Перспективным направлением иммунотропной терапии в клинической аллергологии сегодня является использование индукторов интерферона. Одним из наиболее эффективных и перспективных низкомолекулярных индукторов интерферона является циклоферон (меглюмина акридонацетат, метилглукамина акридонацетат) — НТФФ «Полисан» (Россия) [1—3]. Обоснованность и эффективность использования препарата у иммунокомпрометированных пациентов с аллергией показаны в ряде многолетних исследований [2, 4, 5]. Многочисленные фармакологические эффекты циклоферона — противовирусная активность, противовоспалительное действие, полифункциональность успешно сочетаются с высоким профилем безопасности, обусловленным низкой токсичностью, отсутствием метаболического расщепления в печени, отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического воздействия на организм.

Цель исследования — оценить клинико-иммунологическую эффективность (в том числе с помощью оценки содержания профильных цитокинов) использования локальной иммунотерапии раствором циклоферона 125 мг/мл путем аэрозольтерапии в группе иммунокомпрометированных больных с аллергическим риносинуситом (АРС), провести сравнительный анализ эффективности по сравнению со стандартными парентеральными методиками.

Метод состоит во введении раствора циклоферона 125 мг/мл в разведении физиологическим раствором в соотношении 2:1 (2 мл циклоферона + 1 мл физиологического раствора) на слизистую оболочку носа через небулайзер.

Для ингаляций использовали ингаляционную установку НИКО (ООО «Иннтер-Этон», Россия).

Показаниями для использования метода были: АРС с бытовой сенсибилизацией — круглогодичный аллергический риносинусит (КАРС) и АРС с пыльцевой сенсибилизацией — сезонный аллергический риносинусит (САРС), и полипозный риносинусит (ПРС), сопровождающиеся клиникой «инфекционного синдрома», т.е. когорта иммунокомпрометированных больных. Ингаляции проводились через день, курс 10 процедур, суммарная доза циклоферона на курс 1250 мг.

С целью оценки клинико-иммунологической эффективности проводились анализ клинической картины и оценка наиболее значимых для данных больных показателей цитокинового профиля (ИЛ-4, γ-интерферон, α-ФНО, ИЛ-8) в сыворотке и отделяемом из носа.

Обследованы 79 больных с АРС, сопровождающимся клиникой инфекционного синдрома, наличием оппортунистической инфекции (цитомегаловирус, вирус герпеса I—II типа), в возрасте от 18 до 40 лет. Все обследованные больные были объединены в 2 группы.

В 1-ю группу (группа наблюдения) были включены 43 пациента, которым проводилась ингаляционная терапия АРС раствором интерферона по указанной выше методике.

2-ю (контрольную) группу составили 36 человек, которым в качестве лечения проводилась внутримышечная терапия раствором циклоферона 125 мг/мл 2 мл внутримышечно N10. Предварительно перед проводимой терапией санировались очаги хронической инфекции, в том числе проводилось бактериальное исследование посевов со слизистой оболочки носа; при наличии бактериальной флоры — ее санация с использованием антисептических и антибактериальных препаратов по показаниям.

На момент исследования все пациенты получали базисную терапию антигистаминными препаратами и деконгестантами по потребности. Интраназальные глюкокортикоидные препараты (ИГКС) отменялись за 1 мес до начала исследования.

Оценка клинико-иммунологической эффективности проводилась по следующим критериям:

— частота обострений «инфекционного» синдрома;

— частота встречаемости клинических маркеров «аллергического» синдрома;

— динамика уровня цитокинового профиля (ИЛ-4, γ-ИНФ, α-ФНО, ИЛ-8).

Все показатели оценивались за 3 мес до начала обследования и в течение 3 мес после окончания лечения.

Образцы сыворотки крови всех пациентов исследовали на наличие иммуноглобулинов класса G (IgG) к цитомегаловирусу (ЦМВ), вирусу простого герпеса (ВПГ), Chlamydia psittaci (Ch. psit). Кроме того, исследовано содержание специфических цитокинов провоспалительных (α-ФНО, ИЛ-8, γ-интерферон) и противовоспалительных ИЛ-4 в сыворотке крови и назальном секрете. Содержание цитокинов определяли методом ИФА с использованием диагностических тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск). Материалом для исследования служила сыворотка крови, взятая утром натощак из локтевой вены. Одновременно с отбором образцов крови брали мазки-отпечатки слизистой оболочки носовой полости в участке между носовой перегородкой и нижней носовой раковиной, используя ватный тампон, смоченный стерильным физиологическим раствором. Выбор цитокинов осуществлялся с учетом направлений их биологической активности, актуальной для изучаемого контингента.

При статистической обработке результатов обследования рассчитывали среднее значение (М), ошибку средней (m), достигнутый уровень значимости (р). Межгрупповое сравнение показателей производилось с использованием параметрических и непараметрических методов. Критическое значение уровня значимости принималось равным 0,05. Анализ данных проводился при помощи пакета программ SPSS 14.0 («SPSS Lab.», США).

При серологическом обследовании всех пациентов как основной, так и контрольной групп с помощью метода ИФА было показано, что высокие титры иммуноглобулинов класса G к ЦМВ выявляются у 52,6% больных KAPC, у 57,4% САРС и у 66% ПРС. У 36,8% больных КАРС были обнаружены высокие титры IgG к ВПГ, в то время как в группе САРС этот показатель составил 38,8%, ПРС — 33,3%. По хламидийной инфекции повышение уровня IgG-антител составило 10,5, 7,4, 16,6% соответственно (см. рисунок).

В результате сравнения частоты обнаружения антител, специфичных к некоторым возбудителям инфекций в зависимости от этиологии АРС, было показано, что у всех групп иммунокомпрометированных пациентов превышение уровня антител к ЦМВ в 1,43—1,98 и 2,21—7,39 раза чаще, чем к ВПГ и Ch. psit.

Цитокиновый статус иммунокомпрометированных больных с АРС характеризовался в целом относительно стабильными показателями сывороточных цитокинов, за исключением снижения содержания γ-интерферона у 52 (65,8%) больных этой группы как в сыворотке, так и в назальном секрете, и повышения уровня ИЛ-4 в назальном секрете. Полученные результаты сопровождались высокими титрами герпетической и хламидийной инфекции у данных пациентов на момент обследования. Яркое увеличение показателей α-ФНО как в сыворотке, так и в назальном секрете было у 14 (17,7%) больных и сопровождалось периодом скрытого обострения герпетической инфекции, резким увеличением титров при отсутствии клинической симптоматики.

Какие-либо осложнения или нежелательные явления, связанные с лечением, ни в основной, ни в контрольной группе отмечены не были. Переносимость была хорошей у всех пациентов. Незначительное изменение вкусовых ощущений расценивалось как эффект лечения, а не как побочный эффект.

Из полученных результатов, представленных в таблице

В силу топографического положения слизистая оболочка носа является первым барьером на пути проникновения чужеродных агентов различной природы. Она постоянно подвергается воздействию огромного количества живого и мертвого антигенного материала, однако обладает комплексом факторов неспецифической и специфической иммунной защиты, обеспечивающих защитный барьер на пути проникновения патогенов. Поэтому состояние слизистой оболочки носа определяет возможность развития воспалительного процесса как аллергического, так и инфекционного характера. Механизмы иммунорезистентности находятся в прямой зависимости от специфических иммунных реакций, в основе которых лежит цитокиновый ответ.

Результаты измерения концентрации цитокинов в сыворотке крови и отделяемом со слизистой оболочки носа до и после лечения, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о том, что после лечения у иммунокомпрометированных больных АРС имеется одинаково хорошо выраженная тенденция к восстановлению измененных показателей, характеризующих активность противовирусного иммунитета и активность воспалительного процесса (γ-интерферон, α-ФНО).

Динамика показателей цитокинового статуса полностью коррелировала с клиническими проявлениями «инфекционного» и «аллергического» синдромов. Усиление противовирусной защиты в обеих группах коррелировало с восстановлением показателей γ-интерферона сывороточной и локальной фракций.

Таким образом, анализ полученных данных показал более высокую эффективность в группе иммунокомпрометированных больных с АРС локальной иммунотерапии аэрозольным раствором циклоферона по сравнению со стандартным парентеральным методом. Наряду с нормализацией клинико-иммунологических параметров противовирусного иммунитета, при интраназальном введении с помощью небулайзера показаны стабилизация основного заболевания, улучшение сопутствующей симптоматики (глазная симптоматика, проявления бронхиальной обструкции). Высокая эффективность используемого метода, подтвержденная соответствующей динамикой цитокинового статуса, обусловлена восстановлением параметров местного иммунитета слизистой оболочки носа. Предлагаемый метод отличается высокой безопасностью, является неинвазивным и значительно более комфортен для пациента.

Известен так называемый эффект кондиционирования, возникающий при аэрозольтерапии растворами лекарственных средств. Поскольку слизистая оболочка носа чрезвычайно богата кровеносными сосудами, эффективность воздействия на нее средств, введенных путем аэрозольтерапии, резко повышается, особенно этот эффект характерен для цитокинотерапии [14, 15].

Полученные нами результаты коррелируют с литературными данными [14, 16]. Эффективность использования циклоферона в виде носоглоточного спрея показана в работах Н.А. Арефьевой и соавт. [16], когда циклоферон вводился в разведении с физиологическим раствором в отношении 1:2 и 1:5 курсом из 10 процедур ежедневно. В исследовании, проведенном М.Г. Романцовым и соавт. [14] (аэрозольное введение индукторов интерферона детям, часто болеющим повторными респираторными заболеваниями), показано, что при аэрозольном способе введения препаратов эффективность их использования достигала 81%, тогда как при простом интраназальном введении не превышала 50%.

1. Использование локальной иммунотерапии раствором циклоферона 125 мг/мл путем аэрозольтерапии является высокоэффективной, безопасной методикой, имеющей преимущества для назначения в группе иммунокомпрометированных больных с АРС по сравнению со стандартными парентеральными методиками.

2. Определение концентрации цитокинов у иммунокомпрометированных пациентов с АРС подтвердило высокую эффективность интраназальной аэрозольтерапии циклофероном и активное воздействие как на «аллергический», так и на «инфекционный» синдром.

3. Полученная корреляция между показателями клинической картины и показателями цитокинового статуса свидетельствует о высокой информативности оценки содержания профильных цитокинов, особенно локальных фракций. Метод может быть рекомендован для оценки эффективности терапии и с прогностической целью у больных с АРС.