии усовершенствовали процедуру витрэктомии, расширив область ее применения и улучшив результаты в сложных случаях ДР, что позволяет проводить хирургическое вмешательство раньше, чем предполагалось в исследовании DRVS, обеспечивая тем самым лучшие анатомические и функциональные результаты [24]. Новые стратегии в лечении ДР должны помочь пациентам сохранить высокую функциональную активность, не допуская необратимых изменений сетчатки.

Витрэктомия через плоскую часть цилиарного тела является методом выбора для лечения осложнений ДР, когда ПЛК и интравитреальное введение ингибиторов ангиогенеза уже недостаточны. ВРХ решает различные терапевтические задачи при ДР. К ним относятся восстановление оптических сред при гемофтальме, катаракте, интраоперационная эндолазерная коагуляция зон ишемии сетчатки, устранение тракционного синдрома и восстановление контакта между фоторецепторами и пигментным эпителием сетчатки, а также лечение других проявлений данной нозологии. Однако в дополнение к этому хирургия СТ также влияет на будущее развитие ПДР, это объясняется тем, что частично прикрепленное СТ является идеальным каркасом для врастания неоваскулярных мембран. После полной витрэктомии отсутствует надлежащая матрица для процесса неоангиогенеза. С другой стороны, важно понимать, что активные преретинальные неоваскулярные мембраны способствуют снабжению внутренних слоев сетчатки кислородом и питательными веществами [25]. Следует предположить, что после ВРХ ишемия сетчатки ухудшается, а стимул к неоангиогенезу увеличивается. Следовательно, глаза, в которых устраняются неоваскулярные мембраны, требуют интенсивной интраоперационной лазеркоагуляции [15].

Более того, удаление СТ и дальнейшая замена его водянистой влагой изменяют диффузионные свойства и потоки жидкости в витреальной полости. С одной стороны, кислород и питательные вещества могут легче попадать во внутренние слои сетчатки посредством диффузии, улучшая тем самым метаболизм ишемизированной сетчатки. С другой стороны, факторы роста могут легче покидать ткань сетчатки, попадая в витреальную полость, что может приводить к двум эффектам. Во-первых, концентрация этих цитокинов в сетчатке снижается, что положительно сказывается на ДМО и самом процессе неоваскуляризации. Во-вторых, эти проангиогенные факторы могут легче достигать переднего сегмента глаза, приводя к грозному осложнению ДР — неоваскулярной глаукоме [15,26]. C.S. Laugesen и соавторы провели инъекции ранибизумаба на 30 глазах с ДМО, ранее подвергшихся витрэктомии. Согласно их заключению, интравитреальные инъекции анти‐VEGF‐препаратов могут быть эффективными на глазах с ранее проведенной витрэктомией, однако результат может быть разным, и его следует контролировать [27]. Применение интравитреальной стероидной терапии также оказывается полезным у авитреальных пациентов. Таким образом, витрэктомия может быть выполнена без опасений, что последующая антиангиогенная терапия будет неэффективной.

Измененная среда витреальной полости, вероятно, также ответственна за ускоренное развитие катаракты после ВРХ. Хрусталик, представляющий собой структуру с низким содержанием кислорода [28], оказывается в окружении среды с более высоким его содержанием во внутриглазной жидкости после витрэктомии, а также находится в прямом контакте с потоками жидкости, замещающей СТ [15, 29].

В то время как фундаментальные принципы остаются неизменными, последние разработки в предоперационной подготовке, микроинвазивном доступе, инструментах и системах визуализации помогают использовать ВРХ для более широкого спектра изменений сетчатки при СД [13]. Витрэктомия пациентов с ПДР включает в себя устранение передне-задних и тангенциальных витреоретинальных тракций. Хирургическое лечение ДР требует деликатного и щадящего вмешательства с минимальным риском ятрогенного повреждения сетчатки. Для достижения этой цели было разработано несколько хирургических методов. Техника сегментации, появившись одной из первых в 1980-х гг. благодаря T. Aaberg, T. Meredith и соавторам, представляла собой преретинальную витрэктомию и рассечение пролиферативных тракций без полного их удаления [30]. Метод широко вошел в практику офтальмохирургов. При этом сохранялись остатки фиброваскулярных мембран, плотно прикрепленных к сетчатке, которые, однако, могли привести к кровоизлияниям в послеоперационном периоде.

Деламинация — метод хирургического лечения, разработанный следующим, больше подходил для полного удаления пролиферативных мембран с поверхности сетчатки. Для данного хирургического метода чаще использовались горизонтальные ножницы и многофункциональные инструменты, такие как пинцеты или щипцы с источником света. С их помощью удалялась фиброваскулярная преретинальная ткань на уровне сетчатки в виде одного или нескольких больших участков [30].

В 1987 г. G. Abrams и G. Williams предложили свою усовершенствованную технику ВРХ, которую назвали en block. Согласно этому методу, СТ с измененными волокнами удаляли единым блоком. Теоретическое преимущество этой техники заключалось в том, что вертикальные тракции обеспечивали обратное натяжение, выступающее в качестве «третьей руки», которое смещало ткань от поверхности сетчатки для облегчения последующего удаления. Последний шаг метода — устранение пролиферативной ткани и СТ [30]. Первоначально существовало опасение, что эта техника связана с большим количеством интраоперационных разрывов сетчатки (около 35%), но по мере накопления опыта в этой технике частота, по-видимому, становилась эквивалентной другим техникам (20% в более поздних исследованиях) [31].

Параллельно велся поиск бережного метода отсепаровки и деламинации пролиферативных мембран. Достижений в этом направлении добились S. Stenkula и соавт. (1983), предложившие вискодиссекцию преретинальных мембран; B. Carretson (1992), создавший активную аспирацию для аккуратного захвата края мембраны; J. Scott (1977), применявший силиконовое масло в процессе деламинации; S. Chang (1987), использовавший перфторорганические соединения (ПФОС) [32]. Многие из этих приемов (например, вискодиссекция мембран) применяются и совершенствуются и на современном этапе развития ВРХ [33]. Х.П. Тахчиди и соавт. (2008) разрабатывали метод гидродиссекции фиброваскулярных мембран. В рамках развития этой концепции в дальнейшем были разработаны пропорциональные рефлюксные гидродиссекторы, позволяющие проводить отделение пролифераций под контролем оптической когерентной томографии [34]. Одной из методик витрэктомии в непростых случаях ПДР с выраженным тракционным компонентом и плотной фиксацией мембран является бимануальная техника или тримануальная, отличающаяся использованием ПФОС [13, 35, 36].

Интересным направлением в развитии диабетической витрэктомии является метод энзимного витреолизиса, который предполагает интравитреальное введение протеолитического фермента окриплазмина [37], разрушающего белки ламинин и фибронектин СТ, обеспечивая развитие ЗОСТ. В российской практике применяется протеолитический фермент бактериальной коллагеназы [38, 39]. Менее распространенным на практике открытием в области ВРХ являлось применение микроэндоскопов. К их недостаткам относятся отсутствие стереоскопичности изображения, ограниченное применение и требование определенного навыка у хирурга. Несмотря на это, они считались полезными в условиях непрозрачных оптических сред и невозможности транспупиллярной хирургии [40].

Несмотря на развитие принципов щадящих методов витреоретинальных вмешательств у пациентов с ДР, риск осложнений остается высоким. Наиболее распространенным осложнением после витрэктомии является гемофтальм, как правило связанный с наличием массивных фиброваскулярных мембран, неконтролируемой артериальной гипертензией, эпизодами снижения внутриглазного давления в первые дни после операции. Кроме того, к осложнениям относятся катаракта, репролиферация, регматогенная отслойка сетчатки вследствие ятрогенных либо тракционных разрывов, не обнаруженных во время операции, а также тяжелые осложнения ДР — рубеоз и неоваскулярная глаукома. Два аспекта витрэктомии при СД могут способствовать развитию послеоперационного рубеоза. Во-первых, удаление преретинальных неоваскуляризаций может ухудшить ишемию сетчатки и еще больше стимулировать выработку факторов ангиогенеза. Во-вторых, после удаления СТ эти цитокины могут легче диффундировать в переднюю камеру глаза.

Перспективным и эффективным способом снижения послеоперационных геморрагических осложнений является комбинация интравитреального введения анти-VEGF-препарата в качестве первого этапа перед проведением ВРХ [41].

Ранняя витрэктомия может снизить распространенность осложнений. С разработкой техник и инструментов ВРХ качество хирургических вмешательств значительно улучшилось. Применение систем малого калибра, 23G и 25G, сокращает время операции, повышает ее эффективность и снижает частоту послеоперационных осложнений [24, 42].

К настоящему моменту показания к витрэктомии сильно расширились — до эпиретинального фиброза, витреомакулярной тракции, кистозного макулярного отека, макулярного разрыва, ретиношизиса и прочего. Дальнейшее развитие данной области офтальмохирургии, совершенствование технологий и инструментов помогает и дальше расширять возможности теперь уже ранней хирургии пролиферативной диабетической ретинопатии. Пациенты, навсегда потерявшие зрение на одном глазу из-за осложнений диабетической ретинопатии, имеют повышенный риск слепоты из-за аналогичных причин на другом глазу. Недавние исследования, опубликованные V. Schreur и соавторами, показали 5-летнюю кумулятивную частоту таких случаев до 25% [43]. Необходимость в витрэктомии на парном глазу возрастает до 36% в течение 5 лет после первой витреоретинальной хирургии. Более того, неоптимальный функциональный результат после витрэктомии на первом глазу служит предиктором менее благоприятного результата на парном глазу [44]. Следует продолжить поиск биомаркеров и предикторов прогрессии диабетической ретинопатии у конкретных пациентов для определения оптимального времени вмешательства.

S.Z. Tan и соавт. (2023) провели исследование безопасности и эффективности ранней диабетической витрэктомии у пациентов с тяжелой ретинальной неоваскуляризацией до ангиофибротического сдвига. Так, авторы сообщили, что интраоперационные осложнения у таких пациентов встречались реже по сравнению с теми, которые были зарегистрированы в исследовании Национальной офтальмологической базы данных Великобритании (UKNOD) для диабетической витрэктомии (10% против 23%) [45]. Снижение частоты осложнений может быть связано с относительно нормальным витреоретинальным интерфейсом, позволяющим осуществить менее травматичное отделение стекловидного тела от сетчатки, что также способствует долгосрочному результату.

В итоге, хотя панретинальная лазерная коагуляция и интравитреальные инъекции ингибиторов ангиогенеза продолжают играть важную роль в борьбе с диабетической ретинопатией, ранняя витрэктомия, проводимая до ангиофибротического сдвига и развития пролиферативных изменений сетчатки, является еще одним важным и эффективным методом лечения, чтобы предотвратить угрожающие зрению осложнения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.