Особенности локальной и системной продукции основных цитокинов иммунного ответа при эпителиальных опухолях слезной железы

В структуре опухолей слезной железы (ОСЖ) эпителиальные новообразования составляют около половины случаев и представлены преимущественно доброкачественными плеоморфными аденомами (ПА) и различными видами рака слезной железы (РСЖ) [1—3]. Данные опухоли часто имеют сходную клинико-инструментальную картину, но отличаются темпами роста, инвазивностью и прогнозом для жизни пациента (рис. 1).

Рис. 1.Клинико-инструментальные характеристики пациентов с плеоморфной аденомой (ПА) и раком слезной железы (РСЖ).

а — внешний вид пациенток; б — результат компьютерной томографии; в — результат ультразвукового исследования в В-режиме.

a — external appearance of the patients; b — computed tomography findings; c — B-mode ultrasound findings.

Известно, что иммунная система организма принимает активное участие в контроле развития и роста новообразований, в этой связи оценка иммунного статуса является одним из важных этапов обследования онкологических больных, поскольку позволяет получить более полную информацию о характере опухолевого процесса, прогнозировать эффективность лечения, включая иммунотерапию [4—7].

В последние годы особый интерес вызывают исследования слезной жидкости (СЖ) как источника диагностически значимых молекулярных маркеров, что обусловлено доступностью и неинвазивностью ее получения.

СЖ содержит широкий спектр белков, включая цитокины, иммуноглобулины, ферменты и факторы роста, концентрации которых изменяются при различных патологических состояниях [4]. Публикации последних лет подтверждают, что изменения состава СЖ связаны с воспалительными и опухолевыми процессами глаз и орбиты, что открывает возможности для ранней диагностики и мониторинга заболеваний [8—10].

В контексте ОСЖ изучение цитокинового профиля в СЖ как локальной среде, а также в сыворотке крови (СК), отражающей системный иммунный статус, может позволить получить ценную информацию об особенностях патогенеза и биологическом характере этих опухолей. Однако в литературе подобных работ мы не встретили.

Цель исследования — изучить изменения уровней основных цитокинов, связанных с иммунным ответом (IL-6, TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-17A, IL-4, IL-10), в СЖ и СК пациентов с эпителиальными ОСЖ, а также выявить возможные иммунологические маркеры, отражающие характер опухолевого процесса.

В исследование включен 21 человек, из которых 11 пациентов с эпителиальными ОСЖ (основная группа) в возрасте 49,1±16,3 года (от 28 до 75 лет) и 10 здоровых добровольцев (контрольная группа) без признаков офтальмологической или системной патологии. К критериям исключения относились наличие воспалительных заболеваний глаз, тяжелые соматические нарушения, острые или хронические инфекционные заболевания, системные аутоиммунные процессы, онкологические заболевания иной локализации в анамнезе, состояния иммунодефицита, а также прием иммунотропных, гормональных или цитостатических препаратов в течение 3 мес до включения в исследование. Всем пациентам с ОСЖ проведено полное клиническое обследование и хирургическое лечение в отделе офтальмоонкологии и радиологии ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России. По результатам морфологического исследования у 5 пациентов диагностирован рак слезной железы (РСЖ), у 6 — плеоморфная аденома (ПА).

Материалом для иммунологических исследований послужили 32 тест-пробы СЖ и 21 образец СК. Биологический материал забирали в утренние часы на этапе предоперационной подготовки, до проведения офтальмологических вмешательств, инстилляций лекарственных средств и применения местных анестетиков. СЖ в объеме не менее 50 мкл получали из нижнего конъюнктивального свода обоих глаз пациентов с опухолями и одного глаза здоровых добровольцев с использованием резиновой груши со стерильным наконечником. Исследование одного глаза у здоровых добровольцев обусловлено отсутствием значимых межсторонних различий по исследуемым показателям в собственных контрольных выборках. Цельную венозную кровь забирали в утренние часы из локтевой вены при помощи вакуумных систем в пробирки Vacuette ® объемом 6 мл без активатора свертывания для получения сыворотки. Собранные образцы биологических жидкостей аликвотировались и помещались на хранение при температуре –70 °C до проведения исследований. В каждой тест-пробе определяли содержание 7 основных цитокинов, связанных с иммунным ответом: IL-6, TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-17A, IL-4, IL-10. Содержание цитокинов определяли методом мультиплексного анализа (платформа СВА) с помощью коммерческой панели Multiplex Detection Kits for IFN-γ/IL-2/IL-4/IL-6/IL-10/IL-17A/TNF-α (Immunofluorescence Luminescence, Китай) на проточном цитофлуориметре BD FACS Canto II (Becton Dickinson, США). Иммунологические исследования проведены на базе отдела иммунологии и вирусологии ФГБУ «НМИЦ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России.

Первичную обработку результатов проводили в программном обеспечении FACS Diva, а расчеты концентраций с построением калибровочных кривых выполняли с использованием программы FlowCytomix Pro 2.3 (рис. 2). Сравнительный анализ проводили между показателями основных исследуемых групп и группы здоровых добровольцев. Статистическая обработка включала оценку качественных и количественных показателей цитокинового профиля в СЖ и СК, включая частоту выявления цитокинов и их концентрации в исследуемых пробах.

Рис. 2. Результаты мультиплексного анализа концентраций цитокинов Th1/Th2/Th17 профиля.

а — выделение популяций микросфер (гейты P2—P3) по их характерным параметрам светорассеяния (FSC, SSC); б — гейтирование смеси микросфер с различной интенсивностью флуоресценции APC; в — результаты детекции IFN-γ, IL-2, TNF-α, IL-6 и IL-10 в PE-канале; г — результаты детекции IL-17A и IL-4 в PE-канале.

a — identification of microsphere populations (gates P2—P3) by characteristic light-scatter parameters (FSC, SSC); b — gating of a mixture of microspheres with different APC fluorescence intensities; c — detection results for IFN-γ, IL-2, TNF-α, IL-6, and IL-10 in the PE channel; d — detection results for IL-17A and IL-4 in the PE channel.

Все расчеты выполняли с использованием программ Microsoft Excel и IBM SPSS Statistics 23.0. Качественные данные (частоту встречаемости) представляли в виде абсолютного числа наблюдений (n/N), количественные — в виде медианы (Me), минимальных (min) и максимальных (max) значений.

Для анализа различий между показателями групп применяли непараметрические критерии Манна—Уитни, Уилкоксона и Крускала—Уоллиса, статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты исследования СЖ представлены на рис. 3 и 4.

Рис. 3. Частота детекции цитокинов в СЖ у пациентов с РСЖ и ПА (на стороне опухоли и на здоровой стороне) и здоровых лиц.

Рис. 4. Тепловая карта медианных значений концентраций цитокинов в СЖ в группах с опухолями и у здоровых добровольцев.

Анализ цитокинового профиля СЖ выявил различия в показателях у пациентов с РСЖ, ПА и лиц контрольной группы. Данные различия заключались как в частоте встречаемости различных цитокинов, так и в их концентрациях.

Установлено, что большинство исследованных цитокинов в СЖ пациентов с ОСЖ выявлялись чаще, чем у здоровых доноров. В обеих опухолевых группах на стороне поражения и на контралатеральной стороне IL-6, TNF-α, IL-2, IL-17A и IL-10 обнаруживались в подавляющем большинстве проб, тогда как в контрольной группе указанные цитокины определялись реже. В тест-пробах контроля отсутствовал IFN-γ, тогда как при опухолевых процессах этот медиатор обнаружен в 2/5 и 1/6 образцов СЖ. IL-4 не определялся в СЖ на контралатеральной стороне при ПА, в контрольной группе был выявлен только в 3 тест-пробах, а в остальных случаях частота его детекции варьировала (рис. 3). Различия по частоте детекции цитокинов в СЖ статистической значимости не достигли (p>0,05).

Сравнительный анализ медианных значений концентраций цитокинов в СЖ продемонстрировал выраженные различия между исследуемыми группами пациентов (рис. 4). Максимальные значения IL-6 отмечались в СЖ на стороне опухоли у пациентов с РСЖ, где медиана достигала 54,7 пг/мл при 16,5 пг/мл на контралатеральной стороне. У пациентов с ПА медианные уровни IL-6 составили 46,8 и 46,2 пг/мл на стороне поражения и контралатеральной стороне соответственно, тогда как в контрольной группе медиана не превышала 2,9 пг/мл. Статистический анализ подтвердил значимость различий между показателями пациентов с РСЖ и контрольной группы как на стороне патологии, так и на здоровой стороне, а также между результатами пациентов с ПА на стороне патологии и контроля (p<0,05).

Наиболее высокие показатели TNF-α зарегистрированы у пациентов с РСЖ, прежде всего на стороне опухоли, где медиана достигала 17,9 пг/мл против 1,6 пг/мл на контралатеральной стороне. При ПА соответствующие значения составили 0,9 и 0,5 пг/мл, а в контрольной группе — 0,2 пг/мл. Уровень TNF-α на стороне поражения при РСЖ почти в 20 раз превышал аналогичный показатель при ПА. Статистически значимые различия установлены при сравнении обеих сторон у пациентов с РСЖ и контроля, а также при сравнении стороны опухоли у пациентов с РСЖ и ПА (p<0,05), тогда как межсторонние различия в показателях внутри группы РСЖ и между контралатеральными сторонами РСЖ и ПА статистической значимости не достигли.

IFN-γ определялся исключительно в группах с опухолями. В группе РСЖ медианы концентрации IFN-γ составили 0,5 пг/мл на стороне патологии и 0,7 пг/мл на контралатеральной стороне, тогда как при ПА — 0,3 пг/мл и 1,0 пг/мл соответственно. При сравнении показателей на стороне опухоли при РСЖ и в контрольной группе выявлены статистически значимые различия (p<0,05).

Концентрации IL-17A в группе РСЖ превышали таковые в группе ПА: на стороне опухоли — 1,4 против 0,6 пг/мл, на здоровой стороне — 1,9 против 0,3 пг/мл при медиане в контрольной группе 0,4 пг/мл. Значимые различия выявлены при сравнении стороны патологии с контролем в обеих группах с опухолями (p<0,5).

Наиболее высокие значения IL-10 зарегистрированы у пациентов с РСЖ на стороне патологии — 1,7 пг/мл против 0,4 пг/мл на контралатеральной стороне и 0,2 пг/мл в контроле. Статистически значимые различия выявлены между показателями пациентов с ПА на стороне патологии и результатами контроля (p<0,05), тогда как для РСЖ при сравнении с контролем статистическая значимость не достигнута. При парном сравнении стороны патологии и контралатеральной стороны значимых различий не установлено ни при РСЖ, ни при ПА

В группах, где IL-2 и IL-4 определялись, их уровни в СЖ оставались низкими, статистически значимых различий между показателями групп выявлено не было.

Результаты мультиплексного анализа цитокинов в СК пациентов с эпителиальными ОСЖ и в группе контроля представлены на рис. 5 и 6. Как видно на рис. 5, IL-6 обнаружен во всех тест-пробах пациентов с ПА (6/6). В СК больных РСЖ и здоровых доноров он выявлялся несколько реже — в 3/5 и 8/10 случаев соответственно. Напротив, IL-10 определялся в 5/5 пробах при РСЖ, тогда как в группах ПА и контроля частота его детекции составила 5/6 и 7/10 соответственно. TNF-α при РСЖ выявлялся лишь у 1/5 пациентов, тогда как при ПА и в контроле — у 3/6 и 6/10. IL-2 при РСЖ также определялся лишь в 1/5, тогда как при ПА и в контроле — в 5/6 и 6/10 случаев соответственно. IFN-γ в СК обнаруживался у 2/5 пациентов с РСЖ и у 3/6 пациентов с ПА, тогда как в образцах СК контрольной группы не определялся. Частота выявления IL-17A оставалась высокой во всех исследуемых группах. Среди всех изучаемых цитокинов IL-4 характеризовался наименьшей частотой детекции: в пробах пациентов с РСЖ он не выявлялся, а в остальных группах определялся только в единичных случаях (рис. 5). Статистически значимых различий в частоте детекции цитокинов в СК не получено (p>0,05).

Рис. 5. Частота детекции цитокинов в СК при эпителиальных ОСЖ и в группе контроля.

Рис. 6.Тепловая карта медианных концентраций цитокинов СК в группах с опухолями и у здоровых добровольцев.

В большинстве случаев показатели цитокинов СК оказались невысокими и были сопоставимы между группами, не превышая 0,3 пг/мл. Исключение составили IL-6, IFN-γ и IL-17A. Наибольшая концентрация IL-6 определялась в группе ПА (0,8 пг/мл), тогда как при РСЖ медиана составила 0,4 пг/мл, а в контроле — 0,5 пг/мл. IFN-γ демонстрировал повышение при опухолевом процессе, особенно при РСЖ (1,1 пг/мл), в то время как при ПА его концентрация составила 0,3 пг/мл, а в контрольной группе цитокин не определялся. Максимальные значения IL-17A зафиксированы при ПА (0,5 пг/мл), тогда как в других группах его медиана не превышала 0,3 пг/мл. Статистический анализ не выявил значимых различий между показателями групп.

Иммунная система способна распознавать и реагировать на опухолевые клетки как посредством врожденного, так и адаптивного иммунитета. Известно, что воспалительная микросреда неизменно сопровождает рост опухоли и отражает активное взаимодействие между опухолевыми и иммунными клетками [4, 11, 12]. Нарастающее число исследований указывает на двойственную роль воспаления: с одной стороны, оно способно усиливать противоопухолевую активность, с другой — участвует в инициировании, поддержании и прогрессии опухоли [13—15]. Цитокины как ключевые медиаторы воспаления вовлечены в регуляцию пролиферации, инвазии и метастазирования опухолевых клеток, играя важную роль в формировании агрессивного фенотипа злокачественного новообразования [16, 17].

Исследование цитокинового профиля приобретает все большее значение как инструмент персонализированной онкологии. Определение уровней ключевых провоспалительных и иммуномодулирующих молекул в сыворотке или плазме пациента позволяет более точно охарактеризовать биологические свойства опухоли, выявить прогностически значимые иммунные сигнатуры, а также предсказать эффективность проведения иммунотерапии, включая ингибиторы контрольных точек, препараты на основе Т-клеток и антицитокиновую терапию.

Параллельно с этим возрастает интерес к исследованию СЖ как доступного и неинвазивного источника информации о состоянии опухолевого процесса. Благодаря своей анатомической близости к орбитальным и глазным структурам СЖ способна отражать локальные патофизиологические изменения при офтальмопатологии и может использоваться для дифференциальной диагностики, оценки тяжести заболевания и мониторинга эффективности терапии.

В литературе представлен ряд работ, посвященных изучению изменений иммуномедиаторов, факторов роста и других биологически активных молекул СЖ с целью поиска информативных маркеров при некоторых патологических процессах как переднего, так и заднего сегментов глаза. В частности, известны исследования при демодекозном блефарите, синдроме сухого глаза и кератоконусе. Полученные результаты отражали локальное воспаление и протеолиз, коррелируя с клинической картиной и тяжестью заболевания [8, 18, 19]. При миопии высокой степени обнаружено увеличение концентраций IL-6 и MCP-1 в СЖ, ассоциированное с тяжестью дегенеративных изменений макулы, что может служить потенциальным биомаркером развития миопической макулярной дегенерации [20]. В педиатрической офтальмологии цитокиновый профиль СЖ изучали у новорожденных с ретинопатией недоношенных и у детей с обструкцией слезных путей [21, 22]. Дополнительные данные получены при исследовании пациентов с эндокринной офтальмопатией: уровни IL-1β, IL-6 и IL-17A в СЖ повышались по мере увеличения шкалы клинической активности (CAS,) что указывает на возможность использования этих цитокинов в качестве маркеров активности заболевания [23].

Цитокиновый профиль СЖ также изучался в контексте онкологических заболеваний. В исследовании, посвященном изучению пациентов с увеальной меланомой, отмечено повышение концентраций двенадцати провоспалительных цитокинов, среди которых IL-6, IL-17A и TNF-α играли ведущую роль [24]. В исследовании, посвященном анализу цитокинового профиля СЖ пациентов с В-клеточной лимфомой придаточного аппарата глаза из экстранодальной маргинальной зоны (включая лимфому конъюнктивы и слезной железы), было выявлено значительное повышение концентраций IL-1RA и IL-8. Кроме того, в данной работе установлена положительная корреляция между уровнем IL-8 в СЖ и поражением слезной железы [25]. Полученные результаты согласуются с данными других авторов, которые показали, что повышение уровня IL-8 и его рецепторов в СК характерно для раковых клеток и ассоциированных с опухолью макрофагов, играющих регуляторную роль в опухолевом микроокружении [26].

В нашем исследовании мы показали, что при эпителиальных ОСЖ, таких как ПА и РСЖ, изменяется как качественный, так и количественный состав провоспалительных (IL-6, TNF-α, IL-2, IFN-γ, IL-17A) и противовоспалительных (IL-4, IL-10) медиаторов. Прежде всего затрагиваются регуляторные сети: например, в норме в СЖ IFN-γ не определялся, тогда как при патологии появлялся. IL-6 в норме обнаруживался лишь в 1/10 случаев, тогда как при эпителиальных ОСЖ он определялся практически во всех пробах и в значительно более высоких концентрациях, что свидетельствует о его важной роли в патогенезе данных опухолей. В СЖ пациентов с РСЖ отмечались наиболее высокие концентрации IL-6, TNF-α, IL-17A и IL-10 преимущественно на стороне поражения, что подтверждает наличие выраженного локального воспалительного процесса. При ПА также зафиксировано повышение уровней IL-6, TNF-α и IL-17A по сравнению с таковыми в контроле, однако цитокиновая активация была менее выраженной, чем при РСЖ, что указывает на различия в характере локальной цитокиновой перестройки при доброкачественных и злокачественных эпителиальных ОСЖ.

Известно, что IL-6 и TNF-α представляют собой ключевые медиаторы воспаления и опухолевого роста. Имеются данные, что IL-6 активирует JAK/STAT3 сигнальный путь, способствующий выживанию опухолевых клеток и подавлению иммунного надзора [27]. Хроническая активация JAK/STAT3 способствует формированию иммуносупрессивной опухолевой микросреды, индукции экспрессии провоспалительных цитокинов, факторов роста, а также молекул, тормозящих иммунный надзор, что в свою очередь приводит к прогрессированию опухоли и снижению эффективности противоопухолевого иммунитета. Более того, данный путь тесно связан с механизмами резистентности к терапии и неблагоприятным прогнозом у ряда злокачественных новообразований. В исследовании S. Andreasen и соавторов была проведена иммуногистохимическая оценка активации сигнального пути IL-6/STAT3 в тканях ПА и карциномы из ПА. Авторы выявили сверхэкспрессию этого пути, причем она была наиболее выражена в образцах рака из ПА. Также отмечался сдвиг в сторону JAK-киназ, опосредующих фосфорилирование STAT3, что подтверждает участие данного сигнального каскада в механизмах опухолевой трансформации [28]. В исследовании T. Ang и соавторов, посвященном анализу цитокинового профиля СЖ при воспалительных заболеваниях орбиты (включая неспецифическое воспаление орбиты, IgG4-связанное заболевание, гранулематоз орбиты с полиангиитом, а также вирусный и бактериальный дакриоадениты и др.), IL-6 был выделен как чувствительный маркер локального воспаления, особенно при дакриоадените [10]. Что касается TNF-α, то будучи ключевым медиатором хронического воспаления с двойственным действием, он инициирует апоптоз при кратковременной стимуляции TNFR1, тогда как при длительном воздействии, взаимодействуя с рецепторами TNFR1/TNFR2, активирует транскрипционные факторы NF-κB и STAT3, индуцируя экспрессию генов воспаления, выживания и пролиферации и формируя иммуносупрессивное микроокружение. TNF-α также способствует эпителиально-мезенхимальному переходу, миграции и инвазии, способствуя ремоделированию стромы, ангиогенезу и метастазированию [29,30].

Полученные результаты согласуются с данными литературы и позволяют рассматривать IL-6 как показатель воспалительно-регуляторных изменений, характерных как для доброкачественных, так и для злокачественных эпителиальных ОСЖ. Повышение его уровня в СЖ отмечалось не только на стороне опухоли, но и на контралатеральной стороне у пациентов с ПА и РСЖ, что может указывать на участие системных и нейроиммунных механизмов в регуляции воспалительного ответа при данной патологии. Более высокие значения IL-6 на контралатеральной стороне у пациентов с ПА, вероятно, связаны с внутригрупповой вариабельностью показателей.

На этом фоне TNF-α выделяется как один из наиболее показательных локальных маркеров РСЖ. В данной группе отмечались максимальные значения цитокина в СЖ и более выраженная межсторонняя асимметрия, тогда как при ПА такие изменения были менее выражены. Таким образом, повышение TNF-α при РСЖ может отражать не только локальную воспалительную реакцию, но и особенности взаимодействия опухоли с окружающим микроокружением, что делает данный цитокин потенциально более информативным признаком злокачественного процесса по сравнению с IL-6.

IFN-γ и IL-2 — цитокины, ассоциированные с активацией T-клеточного иммунного ответа, в нашем исследовании чаще выявлялись в СЖ при РСЖ, что может свидетельствовать об иммунной реакции организма на опухолевые антигены. IFN-γ играет ключевую роль в противоопухолевой защите, активируя цитотоксические T-лимфоциты и NK-клетки, а также усиливая экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости на опухолевых клетках, что способствует их распознаванию и уничтожению иммунной системой. IL-2 необходим для пролиферации и дифференцировки T-лимфоцитов, а также поддержания длительного противоопухолевого иммунного ответа [11]. Тем не менее в рамках нашего исследования даже при выявлении данных цитокинов их концентрации оставались на умеренном уровне. Такой результат может свидетельствовать о наличии локальной иммуносупрессии, типичной для опухолевого микроокружения.

IL-17A, продуцируемый преимущественно Th17-клетками, рассматривается как цитокин, участвующий в поддержании хронического воспаления, ремоделировании микроокружения и межклеточной сигнализации при опухолевом росте. В нашем исследовании повышенные медианные значения IL-17A выявлены в СЖ у пациентов с РСЖ как на стороне патологии, так и на контралатеральной стороне, что, вероятно, отражает особенности локальной иммунной регуляции и тканевого микроокружения, в большей степени характерные для злокачественного процесса, чем для ПА: значительное усиление местной продукции IL-17A при РСЖ может выступать одним из ключевых факторов формирования выраженной десмоплазии, присущей для этого вида опухоли [31]. Отсутствие аналогичного повышения IL-17A в СК у пациентов с РСЖ указывает на преимущественно локальный характер выявленных изменений и может быть обусловлено взаимодействием между цитокинами сети системной регуляции. Известно, что одним из регуляторов продукции IL-17A является IL-6 [32]: в нашем исследовании обнаружены однонаправленные изменения уровней этих медиаторов как в СК, так и в СЖ.

IL-10, оказывающий противовоспалительное и иммунорегуляторное действие, описан в работе S.Y. Lee при аутоиммунных поражениях слезной железы [9], а также обсуждается в исследовании В.Л. Рыбкиной и соавт. [17], где подчеркивается иммуносупрессивный и прогностически неблагоприятный эффект его системного повышения у онкологических больных. В нашем исследовании наиболее высокие значения IL-10 отмечены в СЖ на стороне опухоли у пациентов с РСЖ, тогда как в СК сопоставимых изменений не выявлено. Это может свидетельствовать о локализованном иммуносупрессивном сдвиге в зоне опухолевого роста и отражать один из механизмов ограничения противоопухолевого иммунного ответа без признаков выраженного системного компонента.

IL-4, являющийся одним из ключевых противовоспалительных цитокинов и ассоциированный с активацией Th2-звена иммунного ответа, выявлялся с низкой частотой как в СЖ, так и в СК во всех исследуемых группах. Такой профиль может свидетельствовать об ограниченном участии Th2-опосредованных механизмов в формировании локального опухолевого иммунного ответа либо о подавлении противовоспалительной регуляции в условиях опухолевого микроокружения. Согласно данным литературы, IL-4 способен усиливать гуморальный иммунный ответ и снижать продукцию провоспалительных цитокинов, однако в опухолевой микросреде его экспрессия может уменьшаться под влиянием медиаторов, продуцируемых опухолевыми клетками и макрофагами опухолевого микроокружения [33].

Результаты проведенного исследования показали диагностическую значимость анализа цитокинового профиля у пациентов с эпителиальными ОСЖ. Наиболее выраженные изменения были выявлены в СЖ, что свидетельствует о ее большей чувствительности по сравнению с СК при оценке локальных иммунных нарушений, ассоциированных с опухолевым процессом.

Полученные данные позволяют рассматривать оценку локального цитокинового профиля СЖ как перспективное дополнение к неинвазивной дифференциальной диагностике РСЖ и ПА. Наибольший интерес представляют IL-6, TNF-α и IL-17A, отражающие воспалительную активность, а также IL-10 как показатель локальной иммунорегуляции.

Интеграция анализа СЖ в комплекс обследования пациентов может повысить диагностическую информативность, улучшить стратификацию риска и способствовать индивидуализации лечебной тактики. Перспективным направлением дальнейших исследований является расширение выборки пациентов, верификация результатов на независимых когортах и изучение прогностической значимости цитокинового профиля в динамике лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Амирян А.Г., Саакян С.В., Балацкая Н.В., Гусакова М.Ю., Сорожкина Е.С.

Сбор и обработка материала — Балацкая Н.В., Гусакова М.Ю., Сорожкина Е.С.

Статистическая обработка — Гусакова М.Ю., Сорожкина Е.С.

Написание текста — Амирян А.Г., Гусакова М.Ю.

Редактирование — Саакян С.В., Балацкая Н.В.,Сорожкина Е.С.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.