Список сокращений
ДАИ — дозированный аэрозольный ингалятор
ДПИ — дозированный порошковый ингалятор
ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды
иАПФ — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента
ЛС — лекарственное средство
НЛР — нежелательная лекарственная реакция
Около 30% людей хотя бы раз в жизни испытывали расстройства голосовой функции. Дисфония проявляется нарушениями акустических параметров голоса, такими как сокращение тонального и динамического диапазона, увеличение частотной и амплитудной нестабильности, что в свою очередь проявляется охриплостью различной степени выраженности, слабостью и быстрой утомляемостью голоса. Расстройство голосовой функции может приводить к ухудшению качества жизни, оказывая влияние на эмоциональную сферу, социальную и профессиональную деятельность. Дисфония может быть следствием органических изменений в гортани, например при воспалении, а также носить функциональный характер [1].
Лекарственные средства (ЛС) из разных групп могут быть причиной органической дисфонии вследствие поражения голосовых складок в виде образования гематом, отека или сухости слизистой оболочки, а также могут вызывать функциональные нарушения регуляции деятельности голосовых мышц. Нарушение голосовой функции на фоне применения некоторых препаратов хорошо изучено, что подтверждено проведенными контролируемыми рандомизированными исследованиями, для других ЛС описаны лишь отдельные случаи развития данной нежелательной лекарственной реакции (НЛР). В ряде случаев развития ларингита, сухости слизистой гортани, снижения тонуса мышц гортани, проявляющихся дисфонией, в качестве основной НЛР указывали данные состояния, в связи с чем невозможно точно оценить частоту развития дисфонии при применении отдельных ЛС. Сводные данные о частоте развития дисфонии, по результатам отчетов о НЛР, предполагаемых механизмах развития и уровне доказательности представлены в таблице [2—14].
Лекарственные средства, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированной дисфонии [2—14]
| Группа препаратов/препарат | Частота | Механизм развития дисфонии | Уровень доказательности |
| Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) Беклометазон Флутиказон Будесонид | Дисфония/охриплость — 1—10% | Местно-раздражающее действие и суперинфекция — ларингит, кандидоз (фарингит 10—27%) | A |
| Ингибиторы АПФ Эналаприл Каптоприл Лизиноприл Периндоприл | Сухой кашель — 1—10%, охриплость — нет данных | Торможение инактивации брадикинина, сухой кашель | A (для сухого кашля) C (охриплость) |
| Антихолинергические препараты Атропин | Сухость слизистой оболочки полости носа, ларингит, ларингоспазм — частота неизвестна, охриплость — нет данных | Сухость слизистой оболочки гортани | C |
| Антигистаминные препараты | |||
| Дифенгидрамин | Сухость слизистых оболочек полости носа и глотки — частота неизвестна | Сухость слизистой оболочки гортани | C |
| Лоратадин | Фарингит, сухость слизистой глотки — частота неизвестна, дисфония — нет данных | C | |
| Цетиризин | Дисфония — частота неизвестна | C | |
| Диуретики Фуросемид Торасемид Гидрохлортиазид Ацетазоламид Спиронолактон | Нет данных | Сухость слизистой оболочки гортани | C |
| Антипсихотики Галоперидол Хлорпромазин Трифлуоперазин | Отек гортани — частота неизвестна | Нарушение тонуса мышц гортани | C |
| Бисфосфонаты Этидронат Памидронат Алендронат Золендронат | Нет данных | Химический ларингит | |
| Половые гормоны | |||
| Тестостерон | Дисфония — 0,1—1% Назофарингит — 1—10% | C | |
| Даназол | Охриплость — 1—10% | B | |
| Антикоагулянты Варфарин | Нет данных | Гематома голосовой складки | C |
| Тромболитики Стрептокиназа Альтеплаза | Нет данных | Гематома голосовой складки | C |
| Ингибиторы фосфодиэстеразы Силденафил Валденафил | Фарингит — 18% | Гематома голосовой складки | C |
| Гидралазин | Нет данных | Эпиглоттит | C |
| Амиодарон | Нет данных | Паралич голосовых мышц | C |
| Метилфенидат | Назофарингит — 19,1% Кашель — 1—10% Охриплость — нет данных | Функциональная дисфония | C |
| Моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов Бевацизумаб Афлиберцепт Сунитиниб Сорафениб Пазопаниб Аксиниб Регорафениб | Дисфония — 7—33% | Повреждение капилляров слизистой оболочки гортани; замедление роста капилляров в слизистой оболочке гортани; дисфункция миоцитов | A |
Примечание. АПФ — ангиотензин-превращающий фермент. Уровни доказательности [15]: A — наличие причинно-следственной связи на основании результатов одного или нескольких рандомизированных контролируемых клинических исследований; B — наличие причинно-следственной связи на основании результатов проспективных и ретроспективных наблюдательных исследований, когортных исследований, исследований типа «случай—контроль», метаанализов и/или постмаркетинговых наблюдательных исследований; C — одна или несколько публикаций с описанием клинического случая или серии случаев.
Распространенность. Истинная распространенность лекарственно-индуцированной дисфонии неизвестна, в том числе из-за транзиторного характера нарушения голоса и низкой обращаемости пациентов с дисфонией за медицинской помощью [16]. Однако известно, что ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), например, по данным разных авторов, вызывают проблемы с голосом у 5—58% пациентов.
S. Haft и соавт. [17] опубликовали данные одномоментного исследования пациентов, где показали, что прием одного антихолинергического препарата повышает риск развития дисфонии в 2,32 раза (p=0,03), а прием 2 антихолинергических препаратов и более — в 4,52 раза (p=0,009).
Обратимая дисфония описана у 7—33% пациентов, принимающих моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов [18—20].
К факторам риска развития лекарственно-индуцированной дисфонии относят [3, 4, 21]:
— возраст (нарушения голосовой функции чаще встречаются в детском и пожилом возрасте, старше 65 лет);
— профессиональную деятельность (риск развития лекарственно-индуцированной дисфонии выше среди лиц с повышенной голосовой нагрузкой — певцов, ведущих, учителей и т.д.);
— курение, воздействие промышленных поллютантов;
— гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь;
— длительное применение ЛС, в частности ИГКС;
— сухой кашель при приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ).
Диагностика. Большое значение для диагностики голосовых расстройств имеет субъективная оценка голосовой функции. Субъективно оценить голос пациенту предлагается посредством заполнения опросника «Индекс нарушения голоса» (Voice Handicap Index, VHI), включающего в себя 3 категории вопросов, что позволяет выявить функциональную, физическую и эмоциональную составляющие расстройства голоса у конкретного пациента [23, 24]. При необходимости проводят нагрузочные тесты, например чтение вслух в течение 40 мин [22].
Существуют также шкалы объективной оценки голоса пациента врачом, самая популярная — международная шкала GRBAS, где каждый параметр оценивается отдельно (G — grade, степень дисфонии, R — roughness, грубость голоса, B — breathiness, придыхание, A — asthenia, астения или слабость, S — strain, напряженность) [25—27].
Достоверным методом оценки голосовой функции является компьютерный акустический анализ. Исследование позволяет оценить спектр голоса и соотношение его компонентов, измерить частотный и динамический диапазоны в речевом и вокальном профиле, а также индекс дисфонии (Dysphonia Severity Index, DSI) [26, 27].
Для дифференциальной диагностики голосовых расстройств проводят непрямую ларингосокопию, а также применяют эндоскопичсекие методы визуализации гортани: фиброларингоскопию, видеоларингостробоскопию, микроларингоскопию. К дополнительным методам обследования пациента с дисфонией относят оценку функции внешнего дыхания, электромиографию, рентгеновскую томографию гортани и трахеи, компьютерную томографию гортани [28].
Отсутствие органических поражений гортани, таких как опухоли, воспалительное поражение инфекционного генеза, наличие временной связи развития нарушения голоса с началом приема ЛС, у которого в литературе описана возможность развития дисфонии, и восстановление голоса после отмены данного ЛС позволяют предположить лекарственно-индуцированную дисфонию. Для выявления причинно-следственной связи между приемом ЛС и развитием дисфонии следует пользоваться шкалой Наранжо [29], широко известной в клинической практике.
Отдельные препараты, прием которых ассоциирован с развитием лекарственно-индуцированной дисфонии
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС). Практически сразу после выхода ИГКС на рынок стали появляться сообщения о развитии дисфонии и кандидозного ларингита [30—34]. Так, в исследовании J. Toogood и соавт. [35] было отмечено 5-кратное увеличение частоты развития дисфонии у пациентов с бронхиальной астмой при применении аэрозоля беклометазона по сравнению с пропеллентом без ИГКС.
A. Williams и соавт. [36] выявили провисание голосовых складок у 55% пациентов, получающих триамцинолон, и предположили, что развитие дисфонии у них связано с двусторонней миопатией приводящих мышц, вызванной отложением депозитов топических кортикостероидов.
J. Dong и соавт. [37] сообщили о 8 случаях дисфонии из 100 пациентов, получающих беклометазон.
В исследовании I. Williamson и соавт. [38] среди больных бронхиальной астмой дисфония была выявлена у 58% пациентов, получающих ИГКС, и у 13% пациентов контрольной группы.
В проспективном обсервационном исследовании R. Bhalla и соавт. [39] у 18 из 50 пациентов, получающих ИГКС, наблюдался воспалительный инфильтрат в области гортани.
Большинство исследователей считают, что развитие дисфонии является дозозависимой НЛР при использовании ИГКС и не зависит от выбора конкретного препарата, однако имеются сообщения о том, что риск развития голосовых нарушений выше у пациентов, пользующихся дозированными аэрозольными ингаляторами (ДАИ) по сравнению с дозированными порошковыми ингаляторами (ДПИ).
G. Rachelefsky и соавт. [40] провели метаанализ 23 исследований (4232 пациента), посвященных безопасности ИГКС, и установили, что применение ИГКС в любых дозах и с помощью различных способов доставки ассоциировалось со значимым риском развития дисфонии (отношение рисков (ОР) 5,2, p<0,001, 15 исследований), кандидоза полости рта (ОР 3,5, p<0,001, 20 исследований) и фарингита (ОР 2,2, p<0,023, 16 исследований) по сравнению с плацебо. Риск развития дисфонии и кандидоза был выше у пациентов, пользующихся ДАИ (ОР дисфонии 5,68 и кандидоза 5,4 по сравнению с плацебо), в отличие от пациентов, применяющих ДПИ (ОР дисфонии 3,74, ОР кандидоза 3,24). Одновременное использование ДАИ и ДПИ в 2 раза повышало риск местных НЛР ИГКС.
O. Selroos и соавт. [41] описали 154 пациентов, которые получали ИГКС с помощью ДАИ и в дальнейшем были переведены на ДПИ (турбухалер): частота дисфонии уменьшилась с 21 до 6%.
Дисфония, связанная с развитием миопатии или раздражением слизистой оболочки гортани, является обратимой и проходит после отмены ИГКС [4].
Ингибиторы АПФ. Самый распространенный и самый известный побочный эффект иАПФ — сухой персистирующий кашель, наиболее интенсивный в ночные часы, чаще развивающийся у женщин [42—44]. Предполагаемый механизм развития сухого кашля на фоне иАПФ связан с накоплением кининов, преимущественно брадикинина, которые в дыхательных путях могут вызвать воспаление и гиперемию за счет активации субстанции Р и выброса гистамина [45]. Также есть предположение о том, что брадикинин может действовать через повышение уровня простагландинов, что объясняет эффективность ацетилсалициловой кислоты в лечении кашля, вызванного иАПФ [46].
В связи с тем, что слизистая оболочка гортани имеет много общего со слизистой оболочкой трахеобронхиального дерева, F. Vazquez [8] предположил схожий механизм развития дисфонии на фоне применения иАПФ. Автор описал случай развития дисфонии у 84-летней пациентки, которая развилась через 1 нед от начала терапии периндоприлом и полностью исчезла через 72 ч после отмены препарата.
P. Joubert [47] в ежегодном отчете о побочных эффектах ЛС описал появление дисфонии на фоне применения лизиноприла. M. Fuchs и соавт. [48] описали случай развития дисфонии и гиперпластического ларингита на фоне применения беназеприла. Авторы связали выявленные морфологические изменения слизистой оболочки гортани с длительным надсадным кашлем, вызывающим ее механическое повреждение.
ЛС, вызывающие сухость слизистых оболочек. Антихолинергические препараты, антигистаминные ЛС, диуретики могут вызывать дисфонию вследствие развития сухости слизистой оболочки гортани. Хотя сухость во рту, сухость глотки достаточно часто упоминается в качестве побочных эффектов данных ЛС, работ, посвященных развитию дисфонии на фоне их применения, крайне мало [3, 4, 6, 9].
Моноклональные антитела к фактору роста эндотелия сосудов (анти-VEGF, vascular endothelial growth factor). Обратимая дисфония описана у 7—33% пациентов при проведении рандомизированных, в том числе плацебо-контролируемых, исследований таких препаратов, как бевацизумаб, афлиберцепт, сунитиниб, сорафениб, пазопаниб, аксиниб и регорафениб [18—20, 49].
T. Kamba и соавт. [7] в эксперименте на животных продемонстрировали способность анти-VEGF препаратов вызывать замедление роста капилляров в некоторых здоровых тканях, включая слизистую оболочку трахеи и глотки, что может лежать в основе патогенеза развития дисфонии у пациентов, принимающих препараты из этой группы ЛС. L. Antón-Aparicio и соавт. [18] предположили, что анти-VEGF могут также вызывать дисфункцию миоцитов, что тоже может приводить к развитию дисфонии.
Гидралазин. Одним из побочных эффектов гидралазина, вазодилататора прямого действия, является волчаночноподобный синдром. Редко в случае лекарственно-индуцированного волчаночноподобного синдрома в патологический процесс может вовлекаться и гортань. G. Weiser и соавт. [50] в 1984 г. впервые описали случай развития эпиглоттита у 60-летнего мужчины, получающего гидралазин в течение 6 мес. Гистологическое исследование «псевдоопухоли» выявило некротизирующий васкулит. В настоящее время гидралазин в практической медицине практически не применяется.
Амиодарон. S. Brosch и соавт. [51] описали случай развития одностороннего паралича голосовой складки у 57-летнего мужчины, принимающего амиодарон. После отмены амиодарона и проведения фонопедии спустя 3,5 мес удалось частично восстановить подвижность гортани.
Бисфосфонаты, препараты для лечения нарушений костного метаболизма, представляют собой производные пирофосфата и при контакте со слизистыми оболочками могут вызывать химический ожог [52]. В литературе описаны случаи развития трахеобронхита и ларингита, проявляющегося дисфонией, на фоне применения препаратов этой группы [51].
Препараты, вызывающие развитие гематомы в тканях голосовых складок. Препараты, влияющие на свертывающую систему крови, такие как антикоагулянты, фибринолитики, могут приводить к образованию гематом, в том числе в тканях голосовых складок, что приводит к изменению голоса. Интересен тот факт, что у ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа за счет вазодилатации могут наблюдать такие побочные эффекты, как носовое кровотечение, внутримозговое кровоизлияние, геморроидальное кровотечение и гематомы голосовых связок. Так, V. Singh и соавт. [53] описали развитие гематомы голосовых связок у 31-летнего профессионального певца, принимающего варденафил.
Препараты, вызывающие функциональную дисфонию. Метилфенидат, ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина со стимулирующим действием, применяется в педиатрической практике для лечения синдрома дефицита внимания. O. Yalcin и соавт. [5] описали 2 случая развития дисфонии у детей 10 и 11 лет на фоне применения метилфенидата, которая появилась в 1-й день применения препарата. Отоларингологический осмотр и эндоскопия не выявили органических причин дисфонии. В обоих случаях дисфония была ярко выражена и нарушала качество жизни пациентов, что потребовало отмены препарата. Пациентам было назначено другое ЛС для лечения синдрома дефицита внимания, не обладающее стимулирующим действием, — атомокситин. На этом фоне голосовая функция полностью восстановилась.
Прием антипсихотиков (нейролептиков) также может приводить к нарушению тонуса мышц гортани [9—12]. Острая дистония мышц гортани впервые была описана в 1978 г. у 2 пациентов, принимающих галоперидол [12]. Риск развития дистонии выше при приеме типичных антипсихотиков, однако и атипичные антипсихотики, реже вызывающие экстрапирамидные нарушения, могут приводить к подобным НЛР. Так, C. Tsai и соавт. [11] описали случай дистонии мышц гортани, редкий случай дистонического синдрома, проявляющейся охриплостью и одышкой у пациентки с шизофренией, принимающей зипразидон 120 мг/сут в течение 8 мес.
Кроме того, широко известно влияние половых гормонов на тембр голоса. Прием мужских половых гормонов также может приводить к охриплости и изменению тембра голоса [54].
Лечение. Своевременная диагностика причины развития дисфонии и отмена, если это возможно, ЛС, вызвавшего нарушения голоса, являются основой терапии лекарственно-индуцированной дисфонии. У пациентов с бронхиальной астмой достижение контроля над ней является более приоритетным, поэтому при развитии охриплости следует придерживаться тех же рекомендаций, что указаны для профилактики развития дисфонии (см. ниже). В случае развития ларингита, например при применении бисфосфонатов, следует ограничить нагрузку на голосовой аппарат. Гематома голосовых складок требует соблюдения голосового покоя, в редких случаях — хирургического лечения. Для лечения функциональной дисфонии можно применять фонопедию, артикуляционную и дыхательную гимнастику. При лечении лиц голосо-речевых профессий требуется длительное наблюдение с коррекцией речевой нагрузки [22, 55, 56].
Профилактика. Для профилактики лекарственно-индуцированной дисфонии нужно в первую очередь знать о наличии такого побочного эффекта у препарата, и перед его назначением оценить пользу и риск, и, если это возможно, особенно у лиц с голосовыми профессиями, выбрать другое ЛС, не обладающее таким побочным эффектом. Также следует применять стратегии, которые относятся к профилактике дисфонии любого генеза и направленные на уменьшение повреждения структур голосового аппарата и поддержку стратегий, улучшающих его здоровье. К превентивным мерам относятся [16] адекватная гидратация, исключение чрезмерных раздражителей, соблюдение гигиены. Следует избегать обезвоживания, крика и шепота, потребления алкоголя, кофеина, курения, приема средств, вызывающих сухость слизистых оболочек. На состояние гортани и качество голоса также могут повлиять фоновый шум, плохое качество воздуха и его сухость, а также воздействие большого количества экологических или профессиональных раздражителей, таких как химические вещества, дым, пыль и грязь [16]. В связи с этим следует по возможности убрать или минимизировать воздействие этих факторов для уменьшения риска развития дисфонии.
При применении ИГКС рекомендуется использовать ДПИ вместо ДАИ, предпочтение следует отдавать комбинированным препаратам, содержащим ИГКС и бронхолитик, по сравнению с назначением этих препаратов в виде отдельных ингаляторов. После ингаляции ИГКС пациентам следует рекомендовать тщательно прополаскивать полость рта для профилактики развития кандидоза. При достижении контроля над бронхиальной астмой следует своевременно понижать ступень терапии с возможным уменьшением дозы ИГКС. Обучение правильной технике ингаляции также способствует снижению риска развития лекарственно-индуцированной дисфонии при применении ИГКС [6].
Заключение
Лекарственно-индуцированная дисфония относится к нежизнеугрожающим НЛР, тем не менее данное осложнение может существенно ухудшить качество жизни пациентов, особенно голосо-речевых профессий. При назначении лекарственных препаратов, способных вызывать нарушения голоса, следует предупредить пациентов о возможных последствиях, особенно в случаях назначения андрогенов (вызывают необратимые изменения голоса). Наиболее часто вызывающие дисфонию препараты — ИГКС — являются жизненно важными препаратами для лечения бронхиальной астмы. В случае их применения обучение пациента правильной технике ингаляции, адекватный выбор формы доставки и рекомендации по полосканию полости рта могут снизить вероятность развития дисфонии и кандидоза полости рта. Также следует помнить и о других лекарственных препаратах, способных вызывать нарушение голоса и отменять их, если возможно, при развитии данного побочного эффекта.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.