Начиная с конца XIX в., когда из хвойника двухколоскового впервые был выделен эфедрин, первый назальный деконгестант, сосудосуживающие средства стали широко применяться при насморке в виде ингаляций, масляных растворов, спреев и капель [1]. В 1931 г. N. Fox [2] впервые описал последствия длительного применения назальных деконгестантов, а в 1945 г. S.M. Feinberg и S. Friedlaender [3] применили термин rebound congestion (рикошетная закупорка, или запирание, или обструкция) при описании пациента, часто использующего нафазолина гидрохлорид. В 1946 г. C.F. Lake [4] впервые применил термин «медикаментозный ринит».
В дальнейшем термин «медикаментозный ринит» (синдром рикошета), или химический ринит, стали применять для описания нарушения носового дыхания, вызванного не только топическими деконгестантами, но и другими лекарственными средствами (ЛС), такими как бета-адреноблокаторы, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, антипсихотики, оральные контрацептивы и антигипертензивные ЛС. В связи с тем, что в основе нарушения носового дыхания, вызванного топическими деконгестантами и другими ЛС, могут лежать разные патофизиологические механизмы, в настоящее время более предпочтительно использовать термин «лекарственно-индуцированный ринит» [5].
В Российской Федерации для описания неаллергического ринита, в том числе медикаментозного, часто используют термин «вазомоторный ринит», что соотносится с классификацией по МКБ-10 (J30.0 — вазомоторный ринит). Однако клинические рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI) [6, 7] не рекомендуют использовать данный термин при постановке диагноза, так как нарушения вазомоторной иннервации, которые лежат в основе патогенеза вазомоторного ринита, в значительной степени присутствуют при всех формах ринита, за исключением атрофического.
Эпидемиология
Доля ринита среди пациентов с хронической патологией дыхательных путей составляет 30—35% [8], при этом примерно 50% пациентов с хроническим ринитом страдают аллергическим ринитом, а другие 50% — неаллергическим ринитом, в том числе и лекарственно-индуцированным ринитом [9]. Однако и среди пациентов с аллергическим ринитом, по данным разных авторов, у 9% развивается ринит, вызванный топическими деконгестантами [2, 10, 11]. По разным данным, от 1 до 7% населения страдают лекарственно-индуцированным ринитом вследствие применения сосудосуживающих средств [2, 12, 13], этот процент еще выше среди лиц молодого и среднего возраста [2, 10, 14].
По данным Всероссийского центра изучения общественного мнения, около 4% из 1600 респондентов признались в постоянном использовании сосудосуживающих капель/спреев [15]. Лекарственно-индуцированный ринит составляет 1% от всей лор-патологии и до 12,5% от общего числа больных с заболеваниями носа и околоносовых пазух [14]. По данным Р.М. Турсунова [16], пациенты с лекарственно-индуцированным ринитом составили 2,5% от всех обратившихся за амбулаторной оториноларингологической помощью.
Патогенез
Лекарственно-индуцированный ринит могут вызывать как топические лекарственные препараты, такие как деконгестанты, оказывающие прямое воздействие на слизистую оболочку полости носа, так и препараты для системного применения [17].
С клинической точки зрения лекарственно-индуцированный ринит разделяют на:
связанный с топическими деконгестантами;
связанный с системным применением лекарственных препаратов [17].
Первая форма ринита, иногда называемая также «медикаментозным ринитом» (лат. rhinitis medicamentosa), развивается в результате длительного использования местных сосудосуживающих ЛС (топических деконгестантов).
Сосудосуживающие ЛС вызывают нарушение носового дыхания после определенного курса терапии, и отмена этих препаратов не разрешает ситуацию, а может даже усугубить симптоматику вследствие развития синдрома отмены, в то время как другие ЛС могут вызывать заложенность носа и симптомы ринита с первого дня применения, но отмена этих ЛС приводит к полному устранению симптомов [18].
Избыточное применение интраназальных деконгестантов (агонистов альфа-адренорецепторов) приводит к феномену даун-регуляции (down-regulation) альфа-адренорецепторов [19], а именно к уменьшению количества рецепторов на поверхности мембран клеток и разобщению связи их с G-белком. Даун-регуляция адренорецепторов приводит к уменьшению степени выраженности [20, 21] и продолжительности [22] ответа на применение альфа-адреномиметиков (развитие тахифилаксии). Локальная гипоксия слизистой оболочки носа и отрицательная обратная связь нейрональной регуляции могут также быть следствием длительного применения вазоконстрикторов [9, 23—25].
Длительность безопасного применения назальных сосудосуживающих средств остается предметом дискуссии. В среднем рекомендуют применять деконгестанты не более 7 сут, однако у отдельных пациентов синдром рикошета может возникнуть гораздо раньше. Имеются исследования [11, 26], результаты которых свидетельствуют о том, что синдром рикошета развивается не ранее чем через 8 нед от начала применения топических деконгестантов, в то время как другие авторы [14] сообщают о развитии медикаментозного ринита через 3—8 дней от начала применения сосудосуживающих препаратов.
Отмена оксиметазолина рекомендуется через 3 дня применения [27], это подтверждается исследованиями, которые демонстрируют увеличение сопротивления верхних дыхательных путей (а именно сопротивления при носовом дыхании) через 3 дня применения оксиметазолина [28]. Тем не менее некоторые менее масштабные исследования [29—31] показывают, что синдром рикошета у здоровых добровольцев развивается не ранее чем через 10 дней применения оксиметазолина и усугубляется от 10-го к 30-му дню применения препарата. В одном из этих исследований [29], в котором принимали участие 9 здоровых добровольцев, ни у одного из испытуемых не развился синдром рикошета после применения оксиметазолина в течение 30 дней.
Вторая форма лекарственно-индуцированного ринита (англ. drug-induced rhinitis) развивается при длительном системном применении разнообразных ЛС, непосредственно или опосредованно влияющих на состояние сосудистого тонуса и/или вегетативной нервной системы [17].
В зарубежной литературе выделяют воспалительные, нейрогенные и идиопатические типы лекарственно-индуцированного ринита.
Ринит, связанный с воспалением слизистой оболочки полости носа, вызывается приемом ацетилсалициловой кислоты (АСК) или других нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [8, 26, 32]. В 1968 г. R. Samter и R.F. Beers [33] употребили термин «аспириновая триада» для описания сочетания бронхиальной астмы, риносинусита (чаще полипозного) и непереносимости АСК. В настоящее время общепринятыми являются термины «аспирин-индуцированное респираторное заболевание» (aspirin-exacerbated respiratory disease, AERD) и «респираторное заболевание, индуцируемое НПВП» (nonsteroidal-anti-inflammatory drugs — NSAIDs-exacerbated respiratory disease, NERD) [34], в основе данного явления лежит повышенная продукция цистеинил лейкотриенов (cysteinyl leukotrienes, CysLTs), возникающая в результате ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ) и изменения пути метаболизма арахидоновой кислоты [26].
Данные состояния могут встречаться как изолированно, так и (чаще) вместе [35—37]. Клинические проявления возникают после приема АСК или других сильных ингибиторов ЦОГ-1, хотя возможно развитие непереносимости на фоне приема слабых ингибиторгов ЦОГ-1, а также селективных ингибиторов ЦОГ-2 [38—40]. Несмотря на то что симптомы могут развиться на фоне приема любого из этих препаратов, большинство случаев NERD развивается после приема АСК [40, 41].
От 30 до 80% пациентов с непереносимостью АСК не переносят и прием других НПВП [42]. Однако в 2016 г. был описан 21 случай развития NERD после применения парацетамола или других НПВП у пациентов, не имеющих непереносимости АСК в анамнезе [35].
Нейрогенный ринит развивается вследствие применения препаратов, нарушающих сосудистый тонус. Антигипертензивные препараты центрального действия (клонидин, метилдофа), альфа- и бета-адреноблокаторы (доксазозин, карведилол) уменьшают влияние симпатической нервной системы на сосудистый тонус в слизистой оболочке полости носа [43], снижая чувствительность сосудов к норадреналину и нейропептиду-Y, содержащемуся в адренергических нейронах и оказывающему влияние также и на постганглионарный холинергический ответ [44], что приводит к заложенности носа и ринорее.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, адалафил, варденафил) [8, 26, 32, 45, 46] увеличивают локальную концентрацию оксида азота, вызывая вазодилатацию и заложенность носа. Описано 2 случая тяжелого носового кровотечения после применения ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа [19, 47, 48].
Механизм развития заложенности носа, ринореи при приеме таких препаратов, как антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), оральные контрацептивы, антипсихотики, гапапентин, не известен [18].
Для поиска достоверной информации о системных ЛС, способных вызвать ринит, нами был проведен анализ литературы с помощью международных баз данных pub. med и drugs.com. Суммарные сведения по распространенности и механизмам развития лекарственно-индуцированного ринита, связанного с применением системных ЛС, представлены в таблице.
Факторы риска
В связи с тем, что причиной медикаментозного ринита является избыточное потребление топических деконгестантов, к факторам риска развития данного осложнения можно отнести состояния, которые вынуждают пациентов часто применять местные сосудосуживающие средства, такие как [50]: аллергический и неаллергический ринит; искривление носовой перегородки; полипоз носа, респираторное заболевание, индуцированное НПВП (аспириновая триада); неинвазивная вентиляция легких у пациентов с синдромом ночного апноэ; инфекции верхних дыхательных путей; риносинусит; беременность.
Диагностика и дифференциальная диагностика
Первые критерии для постановки диагноза медикаментозного ринита, вызванного деконгестантами, были предложены J.S. Walker в 1952 г. и включали в себя [51]: длительное применение деконгестантов, постоянную заложенность носа, отек слизистой оболочки носа при осмотре.
В последующем предлагались и другие критерии для постановки диагноза, однако до настоящего времени нет валидированных критериев для постановки диагноза медикаментозного ринита. При риноскопии в слизистой оболочке полости носа отсутствуют специфические признаки, позволяющие провести дифференциальную диагностику между медикаментозным ринитом и инфекционным или аллергическим ринитом. При всех указанных состояниях наблюдается гиперемия слизистой оболочки с участками кровоизлияний [51, 52] или отечность слизистой оболочки с обильным слизистым отделяемым [12]. Слизистая оболочка полости носа может быть бледной, отечной, а при длительном употреблении деконгестантов могут наблюдаться атрофия и изъязвления слизистой оболочки [53]. В связи с отсутствием специфических признаков в дифференциальной диагностике лекарственно-индуцированного ринита ведущую роль играют тщательный сбор анамнеза и положительный эффект после отмены провоцирующего агента.
Лечение
Терапия лекарственно-индуцированного ринита включает использование немедикаментозных и медикаментозных методов лечения, а также исключение триггерных факторов и обучение пациента [17, 18].
Лечение лекарственно-индуцированного ринита начинается с отмены, если это возможно, спровоцировавшего его развитие ЛС. В случае невозможности отмены ЛС, например при назначении антипсихотиков или ЛС, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, следует проводить симптоматическую терапию ринита. Пациентам с лекарственно-индуцированным ринитом, ассоциированным с приемом НПВП, следует избегать применения любых препаратов из этой группы, а препаратами выбора для купирования симптомов в данной клинической ситуации могут быть антилейкотриеновые ЛС [18].
В настоящее время наиболее эффективными средствами для лечения аллергического ринита являются назальные кортикостероиды [18]. Обычно необходимость в их назначении возникает при выраженных симптомах ринита при попытках отмены топических деконгестантов [10, 17, 54, 55]. Преимущества назальных кортикостероидов при лечении медикаментозного ринита были отмечены в клинических наблюдениях и исследованиях на модели животных и в рандомизированных контролируемых исследованиях [18, 26].
В.В. Шиленкова и соавт. [56] изучали применение мометазона фуроата у 16 больных с лекарственно-индуцированным ринитом в течение 4 нед при режиме дозирования 400 мкг/сут. Полностью отказаться от приема деконгестантов к концу второй недели лечения смогли 12 (75%) пациентов.
В небольшом рандомизированном исследовании (19 пациентов) S. Vaidyanathan и соавт. [57] показали, что интраназальное введение флутиказона эффективно для лечения синдрома отмены топических деконгестантов. Тем не менее не существует рекомендаций по профилактическому назначению назальных кортикостероидов перед отменой деконгестантов. Большинство авторов сходятся во мнении, что кортикостероиды следует применять только в том случае, если после отмены деконгестантов у пациента развивается выраженная симптоматика ринита [8, 26, 45, 58—60].
Интраназальное введение кортикостероидов позволяет достичь высоких концентраций препарата в месте действия с минимальным риском системных побочных эффектов (уровень доказательности А) [18]. В настоящее время не существует доказательств преимущества какого-либо одного назального кортикостероида по сравнению с другим в эффективности лечения медикаментозного ринита (уровень доказательности В) [18]. Все назальные кортикостероиды, принимаемые в дозах, рекомендуемых для лечения хронического ринита, имеют высокий профиль безопасности (уровень доказательности А) [18, 61]. В случае необходимости длительного применения назальных кортикостероидов, особенно в педиатрии, следует выбирать минимальную эффективную дозу. Принимая во внимание особенности фармакокинетики и фармакодинамики назальных кортикостероидов, следует ожидать начала их действия через 7—8 ч после применения препарата с развитием максимального эффекта через 1 нед [62—64]. У некоторых пациентов действие препарата проявляется через несколько дней с развитием максимального эффекта через 2 нед и более [65, 66].
Долгосрочные исследования применения назальных кортикостероидов в педиатрии демонстрируют более высокий уровень безопасности флутиказона, мометазона и будесонида по сравнению с беклометазоном [66—71].
Одновременный прием с ингибиторами цитохрома (CYP3А4), такими как интраконазол, ритоновир и другими, может увеличить биодоступность интраназальных кортикостероидов [66, 72, 73]. Побочные эффекты назальных кортикостероидов включают в себя симптомы раздражения слизистой оболочки полости носа (сухость в носу, жжение) и носовые кровотечения. Последние развиваются у 5—10% пациентов [32]. В состав некоторых назальных кортикостероидов может входить антисептик бензалкония хлорид, он также может вызывать раздражение слизистой оболочки полости носа [74]. Риск угнетения гипоталамо-гипофизарной системы возрастает при совместном применении нескольких препаратов (например, интраназальный кортикостероид + ингаляционный кортикостероид + мази с кортикостероидами).
У детей при длительном применении топических кортикостероидов рекомендуют мониторировать рост и развитие [68]. У пациентов с глаукомой следует мониторировать внутриглазное давление, так как топические кортикостероиды могут вызывать его повышение [68, 75].
Назальные деконгестанты. У некоторых пациентов применение деконгестантов интраназально в течение даже нескольких дней может приводить к развитию тахифилаксии, что вынуждает пациентов регулярно пользоваться сосудосуживающими средствами для облегчения носового дыхания. Это приводит к развитию порочного круга, повышению дозы и частоты применения деконгестантов и развитию синдрома зависимости [18]. Тем не менее топические деконгестанты можно рассматривать в качестве кратковременной симптоматической терапии лекарственно-индуцированного ринита с преобладанием симптомов заложенности носа, вызванного другими Л.С. Побочные эффекты назальных деконгестантов включают развитие тахифилаксии и синдрома зависимости, тахикардию, повышение артериального давления и бессонницу [32, 66, 76].
Пероральные (системные) деконгестанты. В ряде случаев при выраженной заложенности носа и отсутствии эффекта от топических деконгестантов, антигистаминных препаратов и кортикостероидов в качестве «терапии спасения» может рассматриваться применение псевдоэфедрина или фенилэфрина [8, 45]. Эффект этих препаратов длится от 30 мин до 6 ч и более при применении пролонгированных форм препаратов. Они не вызывают феномена рикошета и синдрома отмены [66, 77]. Однако эти препараты характеризуются меньшей эффективностью и худшим профилем безопасности и не рекомендуются для применения детям и лицам старше 60 лет [8, 45, 78—80]. Их побочные эффекты включают артериальную гипертонию, инсомнию, возбуждение, тахикардию [66].
Другие методы лечения. Назальные кромоны, седативные препараты, назальные антихолинергические препараты, пероральные антигистаминные средства, антагонисты лейкотриеновых рецепторов рассматриваются в некоторых обзорах в качестве возможных средств для лечения лекарственно-индуцированного ринита, однако в настоящее время отсутствуют убедительные данные о клинической эффективности этих препаратов [2, 10, 62, 81, 82].
Хирургические методы лечения. При неэффективности фармакотерапии медикаментозного ринита уточняются показания к хирургическому вмешательству, направленному на устранение причины назальной обструкции — деформации внутриносовых структур, гипертрофии слизистой облочки и т. д. [83]. Р. Caffier и соавт. [84] изучали долговременные исходы подслизистой лазерной деструкции нижних носовых раковин у пациентов с рефрактерным медикаментозным ринитом, вызванным деконгестантами, и показали высокую эффективность, безопасность и хорошую переносимость данного метода лечения.
Профилактика
Для предупреждения развития медикаментозного ринита, вызванного топическими деконгестантами, важно ограничить частоту их применения. В большинстве случаев длительность применения сосудосуживающих препаратов должна быть ограничена 5—7 днями, согласно инструкции к лекарственным препаратам [5]. Однако у пациентов, у которых в анамнезе уже были эпизоды лекарственно-индуцированного ринита, развивающегося в том числе ранее указанных сроков, длительность терапии деконгестантами должна быть ограничена 3 сут [18]. Увеличение продолжительности интервалов между последующими введениями деконгестантов, например применение сосудосуживающих капель только однократно на ночь, тоже позволит снизить вероятность развития привыкания [18].
Пациентам с лекарственно-индуцированным ринитом, ассоциированным с приемом НПВП, в том числе АСК, следует избегать по возможности применения любых препаратов из группы НПВП. Если это невозможно, НПВП должны быть назначены в минимально эффективной дозе, длительность лечения должна быть также минимизирована.
Заключение
Лекарственно-индуцированный ринит оказывает значимое влияние на качество жизни пациента. У зависимых от приема топических деконгестантов пациентов, своевременно не обратившихся за медицинской помощью, в качестве осложнения развиваются атрофический ринит, перфорация носовой перегородки [14, 20, 85]. Соблюдение режима дозирования топических деконгестантов, своевременная диагностика и устранение провоцирующего агента позволяют избежать зависимости от сосудосуживающих средств. Заложенность носа, вызванная другими препаратами, такими как ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антидепрессанты и многие другие, редко диагностируется и может являться причиной избыточного применения деконгестантов для облегчения носового дыхания и проблем, связанных уже с применением деконгестантов. Ацетилсалициловая кислота и другие НПВП, как правило, вызывают выраженные симптомы непереносимости, включающие не только проблемы с носовым дыханием, но и бронхиальную обструкцию.
Топические кортикостероиды являются наиболее эффективными препаратами для лечения лекарственно-индуцированного ринита, однако в тяжелых случаях возникает необходимость в других методах лечения, в том числе и хирургических.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
Остроумова О.Д. — е-mail: ostroumova.olga@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-0795-8225
Ших Е.В. — е-mail: chih@mail.ru; https://orcid.org/0000-0001-6589-7654
Реброва Е.В. — е-mail: katrina1987@rambler.ru; https://orcid.org/0000-0002-4374-9754
Рязанова А.Ю. — е-mail: nastasyakus@mail.ru; https://orcid.org/0000-0002-4778-5015
Автор, ответственный за переписку: Реброва Е.В. — е-mail: katrina1987@rambler.ru