Формирование воспалительного процесса при аллергии обусловлено нарушениями в системе врожденного и адаптивного иммунитета слизистых оболочек, выраженными изменениями неспецифических и специфических факторов защиты. Воспаление на слизистой оболочке носа при аллергическом рините (АР) — это иммуноопосредованный (IgE-опосредованный) хронический процесс, характеризующийся нарушением регуляции иммунитета, повреждением тканей. В формировании воспалительного аллергического процесса на слизистой оболочке носа при АР наряду с неспецифическими факторами участвуют медиаторы ранней и поздней фазы аллергического ответа.

В системе «наружных барьеров» слизистая оболочка верхних дыхательных путей представляет собой первую линию защиты организма против разнообразных патогенных факторов окружающей среды.

Цель настоящей работы — анализ современных представлений о патогенезе местных иммунных изменений слизистой оболочки носа при АР, а также методов рациональной топической фармакотерапии этого заболевания.

Согласно концепции местного иммунитета [1], слизистая оболочка защищает и сохраняет постоянство внутренней среды путем тесного взаимодействия эволюционно выработанного комплекса неспецифических и специфических механизмов защиты. Эффективность барьерной функции слизистой оболочки обусловлена как неспецифическими факторами, такими, как целостность слизистой оболочки, так и факторами, обеспечивающими эффективную работу мукоцилиарного барьера (собственная ферментная активность) и колонизационную резистентность слизистой оболочки.

Специфические факторы, или система иммунитета слизистой оболочки, представлена как факторами врожденного иммунитета, осуществляющими немедленный ответ на патоген, так и факторами адаптивного иммунитета [2, 3].

Посредством участия Tall-like или «образ-распознающих» рецепторов (TLRr) распознаются связанные с инфекционным агентом молекулярные структуры (PAMPs) и молекулярные структуры, специфичные для микробных инфекционных агентов. Ответ врожденного иммунитета реализуется немедленно, сразу же после контакта с инфекционным агентом. Сочетанный ответ врожденного и адаптивного иммунитета позволяет полноценно реализовать защитный ответ системы иммунитета слизистой оболочки. Эффективное функционирование системы адаптивного иммунитета осуществляется не только реализацией основной задачи по исключению антигенов за счет кооперации Т-, В-лимфоцитов, секреторных антител для ингибирования или контроля над колонизацией микроорганизмов и предотвращения проникновения потенциально вредных антигенов. Имеет значение также функционирование подавляющих механизмов, которые важны для того, чтобы избежать чрезмерной реакции против безвредных веществ, которые контактируют с поверхностью слизистой оболочки.

Особую роль в защите слизистой оболочки среди гуморальных факторов играет секреторный IgA. Среди значимых функций секреторного IgA наиболее яркими являются его способность блокировать возможность адгезии возбудителя, элиминация патогенного возбудителя, нейтрализация вирусов, усиление фагоцитоза, активизация системы комплемента, нейтрализация токсинов.

Таким образом, секреторный IgA обеспечивает эффективную защиту слизистой оболочки от инвазии микробов, вирусов, от проникновения токсинов и аллергенов, усиливает антибактериальную активность фагоцитов. Селективный дефицит IgA, развивающийся по разным причинам, в том числе и вследствие мутации в структурных генах Нa-цепи, способен приводить к аллергическим, инфекционным и аутоиммунным заболеваниям кишечника и других слизистых структур организма. Нормализация же работы системы иммунитета слизистой оболочки по поддержанию нормальной продукции IgA является обязательным условием лечения и профилактики инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний. При АР отмечаются разнонаправленные изменения в содержании sIgA [4]. Так, обострение АР сопровождается повышением выработки секреторного IgA [5].

Система мукоцилиарного аппарата также играет важную роль в формировании и поддержании аллергического воспаления дыхательных путей. Мукоцилиарный клиренс — один из активных механизмов очищения дыхательных путей от неспецифических факторов, аллергенов, продуктов деятельности клеток слизистой оболочки и подслизистых желез. При АР происходят довольно выраженные изменения структуры и функции слизистой оболочки: метаплазия бокаловидных клеток, слущивание эпителия, в соскобе слизистой оболочки носа снижено количество клеток с подвижными ресничками, потеря ресничек эпителиальными клетками, инфильтрация слизистой клетками воспаления, утолщение базальной мембраны, патологические изменения сосудов. Выраженность патологических изменений напрямую зависит от длительности АР [6]. Наиболее частым морфологическим признаком при АР является потеря ресничек (облысение эпителия) [7]. Было показано, что при АР снижается частота биения ресничек (ЧБР) и нарушается их координированная работа, а также изменяются свойства и объем слизи. Наиболее выраженные изменения наблюдаются у больных с персистирующим среднетяжелым/тяжелым АР [8].

Ключевыми факторами иммунопатогенеза аллергических реакций являются цитокины. Цитокины представляют собой группу регуляторных пептидов, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. Количественное содержание цитокинов и их соотношение между собой, как правило, отражают динамику АР, коррелируют с активностью заболевания, что позволяет судить об эффективности проводимой терапии и строить прогнозы [9]. Анализ цитокиновой регуляции аллергического воспаления важен для понимания механизмов развития аллергических заболеваний и позволяет оценить выраженность клинических проявлений болезни. В процессах реализации и регуляции интенсивности воспалительного процесса интерес представляет баланс/дисбаланс провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [4, 9—11].

Наиболее информативной оценкой воспалительного процесса на слизистой оболочке носа является оценка локального цитокинового профиля [12]. Измерение концентрации причинно-значимых цитокинов на слизистой оболочке позволяет охарактеризовать функционирование системы иммунитета, являясь объективной характеристикой воспалительного процесса на слизистой оболочке и высокоинформативным критерием контроля выраженности АР. Несомненное преимущество методу также дает его неинвазивность.

В развитии воспаления аллергической природы активно участвуют ИЛ-4 — стимулирующий синтез иммуноглобулинов класса Е, ИЛ-8 — привлекающий воспалительные клетки, ИЛ-13 и др. [5, 13, 14]. Так, характеризуя клиническую значимость ряда ключевых цитокинов при АР, можно отметить актуальные при аллергическом воспалении направления их деятельности.

ИЛ-4 является основным маркером активности аллергического воспаления, оказывает существенное влияние на процессы продуцирования IgE и IgG1, активацию Тh 2, накопление эозинофилов. ИЛ-13 блокирует образование провоспалительных цитокинов макрофагами, стимулирует секрецию IgE и IgG1 плазматическими клетками. γ-интерферон — основное направление биологической активности — противовирусная активность.

ИЛ-8, α-ФНО — инициируют локальное воспаление, повышение проницаемости и расширение сосудов, накопление экссудата и миграцию лейкоцитов.

Цитокиновый профиль аллергического воспаления при АР характеризуется рядом изменений [4, 5, 10, 11]. Прежде всего, отмечается дисбаланс цитокинового профиля по ключевым цитокинам, характеризующийся активацией выработки ИЛ-4, ИЛ-13 и разнонаправленными изменениями в выработке ИЛ-8, α-ФНО, γ-ИНФ. Основную диагностическую ценность имеют показатели ИЛ-4 и ИЛ-13.

Актуальная на сегодня проблема — появление значимой прослойки иммунокомпрометированных больных в аллергологии — также сопровождается выраженными изменениями у этих больных в системе местного иммунитета [5].

Основными нарушениями в системе иммунитета, характерными для иммунокомпрометированного больного с АР, являются нарушения в системе противовирусной защиты и нарушения в работе системы иммунитета слизистой оболочки. Нарушения интерферонового статуса также наиболее ярко проявляются при оценке локального интерферонового ответа у больного с АР. Так, локальный цитокиновый статус у большинства больных характеризуется снижением содержания γ-интерферона как в сыворотке, так и в назальном секрете, и повышением уровня ИЛ-4 в назальном секрете. Для этих больных характерна высокая активность цитокинов в назальном секрете в виде резкого увеличения содержания ИЛ-8 и умеренного, но достоверно значимого повышения ИЛ-4. Повышение уровня ИЛ-8 у иммунокомпрометированных больных с аллергическим риносинуситом свидетельствует о сложном патогенетическом механизме развития воспалительной реакции [11].

Отсутствие изменений или незначительные изменения в фагоцитарном, клеточном звеньях, а также в звеньях, ответственных за систему противоинфекционной защиты, у иммунокомпрометированных больных с аллергией в полной мере компенсируются разнонаправленными изменениями в системе местного иммунитета на «аллергизированной» слизистой оболочке [5].

Наличие изменений в системе местного иммунитета, нарушений противовирусного ответа у иммунокомпрометированных больных с аллергией создает предпосылки к формированию вялотекущего, упорно рецидивирующего хронического процесса, трудно поддающегося эффективному лечебному воздействию и является основной причиной «проблемности» этих пациентов [5, 15].

Учитывая наличие выраженных изменений в системе иммунитета слизистой оболочки носа при АР, очевидной является необходимость в использовании рациональной топической фармакотерапии, направленной на коррекцию измененных показателей местного иммунитета. Основными принципами рационального использования топической терапии являются эффективность, максимальная степень безопасности, удобство при использовании.

Основными направлениями эффективного использования терапии патологии иммунитета слизистых при АР являются целенаправленые топические воздействия на измененные параметры системы иммунитета слизистой оболочки.

Доказательная база по воздействию на измененные параметры системы иммунитета слизистой оболочки при АР имеется у топических стероидов, антигистаминных препаратов и иммуномодуляторов, чье воздействие позволяет эффективно контролировать как воспалительный аллергический ответ, так и восстанавливать нарушенные параметры противовирусного иммунитета.

Механизм действия ГКС постоянно изучается. Хорошо известно, что ГКС осуществляют свое действие на клетки путем активации рецептора, который регулирует в ДНК транскрипцию определенных генов-мишеней, ответственных за синтез белковых молекул, участвующих в воспалительном процессе. ГКС воздействуют на многие звенья патогенеза АР и полипозного риносинусита. Многие исследователи доказали, что ГКС тормозят синтез целого ряда цитокинов, обладающих провоспалительным действием. Кроме того, они уменьшают индукцию синтазы оксида азота, снижают активность генов, кодирующих синтез ферментов и белковых молекул, участвующих в аллергическом процессе. Все это в конечном счете приводит к уменьшению секреции желез слизистой оболочки и тканевого отека. Эти препараты также снижают чувствительность рецепторов к гистамину и механическим раздражителям, т.е. воздействуют и на неспецифическую назальную гиперреактивность. Топические ГКС не действуют на нейтрофилы и макрофаги и потому никак не изменяют иммунный ответ организма на бактериальную инфекцию. Современные интраназальные ГКС обладают высокой местной активностью и незначительными системными эффектами, что объясняется их быстрой метаболической инактивацией в печени. После распыления любого спрея в полости носа от 60 до 96% введенного препарата проглатывается, попадает в желудок и всасывается. В результате даже при интраназальном введении препарата могут развиться системные побочные эффекты. Но в случае с топическими ГКС этого не происходит из-за крайне низкой биодоступности, которая объясняется минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и почти полной биотрансформацией препарата до неактивных метаболитов при первом прохождении через печень. Небольшая часть препарата, которая попадает в трахеобронхиальное дерево и всасывается со слизистой оболочки, также метаболизируется до неактивных субстанций. Изложенные выше особенности фармакокинетики топических ГКС позволяют использовать их в адекватных дозах длительно, а при необходимости — пожизненно, не боясь развития системных побочных эффектов. Следует особо подчеркнуть, что эти особенности присущи только специально разработанным для интраназального применения препаратам, ими не обладают ГКС-препараты системного действия (преднизолон, дексаметазон, бетаметазон, гидрокортизон и др). Поэтому применение перечисленных средств в виде капель для носа должно остаться в истории и уступить место использованию современных форм топических ГКС [17—19].

Механизм воздействия современных антигистаминных средств на измененные параметры системы иммунитета слизистой оболочки многогранен. Так в литературе [20—23] имеются многочисленные данные о том, что использование Н1-блокаторов:

— ингибирует хемотаксис эозинофилов и нейтрофильных гранулоцитов;

— ингибирует дегрануляцию тучных клеток;

— ингибирует синтез цитокинов;

— уменьшает «выдавливание» адгезивных молекул на мембрану эозинофилов;

— тормозит миграцию клеток в зону аллергической реакции за счет угнетения экспрессии на эндотелиальных клетках ICAM1.

Также одним из эффектов является ингибирование IgE-зависимой активизации тромбоцитов и выделение цитотоксических медиаторов.

При анализе механизма действия современных антигистаминных средств 2-го поколения при АР было показано, что идет ингибирование синтеза воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-8, α-ФНО. Такого рода воздействие в том числе позитивно влияет на аллергическую реакцию поздней фазы аллергического ответа [20—22].

Комплексная терапия патологических изменений системы иммунитета слизистой оболочки обязательно включает в себя иммуномодулирующую терапию. Одной из наиболее эффективных и безопасных методик применения иммунотропных препаратов является интраназальная аэрозольтерапия или локальная иммунотерапия препаратами интерфероногенов. Многолетние исследования по использованию отечественного низкомолекулярного индуктора интерферона — циклоферона (НТФФ «Полисан») при аллергопатологии [5, 12, 24, 25] показали необходимость его использования у иммунокомпрометированных пациентов с АР.

Обоснованность и эффективность использования препарата у иммунокомпрометированных пациентов с аллергией показана в ряде многолетних исследований [5, 11, 12, 24, 25]. Многочисленные фармакологические эффекты циклоферона — противовирусная активность, противовоспалительное действие, полифункциональность успешно сочетаются с высоким профилем безопасности, обусловленным низкой токсичностью, отсутствием метаболического расщепления в печени, отсутствием аллергенного, мутагенного и эмбриотоксического воздействия на организм [26—28].

Метод локальной иммунотерапии состоит во введении раствора циклоферона 125 мг/мл в разведении физиологическим раствором в соотношении 2:1 (2 мл циклоферона + 1 мл физиологического раствора) на слизистую оболочку носа через небулайзер [25]. Альтернативой остаются стандартные методики, состоящие из курса внутримышечных инъекций раствора циклоферона 125 мг/мл 2 мл внутримышечно №10. Использование препарата циклоферон в виде раствора 125 мг/мл является одинаково эффективным для коррекции проявлений «инфекционного» синдрома как при внутримышечном, так и при ингаляционном пути введения. Однако отмечена большая эффективность воздействия на параметры «аллергического синдрома», т.е. активности основного процесса после проведенной локальной иммунотерапии.

Применение циклоферона в лечебных схемах у лиц с АР основано на комплексном использовании препарата вместе с патогенетическими средствами для коррекции противовирусного иммунитета и лечения выявленной оппортунистической инфекции. Известно, что циклоферон оказывает выраженный модулирующий эффект на способность синтезировать γ-интерферон у лиц с исходно низким ответом и практически не влияет на нее с исходно нормальным уровнем продукции. Так, применение циклоферона в комплексе с ацикловиром у детей с АР и с синдромом нарушения противоинфекционной защиты снижает уровень острой заболеваемости в 1,7 раза, уменьшает рецидивирование хронической герпесвирусной инфекции и долю детей с ЛОР-патологией в 1,9—2,6 раза, нормализуя измененные показатели иммунитета [24].

Перспективным является использование циклоферона в схемах аллерген-специфической иммунотерапии у лиц с аллергопатологией. Автором [29] разработан ряд схем лечебно-реабилитационных мероприятий у данных пациентов, основанных на этиологических и иммунопатогенетических принципах, с применением циклоферона. Целью комплексного применения циклоферона в схеме АСИТ является расширение показаний для АСИТ и повышение эффективности метода в так называемых бесперспективных группах иммунокомпрометированных больных с аллергопатологией.

Известно, что полноценное использование классических методик АСИТ затруднительно у иммунокомпрометированных пациентов, так как отмечается более низкая эффективность (АСИТ) водно-солевыми экстрактами аллергенов и алллергоидами, вероятно, вследствие снижения синтеза блокирующих антител. В связи со всем вышесказанным для повышения эффективности АСИТ у таких пациентов патогенетически обосновано применение в комплексе с АСИТ препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами. Иммуномодулятор назначается с целью усиления иммунного ответа вследствие возможного участия в механизмах АСИТ.

Использование циклоферона в комплексе с АСИТ у взрослых иммунокомпрометированных пациентов с бронхиальной астмой и АР (как круглогодичным, так и сезонным) не только приводит к формированию клинического эффекта при аллергических заболеваниях у иммунокомпрометированных пациентов с АР и бронхиальной астмой, но и к нормализации измененных параметров иммунного статуса [29]. Циклоферон, как интерфероноген, являясь антагонистом Il-4 и оказывая опосредованное влияние на уровень IgE, назначается при наличии клинических признаков вторичной иммунологической недостаточности и выявленных нарушениях интерферонового статуса, сопровождаемых оппортунистической инфекцией.

При использовании циклоферона в комплексе с АСИТ речь идет не о заместительной терапии, а о форсификации каскада иммунных реакций в ходе АСИТ. Следовательно, использование циклоферона позволяет усилить иммунный ответ и улучшить результаты специфического лечения.

Клинико-лабораторными критериями для включения циклоферона в схему АСИТ больным, страдающим АР, являются:

1. Клинические критерии:

— наличие множественных хронических воспалительных заболеваний;

— частые ОРВИ (более 5 раз в год);

— частые обострения хронических инфекций;

— вялое течение обострений хронических воспалительных заболеваний;

— рецидивирующая оппортунистическая (в том числе герпетическая и хламидийная) инфекция;

— лимфоаденопатия;

— субфибрилитет;

— недостаточный эффект или отсутствие клинического эффекта при проведении стандартной патогенетической терапии.

2. Лабораторные критерии:

— наличие изменений в периферической крови (лейкопения, лимфопения и пр.);

— снижение процентного и абсолютного содержания общей популяции лимфоцитов и их субпопуляций;

— наличие дисбаланса в клеточных иммунологических показателях;

— снижение показателей гуморального иммунитета;

— снижение показателей фагоцитоза;

— снижение индукции интерферона.

Эффективное использование и понимание принципов рациональной фармакотерапии патологии иммунитета слизистой оболочки у больных с АР позволяет максимально эффективно лечить патологию, использовать «неоцененные» возможности местного иммунитета и создает предпосылки для формирования стратегически правильных лечебных тактик в ведении пациентов АР.