Воспаление верхних дыхательных путей (ринит, синусит, тонзиллит, фарингит, ларингит) вызываются условно-патогенными микроорганизмами, которые обычно являются частью нормальной назофарингеальной флоры. Это могут быть грамположительные и грамотрицательные бактерии, вирусы, хламидии и микоплазмы, грибы и их ассоциации. В качестве одной из основных причин, способствующих их активации и размножению с развитием воспалительной патологии, выступает недостаточность иммунной защиты слизистых оболочек [1]. С появлением современных лекарственных препаратов иммунонаправленного действия появилась возможность коррекции иммунной системы, в том числе и на местном уровне [2].

На кафедре оториноларингологии Башкирского государственного медицинского университета уже стали традиционными исследования и разработки, посвященные иммунокоррекции при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Более тридцати лет изучались особенности иммунного реагирования слизистых оболочек в зависимости от места их локализации (нос, гортань, глотка), и на основе полученных данных разработаны и предложены способы иммунокоррекции. Изучены возможности применения препаратов иммунозаместительного и/или иммуностимулирующего действия.

Иммунная защита слизистых оболочек в основном обеспечивается гуморальными факторами (антитела, интерфероны, цитокины, лизоцим и т.д.) и фагоцитами (нейтрофилы и макрофаги) [3].

Одним из важнейших компонентов защиты слизистых оболочек являются антитела. Антитела способствуют опсонизации патогенов (бактерии, вирусы), нейтрализации токсинов, активации факторов врожденного иммунитета — фагоцитоза и комплементарной системы. Были рассмотрены и обоснованы различные методы повышения продукции антител путем иммуностимуляции и при необходимости введения готовых иммуноглобулинов (иммунозамещение).

В качестве заместительной терапии при остром рините разработан комплексный лекарственный препарат, содержащий в себе антитела класса G (иммунодез) [4], который наносится непосредственно на слизистую оболочку носа. Проф. Н.А. Арефьева совместно с учеными-химиками (Академия наук РБ) предложила жидкую форму лекарственного препарата на основе полимера, которая позволяет обеспечить длительность (в течение нескольких часов) контакта антител со слизистой оболочкой носа. Клинические испытания препарата показали высокую эффективность — применение на ранних сроках острого ринита способствовало быстрому завершению воспалительного процесса.

Учитывая, что основным источником антител на слизистой оболочке верхних дыхательных путей и ротовой полости являются небные миндалины и мукозо-ассоциированная лимфоидная ткань (MALT), были рассмотрены варианты иммуностимуляции бактериальными лизатами на примере имудона и ИРС-19. Определена высокая клиническая эффективность при лечении риносинусита (75%). Доказано, что сочетанное применение препаратов повышает клиническую эффективность лечения риносинусита до 85%. Установлено, что иммунологический ответ обеспечивается лимфоидными органами (небные миндалины, MALT) и реализуется через активацию процессов антителообразования и клеток фагоцитарного звена. На примере воспалительной патологии пародонта к.м.н. М.И. Гумеровой выявлены особенности иммунного реагирования в ротовой полости при вакцинации бактериальными лизатами (имудон) в зависимости от состояния небных миндалин. Определено, что при применении имудона у больных пародонтитом без тонзиллярной патологии лечебные клинико-иммунологические эффекты реализовывались преимущественно в пародонте и проявлялись в активации процессов антителообразования. При наличии хронического воспаления небных миндалин иммунная стимуляция проявлялась в основном на состоянии небных миндалин, но не пародонта. Применение имудона обеспечивало снижение количества рецидивов с 56 до 8% у больных без патологии небных миндалин и до 37% при наличии хронического тонзиллита. Установлено, что даже при наличии функционирующих небных миндалин 25% больных не отвечали на иммунотропную терапию баклизатами.

Был выявлен подобный иммуностимулирующий эффект у известного лекарственного препарата — поливалентного пиобактериофага. Д.м.н. Л.Ф. Азнабаевой и к.м.н. Ф.А. Хафизовой было показано, что включение препарата в комплексное лечение больных с паратонзиллярным абсцессом путем орошения ротоглотки у 63% способствовало активации в небных миндалинах процессов антигенпрезентации и повышению продукции антител. К.м.н. Н.М. Султановым при лечении больных с гнойным риносинуситом путем промывания воспаленных пазух поливалентным пиобактериофагом было также доказано иммунокорригирующее действие препарата — отмечалось увеличение уровня антител. Эффективность от проводимой комплексной терапии была высокой и проявлялась в снижении количества рецидивов заболевания.

Разработаны и внедрены в клиническую практику методы системного применения антител-иммуноглобулинов для внутривенного введения (иммуновенин) для лечения больных с хроническими заболеваниями, которые сопровождаются недостаточностью иммунного реагирования.

Перспективным оказалось применение препарата при лечении больных с хроническим ларингитом.

А.Н. Даяновым доказано, что даже однократное системное введение антител способствовало сокращению сроков лечения, снижению количества рецидивов заболевания почти в два раза.

Иммуноглобулины для внутривенного введения также эффективно применяются при лечении больных с паратонзиллярным абсцессом. Исследование проводилось нами совместно с сотрудниками НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (Уфа). Установлена высокая клиническая эффективность в виде снижения длительности заживления (на 2—3 дня) и сокращения количества рецидивов (в два раза). Показана зависимость эффективности проводимой терапии от состояния небных миндалин. Выраженный клинический эффект отмечался у больных с впервые выявленным паратонзиллитом — наблюдения в течение двух лет показали, что рецидивы заболевания отмечались в единичных случаях. Показан выраженный противовоспалительный и иммуномодулирующий эффект. Отмечалось восстановление показателей иммунной системы — уровня антител класса G в биологических жидкостях. Увеличение антител в слюне сопровождалось активацией Т-лимфоцитов (Т-хелперов, CD3+CD4+) в ткани небных миндалин. У больных с рецидивирующим паратонзиллярным абсцессом отмечался положительный клинический эффект на момент лечения, однако дальнейшие наблюдения показали, что число рецидивов было сопоставимым с тем же показателем у пациентов, не получавших иммунозаместительную терапию. Установлено, что рецидивы отмечались у больных, в слюне которых в процессе лечения сохранялся низкий уровень IgG и выявлялись вирусы Эпштейна—Барр — таким пациентам было рекомендовано проведение тонзиллэктомии.

Другим основным компонентом защиты слизистых оболочек являются интерфероны, которые обеспечивают первую линию противовирусной защиты и обладают иммуномодулирующим действием. Лечебные эффекты препаратов интерферонов в настоящее время известны и широко применяются в клинической практике.

Уже в течение нескольких десятилетий оториноларингологами для лечения вирусной патологии широко используется заместительная интерфероновая терапия. Применяется в виде свечей (виферон), мазей (герпферон), аэрозолей (интераль), капель (гриппферон), в виде инъекций (внутримышечно, внутривенно). Исследования проводились у взрослых и у детей совместно с сотрудниками НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (Уфа). Установлены выраженные противовирусный и иммуномодулирующий эффекты. Показан клинический эффект при остром рините, аденоидах, тонзиллите, фарингите.

Показана клинико-иммунологическая эффективность применения и индукторов интерфероногенеза (циклоферон). При лечении больных с острыми и рецидивирующими заболеваниями верхних дыхательных путей нами определен иммуномодулирующий механизм влияния циклоферона. Препарат применяется в виде линимента при остром рините и системно (внутримышечно) при хронической патологии носа глотки и гортани предположительно вирусной этиологии.

Был выявлен иммунокорригирующий эффект и у лекарственного препарата растительного происхождения тонзилгона Н. На основе способности стимулировать интерфероногенез были установлены показания к его применению для лечения больных острым и хроническим фарингитом. Определена высокая клинико-иммунологическая эффективность применения препарата при остром течении заболевания и обоснована необходимость иммунокоррекции тонзилгоном Н при хроническом фарингите (катаральная и гипертрофическая формы). Клиническое действие проявляется в сокращении сроков лечения и рецидивов у 78% пациентов. Показано, что иммуностимулирующий эффект тонзилгона Н реализуется через активацию интерфероновой системы — повышается продукция α- и γ-интерферонов. Выявлены пределы иммуностимулирующей способности тонзилгона Н — установлено, что при атрофической форме заболевания усиление продукции интерферонов отмечается лишь у 20% больных, что является основанием для проведения заместительной иммунотерапии интерферонами.

Хорошо себя зарекомендовал для лечения острого фарингита и другой препарат иммунозаместительного действия — гексализ, содержащий лизоцим. Показано выраженное лечебное действие при терапии острых форм фарингита.

В настоящее время наиболее перспективным является иммунозаместительная терапия. Разработаны технологии, позволяющие получать рекомбинантные биопрепараты, обладающие свойствами белков — это цитокины, в том числе интерфероны, моноклональные антитела и т.д. В течение 15 лет на кафедре совместно с ГосНИИ особо чистых биопрепаратов (СПб) проводятся исследования, посвященные основному провоспалительному цитокину — интерлейкину-1, обеспечивающему запуск иммунной системы. Показано, что хронический гнойный риносинусит сопровождается либо недостаточностью интерлейкина-1β, либо высокой продукцией его рецепторного антагониста — интерлейкина-1Ra, который блокирует эффекты провоспалительного цитокина. При нетипичном течении гнойного риносинусита (затяжное и рецидивирующее) обоснована заместительная цитокиновая терапия рекомбинантным интерлейкином — IL-1β (беталейкином, пр-во ГосНИИ особо чистых биопрепаратов, СПб). Определены преимущества и недостатки при системном, локальном (в воспаленную пазуху) и комбинированном способах введения препарата. Показано, что лечение больных гнойным риносинуситом с затяжным и рецидивирующим течением рекомбинантным интерлейкином-1β является патогенетически обусловленным (сдвигает соотношение IL-1β/IL-1Ra в сторону преобладания провоспалительного цитокина) и способствует повышению клинической эффективности проводимой терапии — сокращению сроков лечения (до 7 дней против 14) и частоты рецидивов заболевания (до 15% против 46%). Установлено, что введение препарата в воспаленную пазуху способствует сокращению сроков лечения до 7 дней, но практически не отражается на рецидивировании заболевания. Тогда как при системном воздействии цитокина отмечается еще и сокращение сроков лечения до 5 дней и выраженное снижение количества рецидивов — вплоть до отсутствия в течение одного года после проведенной терапии. Клинико-иммунологическое действие реализуется через активацию фагоцитарного и антительного звеньев иммунной системы непосредственно в очаге воспаления. Определено, что у больных гнойным риносинуситом с рецидивирующим течением заболевания имеется генетически детерминированная зависимость — выявлены мутации в генах, кодирующих продукцию интерлейкина-1β. Показано, что больным с сочетанием генотипов *2/*2 VNTR-полиморфизма гена IL-1RA и *С/*Т или *Т/*Т полиморфизма -511С>Т гена IL-1β и генотипа С/*С полиморфного локуса +3953C>T гена IL-1β требуется регулярная заместительная цитокиновая терапия.

Таким образом, результатами 30-летних исследований, проведенных на кафедре оториноларингологии Башкирского государственного медицинского университета, стали новые знания об иммунопатогенезе острой и хронической воспалительной патологии верхних дыхательных путей и ротовой полости (ринит, синусит, тонзиллит, фарингит, ларингит) и разработка на этой основе новых направленных методов иммунокоррекции с учетом остроты и длительности воспалительного процесса.