Введение

Выбор современной фармакотерапии аллергического ринита (АР), направленной на достижение контроля аллергического воспаления, осуществляется путем интеграции рекомендаций федерального и международного уровня с потребностями и возможностями пациента, его предпочтениями и возрастом, выраженностью симптоматики [1]. Как отмечается в исследованиях по качеству жизни пациентов с АР, современные рекомендации не соблюдаются в достаточной степени, потому что они не всегда соответствуют потребностям самих пациентов и, вероятно, не отражают реальную жизнь. В кластерных рандомизированных исследованиях лечение, основанное на рекомендациях, выглядит более эффективно, чем в рутинной клинической практике.

Помимо рекомендаций консенсусной группы по АР [2] для уточнения алгоритма лечения предложен ряд дополнений, разработанных на основе GRADE (метода оценки качества доказательной базы и эффективности мер и рекомендаций в здравоохранении), предоставленных на основании результатов рандомизированных контролируемых исследованияй, реальных клинических данных, доказательных исследований, в том числе с использованием мобильных технологий [1]. Использование персонифицированного индивидуального подхода на основании фенотипирования болезни привело к лучшему пониманию этого заболевания и сыграло важную роль в формировании комплаенса и взаимодействия с пациентом.

Базовые лекарственные средства, используемые в лечении АР, давно хорошо изучены и подробно обсуждаются в современных обзорах [3—5]. Анализ доказательной базы свидетельствует, что большинство лекарств базовой противовоспалительной группы для лечения АР реализуют аналогичные эффекты по контролю назальной и глазной симптоматики [6]. Однако существует ряд нюансов, которые позволяют более эффективно подбирать базисную терапию.

Как правило, на начальных этапах АР лечением пациентов занимаются терапевты, оториноларингологи, врачи общей практики. Жалобы на типичную назальную симптоматику — зуд, ринорею, назальную обструкцию, чиханье сопровождаются у таких пациентов глазными симптомами. Задачей базисной терапии АР является контроль аллергического воспаления и сохранение качества жизни пациента.

В российских и международных рекомендациях в качестве базисной терапии рассматриваются три группы лекарственных средств как в качестве монотерапии, так и в комбинации. Это системные и локальные Н₁-блокаторы, интраназальные глюкокортикостероиды (ИнГКС), антилейкотриеновые препараты. ИнГКС являются основной и наиболее эффективной группой лекарств, используемых при лечении АР. Однако в качестве монотерапии они далеко не всегда эффективны как в отношении симптоматики, так и в отношении контроля заболевания [7, 8]. Поэтому для достижения контроля часто применяют несколько групп препаратов.

Интраназальные глюкокортикостероиды

Лидирующие позиции группы ИнГКС в контроле аллергического воспаления обусловлены широким спектром противовоспалительного действия и контролем медиаторов воспаления, реализуемого эпителиальными клетками, эозинофилами и Т-клетками. Патофизиологический механизм действия ИнГКС состоит в минимизации признаков воспаления, снижении яркости и длительности клинических проявлений у пациента с АР.

Наряду с этим активно подавляется неспецифическая назальная гиперреактивность, что проявляется уменьшением чувствительности рецепторов, а также снижением секреции желез слизистой оболочки носа к медиаторам воспаления и ко всем общим раздражителям [9, 10].

Ингаляционные ИнГКС обладают специфическим геномным и негеномным механизмами действия и могут напрямую, а также совместно со специфическими внутриклеточными глюкокортикостероидными рецепторами влиять на транскрипцию генов и активировать их повышенную экспрессию.

В настоящее время известно 5 способов воздействия на экспрессию генов кортикостероидами [11, 12]:

1) прямая активация транскрипции гена;

2) прямое подавление транскрипции гена;

3) непрямая репрессия транскрипции гена (посредством конкурентного связывания с факторами транскрипции);

4) индукция транскрипции ингибиторов факторов транскрипции;

5) дестабилизация мРНК выбранных генов для увеличения скорости их деградации.

Снижение эозинофильной инфильтрации слизистой носовой полости способствует увеличению периваскулярного отека вследствие уменьшения проницаемости сосудистой стенки капиллярного русла, снижению секреции желез слизистой носовой полости вместе с выделением большого количества провоспалительных цитокинов (IL-4, IL-5) и медиаторов воспаления (TNF-a, ICAM-1, IL-8). Глюкокортикостероиды подавляют экспрессию множества генов, участвующих в воспалении, экспрессию молекул MHC класса II на дендритных клетках, моноцитах и макрофагах, тем самым снижая их способность к презентации антигена; кроме того, они подавляют экспрессию молекул адгезии и хемокинов (например, MIP-1a, M CP-1, GRO-a/CXCL1, эотаксинов, TARC/CCL17, RANTES) и уменьшают высвобождение эозинофилов из костного мозга, а также препятствуют их выживанию (индуцированные GM-CSF, IL-5, IL-3), вызывая их апоптоз. Глюкокортикостероиды увеличивают производство активных форм кислорода и азота; они также уменьшают секрецию слизи и развитие воспалительного отека [13, 14].

Помимо этого, назальные глюкокортикостероиды являются сильными вазоконстрикторами, уменьшая отек и секрецию. Клинически противовоспалительное действие назальных глюкокортикостероидов обычно развивается в течение нескольких дней, начиная с первого введения. Из-за биологической доступности и соответствующей концентрации в эффекторной ткани ИнГКС заметно превосходят по интенсивности действия пероральные препараты. Прямое нанесение на слизистую оболочку носа увеличивает местную эффективность. Благодаря высокому сродству к рецепторам в месте введения противовоспалительный эффект ИнГКС не связан с системными побочными реакциями. Часть дозы, попадающая в желудочно-кишечный тракт (в результате проглатывания после местного введения), биотрансформируется во время первого прохождения через печень перед попаданием в системный кровоток [13].

ИнГКС эффективно воздействуют на воспалительный процесс в полости носа и в околоносовых пазухах (ОНП) [13, 14], для угнетения выброса цитокинов воспаления необходимо воздействие минимальным количеством доз. Положительное действие ИнГКС заключается в уменьшении количества тучных клеток и базофилов в слизистой оболочке носа и ОНП и сокращении объема медиаторов воспаления; уменьшении количественных значений и функциональной активности Т-клеток наряду с угнетением выброса IgE. Тем не менее нет влияния на компоненты нейтрофильного воспаления (нейтрофилы и макрофаги), соответственно, не развивается вторичная бактериальная инфекция. Высокую эффективность демонстрируют ИнГКС в подавлении роста и индукции регрессии полипов [15].

ИнГКС эффективны в освобождении от умеренной до тяжелой заложенности носа у пациентов с сезонным АР (САР). Ответ на ИнГКС сохраняется при приеме один раз в день и улучшается при постоянном применении в течение 2 нед, эффективность сохраняется независимо от тяжести исходного состояния.

При выборе ИнГКС нужно учитывать их основные свойства — сродство к глюкокортикостероидным рецепторам, липофильность, общую биодоступность, а также опираться на доказательную базу и качество проведенных исследований. Эффективность ИнГКС зависит от сродства к глюкокортикостероидным рецепторам, липофильности, длительности пребывания в слизистой оболочке носа и ОНП. Показатели безопасности, в том числе частота возникновения нежелательных негативных эффектов, определяются значениями системной биодоступности и переносимости. Эти же факторы определяют приверженность лечению [1, 2].

ИнГКС важно разделять по сродству к рецепторам: наибольшее сродство имеет мометазона фуроат, на втором месте флутиказона пропионат > триамцинолона ацетонид > будесонид > дексаметазон или флутиказона пропионат > будесонид > флунизолид > триамцинолона ацетонид [16].

Благодаря высокой липофильности максимальное проникновение в ткани носовой полости и ОНП, а вследствие этого и максимальное распределение в них проявляют мометазон в виде фуроата и флутиказон в виде пропионата [16]. Время действия лекарственного средства также зависит от липофильности препарата.

Таким образом, применение ИнГКС является высокоэффективным шагом в достижении контроля аллергического воспаления при АР, уменьшении выраженности его симптомов, минимизации гиперреактивности слизистой оболочки носа.

Вопросы безопасности, техника использования интраназальных глюкокортикостероидов и профилактика нежелательных явлений

Поскольку назначение ИнГКС носит пролонгированный характер, один из основных вопросов, стоящих перед врачом и пациентом, — это высокая безопасность использования. Ссылаясь на Кохрановский метаанализ оценки безопасности ИнГКС (2007), можно полагать, что в настоящее время не существует доказательств в пользу того, что использование ИнГКС в терапевтических дозах в качестве монотерапии или адъювантной терапии приносит вред организму [17]. В многочисленных работах авторы указывают, что при длительном систематическом воздействии местных стероидов на слизистую оболочку носа атрофических поражений или признаков повреждения эпителия не происходит [13].

Побочные эффекты обычно ограничиваются неприятными местными реакциями, такими как раздражение, чиханье, кровотечение, жжение в носу, сухость во фронтальных частях носовой полости или першение в горле. Частота этих побочных реакций сопоставима с таковой, наблюдаемой при приеме плацебо [13]. Похожие нежелательные явления чаще носят транзиторных характер и не создают опасности для пациента. В большинстве случаев появление нежелательных эффектов связано с нарушениями техники применения лекарственного средства. Для профилактики нежелательных последствий всем пациентам следует придерживаться основных простых правил, с которыми необходимо ознакомиться перед началом применения лекарственного средства.

Важными характеристиками для пациентов являются запах и вкус, которые определяются присутствием алкоголя в жидком носителе. Многие ИнГКС содержат в составе спирт, который может повлиять на запах препарата и вызывать ощущение сухости после приема [18].

Моно- или комбинированная терапия

Рекомендации в отечественных и зарубежных клинических руководствах свидетельствуют о возможности выбора между монотерапией ИнГКС, терапией топическими ИнГКС и системными Н₁-блокаторами, топическими ИнГКС и системными антилейкотриеновыми препаратами и комбинированными препаратами, содержащими ИнГКС и топический Н₁-блокатор, топическими ИнГКС.

Анализ результатов исследований показывает, что любая из комбинаций возможна, однако существует ряд подходов к повышению их эффективности. Так, монотерапию ИнГКС лицам с впервые выявленным САР и круглогодичным АР рассматривают как преимущественную стратегию ведения пациента старше 12 лет. В данной ситуации следует в плановом порядке назначать монотерапию ИнГКС (категория доказательности D) [4].

При среднетяжелых и тяжелых проявлениях АР клиницисты могут рекомендовать комбинацию топического Н₁-антигистаминного и ИнГКС вместо комбинации ИнГКС + системный антилейкотриеновый препарат или комбинацию с системными Н₁-антигистаминными средствами. Данные рекомендации имеют значение для пациентов старше 15 лет (категория доказательности D) [4].

Гетерогенность клинических проявлений АР проявляется периодическими изменениями продолжительности и яркости клинических симптомов у пациента в течение определенного периода, что определяет целесообразность ступенчатой терапии в лечении АР [7]. Это позволяет контролировать симптомы АР в различные периоды течения заболевания, применяя минимальный набор лекарственных средств.

Следует подчеркнуть, что в практическом отношении ступенчатый принцип лечения АР позволяет менять количество применяемых лекарственных средств, дозу и кратность приема препаратов в зависимости от выраженности клинических проявлений заболевания: при ухудшении течения АР возникает необходимость в увеличении дозы и кратности приема, а при положительной динамике дозу и кратность приема препаратов уменьшают. Обычно в этих случаях снижают (отменяют) последнюю дозу или дополнительно назначенные препараты.

Одним из основных направлений медикаментозного лечения АР является использование комбинированных топических лекарственных средств, в частности комбинации топических антигистаминных препаратов и ИнГКС, что позволяет эффективно контролировать симптомы заболевания. Показано, что парное применение топического Н₁-антигистаминного средства и ИнГКС имеет больший терапевтический эффект и результативность, чем монотерапия каждым из этих препаратов, что дает реальное преимущество комплексного применения этих препаратов при лечении пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением АР [10] с последующим переводом на монотерапию ИнГКС. В ряде работ показаны высокая эффективность и безопасность фиксированной комбинации по сравнению с эффективностью и безопасностью оригинальных препаратов. Использование мометазона и азеластина, доставляемых из отдельных устройств, имеет более высокую клиническую эффективность наряду с удобством применения и скоростью наступления эффектов.

Мометазона фуроат

Благодаря высокой системной безопасности и высокой противовоспалительной эффективности мометазона фуроат — ИнГКС нового поколения — одобрен в 2019 г. в ряде стран как безрецептурный препарат для пациентов с диагнозом АР. Научные общества и группы экспертов рекомендуют использовать ИнГКС при гораздо более широком диапазоне показаний. В феврале 2020 г. опубликована обновленная версия Европейской позиции по риносинуситу и полипам носа (EPOS 2020).

В некоторых исследованиях сообщалось о снижении заложенности носа у пациентов группы назальных кортикостероидов по сравнению с пациентами группы плацебо, хотя метаанализ в этом отношении не проведен. Лечение назальным спреем, содержащим мометазона фуроат, сравнивали с амоксициллином и плацебо. Анализ качества жизни у пациентов с АР, получавших ИнГКС, показал, что лечение с использованием мометазона фуроата снижает связанные с заболеванием затраты по сравнению с амоксициллином или плацебо [10].

Хорошая переносимость современных ИнГКС позволяет использовать их в качестве базисной терапии среднетяжелых и тяжелых форм АР без риска формирования атрофии слизистой и нарушения мукоцилиарного клиренса. У мометазона фуроата системная биодоступность составляет всего 0,1%, что свидетельствует о возможности длительного (более 2 лет) применения современных ИнГКС в качестве базисной терапии персистирующего АР при низких рисках местных (изменения толщины эпителия и атрофии слизистой оболочки) и системных побочных эффектов. Согласно результатам систематического обзора, мометазона фуроат имеет высокий профиль медикаментозной безопасности — не вызывает побочных эффектов, характерных для глюкокортикостероидов системного действия, не угнетает функцию коры надпочечников, не влияет на скорость роста у детей, безопасен для матери и плода при применении во время беременности [11, 13].

Эффективность и безопасность назального спрея мометазона фуроата проверена более чем в 300 клинических исследованиях на протяжении 17 лет практического применения при сезонном и круглогодичном АР, при остром и хроническом риносинусите, при гипертрофии аденоидов и среднем отите у детей [14, 15, 19].

Момат Рино или МОМАТ РИНО АДВАНС

Фиксированное сочетание топического ИнГКС и топического Н₁-блокатора в лечении обострений АР, а также среднетяжелых и тяжелых проявлений АР зарегистрировано в России как препарат МОМАТ РИНО АДВАНС (ЛП-003328 от 24.11.20) и является сочетанием азеластина и мометазона (азеластина гидрохлорид 140 мкг + мометазона фуроат 50 мкг/доза) в виде спрея для носа. Отмечен высокий профиль безопасности обоих компонентов, доказанная эффективность при АР, имеется большой опыт применения мометазона при ряде заболеваний слизистой носа и ОНП — при обострениях хронического риносинусита у взрослых (в том числе у людей старше 75 лет) и детей с 12 лет (в качестве дополнительного средства в составе комплексной терапии антибактериальными препаратами); острого риносинусита с минимальными и среднетяжелыми симптомами без симптоматики тяжелой бактериальной инфекции у пациентов в возрасте 12 лет и более; полипозного риносинусита у взрослых (от 18 лет).

Оценивая роль каждого из компонентов, необходимо отметить особенности действия азеластина — топического антигистаминного препарата второго поколения, способствующего быстрому улучшению при проявлениях АР и вазомоторного ринита. Азеластин угнетает выделение ряда медиаторов, которые принимают участие в воспалительном ответе, таких как TNF-a, IL-4, IL-6 и IL-8 [17, 20, 21]. В условиях in vitro азеластин минимизирует выделение свободных радикалов эозинофилами и нейтрофилами крови, а также поступление кальция в клетку, индуцированное фактором активации тромбоцитов. Кроме того, он подавляет выделение кининов (например, брадикинина и субстанции P), фактора активации тромбоцитов и лейкотриенов в условиях in vitro и in vivo. Лейкотриены расширяют сосуды, увеличивают сосудистую проницаемость и формирование отека, что ведет к заложенности носа, выработке слизи. Названные медиаторы воспаления вносят свой вклад и в появление симптомов неаллергического (чаще вазомоторного) ринита [5, 7]. Длительность эффекта препарата улучшает приверженность пациентов лечению [8].

Как отмечено ранее, около 60% пациентов с АР испытывают среднетяжелые и тяжелые проявления, не купирующиеся монотерапией (ИнГКС). Методом выбора в этом случае может быть лечение с применением фиксированной комбинации ИнГКС с антигистаминными препаратами в ингаляционной форме. Позитивный результат такой комбинации показан в ряде клинических исследований и одобрен международными сообществами [20, 22—26]. Фиксированная комбинация — мометазона фуроата и азеластина гидрохлорида (МОМАТ РИНО АДВАНС) является терапевтически эффективной, о чем говорят и два многоцентровых рандомизированных клинических исследования, проведенных у взрослых пациентов с САР и круглогодичным АР [23, 24].

Эффективность препарата МОМАТ РИНО АДВАНС показана в мультицентровом рандомизированном клиническом исследовании (16 клинических центров в РФ, 220 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с установленным диагнозом САР, имеющих среднетяжелые и/или тяжелые симптомы) по сравнению с монопрепаратами азеластина в виде гидрохлорида и мометазона в виде фуроата, используемыми в комбинации. По шкале TNSS выявлено отчетливое снижение назальных проявлений (в среднем на 89,6% относительно исходного визита; p<0,05) и неназальных проявлений (по шкале TNNSS в среднем на 92,8% относительно исходного визита; p<0,05) у пациентов, получавших МОМАТ РИНО АДВАНС и комбинацию референтных препаратов. Оценка качества жизни пациентов проведена с помощью стандартизированного опросника RQLQ, по результатам которого выявлена положительная динамика у пациентов основной группы и группы сравнения (p<0,05). Результаты исследования подтвердили, что препарат МОМАТ РИНО АДВАНС (фиксированная комбинация азеластина гидрохлорида 140 мкг + мометазона фуроата 50 мкг) имеет не меньшую эффективность и безопасность по сравнению с оригинальными препаратами азеластина в виде гидрохлорида (спрей назальный) и мометазона в виде фуроата (спрей назальный), применяемыми из отдельных устройств. Прием препарата МОМАТ РИНО АДВАНС 2 раза в день определен как оптимальный [23].

В другом рандомизированном открытом многоцентровом клиническом исследовании в параллельных группах (10 клинических центров в РФ, 150 пациентов в возрасте от 18 до 65 лет с установленным диагнозом круглогодичный АР, длительность заболевания более 12 мес) проведен анализ эффективности и безопасности препарата МОМАТ РИНО АДВАНС по сравнению с монопрепаратами мометазона и интраназального азеластина в течение 4 недель терапии. Результаты исследования не выявили разницы в эффективности, переносимости и профиле безопасности между исследуемым препаратом МОМАТ РИНО АДВАНС и референтными препаратами сравнения мометазон и азеластин, применяемыми из разных устройств [24].

В соответствии с современными рекомендациями ИнГКС и антигистаминные препараты являются базой фармакотерапии АР, но часто пациенты с САР нуждаются в применении комбинированной терапии этими препаратами.

Согласно принципам ступенчатой терапии АР (увеличение объема назначаемого лечения в отсутствие контроля симптомов АР и снижение — в случае достижения их эффективного контроля), результатам рандомизированных исследований, лечение среднетяжелой и/или тяжелой формы САР и КАР целесообразно начинать с назального спрея МОМАТ РИНО АДВАНС (азеластин + мометазон). В начале лечения (в первые 2 недели), фиксированная комбинация будет работать быстрее, чем ГКС в виде монотерапии [27]. При уменьшении симптоматики использование в течение 2—4 нед препарата мометазона (Момат Рино) позволяет контролировать течение АР и уменьшить риск полипрагмазии. При достижении клинического контроля рекомендовано уменьшение дозы в 2 раза, то есть применение препарата в поддерживающем режиме.

Заключение

Таким образом, фиксированная комбинация ИнГКС и топических антигистаминных препаратов, в частности азеластина и мометазона, может быть рассмотрена как терапия первой линии в курсовом лечении пациентов с АР. Использование алгоритма ступенчатой терапии «от фиксированной комбинации к монотерапии» позволит достичь контроля аллергического воспаления и уменьшить фармаконагрузку на пациента с АР, а персонифицированный подход к пациенту с АР существенно улучшит результаты рутинной клинической практики.

Статья подготовлена при поддержке компании Др. Редди’с Лабораторис.

The article was prepared with the support of Dr. Reddy’s Laboratories.